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摘要：一种具有式I结构的PRMT5抑制剂及其制备方法、含有其的药物组合物，以及其作为PRMT5抑制剂的用途和其在治疗和或预防PRMT5介导的疾病中的用途。

主权项：式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐： 其中，为双键或单键；X1为C或N，X2为C或N，条件是，X1，X2中至少一个为N；X3为CR5或N，X4为CR6或N，X5为CR7或N，X6为CR8或N，X7为CR9或N，X8为CR10或N；R1为-CR11R12m-R，或者，R1和R2与其直接相连的氮原子一起形成一个环B，所述环B为4-10元含氮杂环基或5-10元含氮杂芳基，所述环B任选进一步被一个或多个选自R、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R13、-C0-8烷基-SOrR13、-C0-8烷基-O-R14、-C0-8烷基-COOR14、-C0-8烷基-COSR14、-C0-8烷基-S-COR15、-C0-8烷基-COR15、-C0-8烷基-O-COR15、-C0-8烷基-POR152、-C0-8烷基-NR16R17、-C0-8烷基-CONR16R17和-C0-8烷基-NR16-COR15的取代基所取代；R为-环A-Ran，环A选自C3-12环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-12环烷基或4-10元杂环基任选进一步稠合于C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步稠合于5-10元杂芳基、C3-12环烷基或4-10元杂环基，每个Ra各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R13、-C0-8烷基-SOrR13、-C0-8烷基-O-R14、-C0-8烷基-COOR14、-C0-8烷基-COSR14、-C0-8烷基-S-COR15、-C0-8烷基-COR15、-C0-8烷基-O-COR15、-C0-8烷基-POR152、-C0-8烷基-NR16R17、-C0-8烷基-CONR16R17和-C0-8烷基-NR16-COR15，或者，当n≥2时，同一个碳上的两个Ra与其直接连接的碳原子一起形成CO，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R13、-C0-8烷基-SOrR13、-C0-8烷基-O-R14、-C0-8烷基-COOR14、-C0-8烷基-COSR14、-C0-8烷基-S-COR15、-C0-8烷基-COR15、-C0-8烷基-O-COR15、-C0-8烷基-POR152、-C0-8烷基-NR16R17、-C0-8烷基-CONR16R17和-C0-8烷基-NR16-COR15的取代基所取代；R2选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、 C6-10芳基、5-10元杂芳基、-SOrR15、-O-R14、-COOR14、-COR15和-CONR16R17，所述C3-12环烷基或3-12元杂环基任选进一步稠合于C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选进一步稠合于C3-12环烷基或4-10元杂环基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、卤取代C3-6环烷基、卤取代3-6元杂环基、卤取代C6-8芳基、卤取代5-8元杂芳基、C1-4烷基取代C3-6环烷基、C1-4烷基取代3-6元杂环基、C1-4烷基取代C6-8芳基、C1-4烷基取代5-8元杂芳基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R13、-C0-8烷基-SOrR13、-C0-8烷基-O-R14、-C0-8烷基-COOR14、-C0-8烷基-COSR14、-C0-8烷基-S-COR15、-C0-8烷基-COR15、-C0-8烷基-O-COR15、-C0-8烷基-POR152、-C0-8烷基-NR16R17、-C0-8烷基-CONR16R17和-C0-8烷基-NR16-COR15的取代基所取代；R3和R4各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，或者，R3和R4与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元含氮杂环基或5-10元含氮杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、＝S、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基和-NR16R17的取代基所取代；R5、R6和R7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R13、-C0-8烷基-SOrR13、-C0-8烷基-O-R14、-C0-8烷基-COOR14、-C0-8烷基-COSR14、-C0-8烷基-S-COR15、-C0-8烷基-COR15、-C0-8烷基-O-COR15、-C0-8烷基-POR152、-C0-8烷基-NR16R17、-C0-8烷基-CONR16R17和-C0-8烷基-NR16-COR15，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R13、-C0-8烷基-SOrR13、-C0-8烷基-O-R14、-C0-8烷基-COOR14、-C0-8烷基-COSR14、-C0-8烷基-S-COR15、-C0-8烷基-COR15、-C0-8烷基-O-COR15、-C0-8烷基-POR152、-C0-8烷基-NR16R17、-C0-8烷基-CONR16R17和-C0-8烷基-NR16-COR15的取代基所取代；R8、R9和R10各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R13、-C0-8烷基-SOrR13、-C0-8烷基-O-R14、-C0-8烷基-COOR14、-C0-8烷基-COSR14、-C0-8烷基-S-COR15、-C0-8烷基-COR15、-C0-8烷基-O-COR15、-C0-8烷基-POR152、-C0-8烷基-NR16R17、-C0-8烷基-CONR16R17和-C0-8烷基-NR16-COR15，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12 元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R13、-C0-8烷基-SOrR13、-C0-8烷基-O-R14、-C0-8烷基-COOR14、-C0-8烷基-COSR14、-C0-8烷基-S-COR15、-C0-8烷基-COR15、-C0-8烷基-O-COR15、-C0-8烷基-POR152、-C0-8烷基-NR16R17、-C0-8烷基-CONR16R17和-C0-8烷基-NR16-COR15的取代基所取代；每个R11和R12各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R13、-C0-8烷基-SOrR13、-C0-8烷基-O-R14、-C0-8烷基-COOR14、-C0-8烷基-COSR14、-C0-8烷基-S-COR15、-C0-8烷基-COR15、-C0-8烷基-O-COR15、-C0-8烷基-POR152、-C0-8烷基-NR16R17、-C0-8烷基-CONR16R17和-C0-8烷基-NR16-COR15，或者，R11和R12与其直接相连的碳原子一起形成一个C3-12环烷基、4-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，上述基团独立地任选再进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R13、-C0-8烷基-SOrR13、-C0-8烷基-O-R14、-C0-8烷基-COOR14、-C0-8烷基-COSR14、-C0-8烷基-S-COR15、-C0-8烷基-COR15、-C0-8烷基-O-COR15、-C0-8烷基-POR152、-C0-8烷基-NR16R17、-C0-8烷基-CONR16R17和-C0-8烷基-NR16-COR15的取代基所取代；每个R13独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR16R17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR16R17的取代基所取代；每个R14独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR16R17的取代基所取代；每个R15独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR16R17，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR16R17的取代基所取代；每个R16和R17各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C1-10烷酰 基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C1-10烷基单取代氨基、C1-10烷基双取代氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代，或者，R16和R17与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C1-10烷基单取代氨基、C1-10烷基双取代氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；m为0、1或2；n为0、1、2、3、4、5或6；每个r独立地为0、1或2。

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百度查询： 上海和誉生物医药科技有限公司 一种含氮三稠环PRMT5抑制剂，其制备方法和药学上的用途