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摘要：本发明涉及Pim激酶抑制剂N‑{7R‑4‑[3R,4R,5S‑3‑氨基‑4‑羟基‑5‑甲基哌啶‑1‑基]‑7‑羟基‑6,7‑二氢‑5H‑环戊二烯并[b]吡啶‑3‑基}‑6‑2,6‑二氟苯基‑5‑氟吡啶‑2‑甲酰胺的盐形式，包括其制备方法，以及制备其的中间体，其中所述化合物可用于治疗Pim激酶相关的疾病，例如癌症。

主权项：1.一种盐的固体形式，所述盐具有下式： 其中所述固体形式是结晶形式I，其具有根据2θ，包括以下的特征XRPD峰：4.6°、9.4°、13.1°、16.2°、17.4°、17.9°、18.8°、19.4°、21.1°、23.0°、24.8°和25.2°，其中所述峰可以变化±0.2°2θ。

全文数据：Pim激酶抑制剂的盐技术领域[0001]本发明涉及Pim激酶抑制剂N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的盐形式，包括其制备方法，以及制备其的中间体，其中所述化合物可用于治疗Pim激酶相关的疾病，例如癌症。[0002]发明背景[0003]在众多种血液癌症和实体癌症中检测到Pim激酶的过度表达。已注意到在多发性骨髓瘤、AML、胰腺癌和肝细胞癌中多个家族成员过度表达。Claudio等人，Blood2002,100，2175-86;Amson等人，Proc·Nat·Acad.Sci.USA,1989,86,8857-61;Mizuki等人，Blood,2003，101，3164-73;Li等人，Canc·Res·，2006，66，6741-7;Fujii等人，Int·J·Canc·，2005，114,209-18Wiml过度表达引起套细胞淋巴瘤、食道癌和头颈部癌的预后不良。Hsi等人，Leuk.Lymph·，2008，49，2081-90;Liu等人，J·Surg·Oncol·，2010，102，683-88;Peltola等人，Neoplasia,2009,11,629-36过度表达引起DLBCL患者子集中的侵袭性临床过程。Gomez-Abad等人，Blood，2011，118，5517-27。常常看到Myc过度表达的过度表达并且Pim激酶可以传递对传统化学治疗剂和放射线的抵抗性。Chen等人，Blood,2009,114,4150-57;Isaac等人，DrugResis.Updates，2011，14,203-ll;Hsu等人，CancerLett.,2012,319，214;Peltola等人，Neoplasia，2009,11,629-36。因而，这些数据表明Pim激酶的抑制将适用于为癌症患者提供治疗益处。[0004]已经在例如美国专利公布No·20140200216、20140200227和20150057265中描述了Pim激酶抑制剂。具体地说，美国专利公布No.20140200227号中描述了Pim抑制化合物N-{4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6_二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺包括7R与7S两种非对映异构体）。因此，需要Pim抑制分子的新形式，以帮助制备药学上适用的制剂和剂型，所述制剂和剂型具有可例如有助于制造安全、有效、高质量的药品的合适特性。本文所述的本发明是针对此目标。发明概要[0005]本发明是针对N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的盐。[0006]本发明进一步针对N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-l-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的磷酸盐。[0007]本发明进一步针对N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-l-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的磷酸盐的结晶形式。[0008]本发明进一步针对N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-l-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的二盐酸盐。[0009]本发明进一步针对N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-l-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的单盐酸盐。[0010]本发明进一步针对N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-l-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的顺丁烯二酸盐、己二酸盐、氢溴酸盐、（R--_扁桃酸盐、水杨酸盐、苯甲酸盐、焦谷氨酸盐、甲磺酸盐、（IS-+-10-樟脑磺酸盐、反丁烯二酸盐、硫酸盐、L-酒石酸盐和D-酒石酸盐。[0011]本发明进一步针对本文所述的盐的结晶形式。[0012]本发明进一步针对药物组合物，其包含本文所述的盐或结晶形式和至少一种药学上可接受的载体。[0013]本发明进一步针对使用本文所述的盐和结晶形式的治疗方法。[0014]本发明进一步针对制备本文所述的盐和结晶形式的方法。[0015]本发明进一步针对适用于制备本文所述的盐和结晶形式的中间体。[0016]图示简单说明[0017]图1展示化合物1磷酸盐形式I的XRPD图案。[0018]图2展示化合物1磷酸盐形式I的DSC热分析图。[0019]图3展示化合物1磷酸盐形式I的TGA热分析图。[0020]图4展示化合物1二盐酸盐的固体形式的XRTO图案。[0021]图5展示化合物1二盐酸盐的固体形式的DSC热分析图。[0022]图6展示化合物1二盐酸盐的固体形式的TGA热分析图。[0023]图7展示化合物1磷酸盐形式II的XRPD图案。[0024]图8展示化合物1磷酸盐形式II的DSC热分析图。[0025]图9展示化合物1磷酸盐形式II的TGA热分析图。[0026]图10展示化合物1磷酸盐形式III的XRH图案。[0027]图11展示化合物1磷酸盐形式III的DSC热分析图。[0028]图12展示化合物1磷酸盐形式III的TGA热分析图。[0029]图13展示化合物1磷酸盐形式IV的XRPD图案。[0030]图14展示化合物1磷酸盐形式IV的DSC热分析图。[0031]图15展示化合物1磷酸盐形式IV的TGA热分析图。[0032]图16展示化合物1磷酸盐形式V的XRH图案。[0033]图17展示化合物1磷酸盐形式V的DSC热分析图。[0034]图18展示化合物1磷酸盐形式V的TGA热分析图。[0035]图19展示化合物1磷酸盐形式VI的XRPD图案。[0036]图20展示化合物1磷酸盐形式VI的DSC热分析图。[0037]图21展示化合物1磷酸盐形式VI的TGA热分析图。[0038]图22展示化合物1单盐酸盐的固体形式的XRH图案。[0039]图23展示化合物1单盐酸盐的固体形式的DSC热分析图。[0040]图24展示化合物1顺丁烯二酸盐的固体形式的XRTO图案。[0041]图25展示化合物1顺丁烯二酸盐的固体形式的DSC热分析图。[0042]图26展示化合物1顺丁烯二酸盐的固体形式的TGA热分析图。[0043]图27展示化合物1己二酸盐的固体形式的XRH图案。[0044]图28展示化合物1己二酸盐的固体形式的DSC热分析图。[0045]图29展示化合物1己二酸盐的固体形式的TGA热分析图。[0046]图30展示化合物1氢溴酸盐的固体形式的XRTO图案。[0047]图31展示化合物1氢溴酸盐的固体形式的DSC热分析图。[0048]图32展示化合物1氢溴酸盐的固体形式的TGA热分析图。[0049]图33展示化合物IR-㈠-扁桃酸盐的固体形式的XRH图案。[0050]图34展示化合物IR-㈠-扁桃酸盐的固体形式的DSC热分析图。[0051]图35展示化合物IR-㈠-扁桃酸盐的固体形式的TGA热分析图。[0052]图36展示化合物1水杨酸盐的固体形式的XRPD图案。[0053]图37展示化合物1水杨酸盐的固体形式的DSC热分析图。[0054]图38展示化合物1苯甲酸盐的固体形式的XRPD图案。[0055]图39展示化合物1苯磺酸盐的固体形式的XRPD图案。[0056]图40展示化合物IL-焦谷氨酸盐的固体形式的XRH图案。[0057]图41展示化合物1甲磺酸盐的固体形式的XRH图案。[0058]图42展示化合物IIS-+-10-樟脑磺酸盐的固体形式的XRH图案。[0059]图43展示化合物1反丁烯二酸盐的固体形式的XRH图案。[0060]图44展示化合物1硫酸盐的固体形式的XRPD图案。[0061]图45展示化合物IL-酒石酸盐的固体形式的XRH图案。[0062]图46展示化合物ID-酒石酸盐的固体形式的XRI3D图案。[0063]发明详述[0064]本发明尤其是针对N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]_7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1的盐，所述化合物1的结构展示于下文。[0066]化合物1和其盐是Pim激酶抑制剂，可用于治疗其中例如一种或多种Pim激酶例如Piml、Pim2和或Pim3上调的疾病。在一些实施方案中，本文所提供的化合物1的盐是固体形式。在一些实施方案中，本发明涉及一种包含本文所提供的盐的固体形式。在一些实施方案中，固体形式是结晶的。[0067]在一些实施方案中，本发明的盐是化合物1的磷酸盐，例如单磷酸盐形式。化合物1的单磷酸盐形式在本文中称为“化合物1磷酸盐CompoundIphosphoricacidsalt”、“化合物I磷酸”或“化合物I磷酸盐CompoundIphosphate”。所述盐的一个替代名称是1'|-{R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[13]啦啶-3-基}-6-2,6-二氣苯基-5-氣啦啶甲酰胺磷酸盐。[0068]在一些实施方案中，本发明的盐是化合物1的盐酸盐，例如二盐酸盐形式。化合物1的二盐酸盐形式在本文中称为“化合物1二盐酸盐CompoundIdihydrochloricacidsalt”、“化合物1二盐酸”或“化合物1二盐酸盐CompoundIdihydrochloride”。所述盐的一个替代名称是N-{R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5!1-环戊二稀并[13]卩比啶-3-基}-6-2,6-二氣苯基-5-氣卩比啶甲酰胺二盐酸盐。[0069]在一些实施方案中，化合物1的盐酸盐是化合物1的单盐酸盐。化合物1的单盐酸盐形式在本文中称为“化合物1单盐酸盐CompoundImonohydrochloricacidsalt”、“化合物1单盐酸”或“化合物1单盐酸盐CompoundImonohydrochloride”。所述盐的一个替代名称是N-{R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6_二氟苯基-5-氟吡啶甲酰胺单盐酸盐。[0070]在一些实施方案中，本发明的盐是化合物1的顺丁烯二酸顺式-丁烯二酸盐。化合物1的顺丁稀二酸盐形式在本文中称为“化合物1顺丁稀二酸盐（CompoundImaleicacidsalt”、“化合物1顺丁稀二酉爱”或“化合物1顺丁稀二酸盐CompoundImaleate”。所述盐的一个替代名称是1{〇?-4-[31?，41?，53-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基_6，7-二氢-5H-环戊二稀并[b]卩比啶_3_基}_6_2，6-二氣苯基_5_氣卩比啶甲酰胺顺丁稀二酸盐。[0071]在一些实施方案中，本发明的盐是化合物1的己二酸盐。化合物1的己二酸盐形式在本文中称为“化合物1己二酸盐CompoundIadipicacidsalt”、“化合物1己二酸”或“化合物1己二酸盐CompoundIadipate”。所述盐的一个替代名称是N-{R-4-[3R，4R,5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基卜6-2，6_二氣苯基_5_氣卩比啶甲酰胺己二酸盐。[0072]在一些实施方案中，本发明的盐是化合物1的氢溴酸盐。在一些实施方案中，化合物1的氢溴酸盐是二氢溴酸盐形式。在一些实施方案中，化合物1的氢溴酸盐是单氢溴酸盐形式。化合物1的氢溴酸盐形式在本文中称为“化合物1氢溴酸盐CompoundIhydrobromicacidsalt”、“化合物1氢溴酸”或“化合物1氢溴酸盐CompoundIhydrobromide”。所述盐的一个替代名称是N_{R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7_二氢-5H-环戊二稀并[b]卩比啶_3_基}_6_2，6_二氣苯基_5_氣卩比啶甲酰胺氢溴酸盐。[0073]在一些实施方案中，本发明的盐是化合物1的R---扁桃酸盐。在一些实施方案中，化合物1的（R-扁桃酸盐是单-R-扁桃酸盐。在一些实施方案中，化合物1的R__扁桃酸盐是二_R__扁桃酸盐。化合物1的R__扁桃酸盐形式在本文中称为“化合物1扁桃酸盐CompoundImandelicacidsalt”、“化合物1扁桃酸”或“化合物1扁桃酸盐CompoundImandelate”。所述盐的一个替代名称是N-{R-4-[3R，4R,5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5_氟R比啶甲酰胺扁桃酸盐。[0074]在一些实施方案中，本发明的盐是化合物1的水杨酸盐。在一些实施方案中，化合物1的水杨酸盐是单水杨酸盐。在一些实施方案中，化合物1的水杨酸盐是二水杨酸盐。化合物1的水杨酸盐形式在本文中称为“化合物1水杨酸盐（CompoundIsalicylicacidsalt”、“化合物1水杨酸”或“化合物1水杨酸盐CompoundIsalicylate”。所述盐的一个替代名称是N-{R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7_二氢-5!1-环戊二稀并[13]卩比啶-3-基}-6-2,6-二氣苯基-5-氣卩比啶甲酰胺水杨酸盐。[0075]在一些实施方案中，本发明的盐是化合物1的苯甲酸盐。在一些实施方案中，化合物1的苯甲酸盐是单苯甲酸盐。在一些实施方案中，化合物1的苯甲酸盐是二苯甲酸盐。化合物1的苯甲酸盐形式在本文中称为“化合物1苯甲酸盐CompoundIbenzoicacidsalt”、“化合物I苯甲酸”或“化合物I苯甲酸盐CompoundIbenzoate”。所述盐的一个替代名称是N-{R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶甲酰胺苯甲酸盐。[0076]在一些实施方案中，本发明的盐是化合物1的苯磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐是单苯磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐是二苯磺酸盐。化合物1的苯磺酸盐形式在本文中称为“化合物1苯磺酸盐CompoundIbenzenesulfonicacidsalt”、“化合物1苯磺酸”或“化合物1苯磺酸盐CompoundIbesylate”。所述盐的一个替代名称是N-{R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶甲酰胺苯磺酸盐。[0077]在一些实施方案中，本发明的盐是化合物1的L-焦谷氨酸盐。在一些实施方案中，化合物1的L-焦谷氨酸盐是单L-焦谷氨酸盐。在一些实施方案中，化合物1的L-焦谷氨酸盐是二L-焦谷氨酸盐。化合物1的L-焦谷氨酸盐形式在本文中称为“化合物IL-焦谷氨酸盐CompoundIL-pyroglutamicacidsalt”、“化合物IL-焦谷氨酸”或“化合物IL-焦谷氨酸盐CompoundIL-pyroglutamate”。所述盐的一个替代名称是N-{R-4-[3R，4R,5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟卩比啶甲酰胺L-焦谷氨酸盐。[0078]在一些实施方案中，本发明的盐是化合物1的甲磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的甲磺酸盐是单甲磺酸盐形式。在一些实施方案中，化合物1的甲磺酸盐是二甲磺酸盐形式。化合物1的甲磺酸盐形式在本文中称为“化合物1甲磺酸盐（C〇mp〇und1methanesulfonicacidsalt”、“化合物1甲横酸”或“化合物1甲横酸盐（Compound1mesylate”。所述盐的一个替代名称是N-{R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶甲酰胺甲磺酸盐。[0079]在一些实施方案中，本发明的盐是化合物1的（IS-⑴-10-樟脑磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的（IS-+-10-樟脑磺酸盐是单（IS-+-10-樟脑磺酸盐。在一些实施方案中，化合物1的（IS-+-10-樟脑磺酸盐是二（IS-+-10-樟脑磺酸盐。化合物1的IS-⑴-10-樟脑磺酸盐形式在本文中称为“化合物IIS-⑴-10-樟脑磺酸盐CompoundIIS-⑴-l〇-camphorsulfonicacidsalt”、“化合物IIS-⑴-10-棒脑横酸”或“化合物1樟脑磺酸盐CompoundIcamsylate”。所述盐的一个替代名称是N-{R-4-[3R,4尺，55-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5!1-环戊二烯并[13]吡啶-3-基}-6-2,6-二氟苯基-5-氟啦啶甲酰胺樟脑磺酸盐。[0080]在一些实施方案中，本发明的盐是化合物1的反丁烯二酸反式-丁烯二酸盐。化合物1的反丁稀二酸盐形式在本文中称为“化合物1反丁稀二酸盐（CompoundIfumaricacidsalt”、“化合物1反丁稀二酸”或“化合物1反丁稀二酸盐CompoundIfumarate”。所述盐的一个替代名称是N-{R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶甲酰胺反丁烯二酸盐。[0081]在一些实施方案中，本发明的盐是化合物1的硫酸盐。在一些实施方案中，化合物1的硫酸盐是单硫酸盐形式。化合物1的硫酸盐形式在本文中称为“化合物1硫酸盐CompoundIsulfuricacidsalt”、“化合物1硫酸”或“化合物1硫酸盐CompoundIsulfate”。所述盐的一个替代名称是1{〇?-4-[31?，41?，53-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基_6,7-二氢_5!1-环戊二稀并[13]卩比啶-3-基}-6-2,6-二氣苯基-5-氣卩比啶甲酰胺硫酸盐。[0082]在一些实施方案中，本发明的盐是化合物1的酒石酸盐，例如L-酒石酸盐形式。化合物1的L-酒石酸盐形式在本文中称为“化合物IL-酒石酸盐（CompoundIL-tartaricacidsalt”、“化合物IL-酒石酸”或“化合物IL-酒石酸盐（CompoundIL-tartrate”。所述盐的一个替代名称是1{〇?-4-[31?，41?，53-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶甲酰胺L-酒石酸盐。[0083]在一些实施方案中，化合物1的酒石酸盐是化合物1的D-酒石酸盐。化合物1的D-酒石酸盐形式在本文中称为“化合物ID-酒石酸盐CompoundID-tartaricacidsalt”、“化合物ID-酒石酸”或“化合物ID-酒石酸盐CompoundID-tartrate”。所述盐的一个替代名称是N-{R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6_二氟苯基-5-氟吡啶甲酰胺D-酒石酸盐。[0084]本发明的盐可以呈一种或多种固体形式分离。如本文所用，词组“固体形式”是指呈非晶态或晶态（“结晶形式”或“结晶固体”）的本发明的盐，其中呈晶态的本发明的盐可以任选地在晶格内包括溶剂或水，例如以形成溶剂化或水合结晶形式。如本文所用，术语“水合”意指在晶格中包括水分子的结晶形式。示例“水合”结晶形式包括半水合物、单水合物、二水合物等。例如通道型水合物等的其它水合形式也包括在此术语的含义内。[0085]本发明的盐的不同结晶形式通过X射线粉末衍射XRPD、差示扫描量热法DSC和或热解重量分析TGA来表征。反射峰）的X射线粉末衍射XRPD图案典型地被视为具体结晶形式的指纹。众所周知XRPD峰的相对强度可以广泛改变，尤其视样品制备技术、晶粒大小分布、使用的多种滤片、样品安装程序和采用的具体仪器而定。在一些情况下，可能观测到新峰，或已存在的峰可能消失，视仪器类型或环境例如使用或未使用Ni滤片而定。如本文所用，术语“峰”或“特征峰”是指相对高度强度是最大峰高度强度的至少约3%的反射。此外，仪器偏差和其它因素可能影响2Θ值。因此，峰分配，例如本文中报导的峰分配，变化范围可以是土约0.2°2Θ，并且如本文中XRTO背景下使用的术语“基本上”或“约”意指上述偏差。[0086]以同样的方式，与DSC、TGA或其它热实验有关的温度读数可以变化约±3°C，视仪器、具体环境、样品制备等而定。因此，应了解本文中报导的具有“基本上”如任一图中所示的DSC热分析图的结晶形式接纳此类变化。[0087]本文公开的盐和化合物可以包括其内存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数，但不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氚和氘。本发明的盐和化合物也可以包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数，但不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氚和氘。本发明化合物的一个或多个构成原子可以被天然或非天然丰度的原子的同位素替换或取代。在一些实施方案中，化合物包括至少一个氘原子。举例来说，本公开的化合物中的一个或多个氢原子可以被氘替换或取代。在一些实施方案中，化合物包括两个或超过两个氘原子。在一些实施方案中，化合物包括1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个或8个氘原子。用于将同位素并入有机化合物中的合成方法是本领域中已知的。[0088]在一些实施方案中，本发明的化合物或其盐基本上分离。“基本上分离”意指化合物或盐至少部分或基本上与形成或检测到其的环境分离。部分分离可以包括例如富含本发明化合物的组合物。基本上分离可以包括含有至少约50重量％、至少约60重量％、至少约70重量％、至少约80重量％、至少约90重量％、至少约95重量％、至少约97重量％或至少约99重量％本发明化合物或盐的组合物。[0089]本文中词组“药学上可接受”用以指在合理医学判断范围内，适于与人类和动物的组织接触使用而无过度毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理益处风险比相称的那些化合物、物质、组合物和或剂型。[0090]如本文所用，术语“熔点”是指在例如DSC实验中观测到的吸热事件。吸热事件是样品从其周围吸收呈例如如DSC实验中的热形式的能量的过程或反应。放热事件是样品释放能量的过程或反应。吸热和放热的过程可以通过DSC检测。在一些实施方案中，术语“熔点”用以描述在具体DSC热分析图上揭露的主要吸热事件。[0091]如本文所用，术语“室温”是本领域中所了解的，且一般是指约等于进行反应的空间的温度的温度，例如反应温度，例如约20°c至约30°C的温度。[0092]如本文所用，术语“高温”是本领域中所了解的，且一般是指超过室温，例如超过30°C的温度，例如反应温度。[0093]磷酸盐[0094]本发明尤其是针对N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-丨-基]_7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的磷酸盐，例如以下所示的盐。[0096]化合物1磷酸盐可以制成非晶形固体、结晶固体或其混合物。在一些实施方案中，结晶固体具有形式I，其描述于以下实施例中。在一些实施方案中，具有形式I的结晶固体具有根据2Θ，在约4.6°的特征XRPD峰。在一些实施方案中，具有形式I的结晶固体具有至少一个根据2Θ，在约4.6°或约9.4°的特征XRH峰。在一些实施方案中，具有形式I的结晶固体具有至少一个根据2Θ，在约4.6°、约9.4°或约13.1°的特征XRPD峰。在一些实施方案中，形式I的结晶固体具有两个或超过两个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.6°、约9.4°、约13.1°、约16.2°、约17.4°、约17.9°、约18.8°、约19.4°、约21.1°、约23.0°和约24.8°。在一些实施方案中，形式I的结晶固体具有三个或超过三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.6°、约9.4°、约13.1°、约16.2°、约17.4°、约17.9°、约18.8°、约19.4°、约21.1°、约23.0°、约24.8°和约25.2°。在一些实施方案中，形式I的结晶固体具有四个或超过四个根据2Θ，选自以下的特征XRro峰：约4.6°、约9.4°、约13.1°、约16.2°、约17.4°、约17.9°、约18.8°、约19.4°、约21.1°、约23.0°、约24.8°、约25.2°。在一些实施方案中，形式I的结晶固体具有基本上如图1中所描绘的XRPD图案。在一些实施方案中，形式I的结晶固体的熔点是约250Γ。在一些实施方案中，形式I的结晶固体的吸热事件是在约198°C或约250°C下。在一些实施方案中，形式I的结晶固体具有基本上如图2中所描绘的DSC热分析图。在一些实施方案中，形式I的结晶固体具有基本上如图3中所描绘的TGA热分析图。[0097]磷酸盐的优点包括高结晶度、高熔点、稳定结晶形式例如形式I和不吸湿特性，每个优点都有助于药物化合物的纯化、可重现性、按比例扩大、制造和配制。[0098]在一些实施方案中，化合物1磷酸盐是具有形式II的结晶固体。在一些实施方案中，具有形式II的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰:约4.7°、约9.4°、约18.8°、约21.7°、约24.8°和约33.3°。在一些实施方案中，具有形式II的结晶固体具有至少2个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.7°、约9.4°、约18.8°、约21.7°、约24.8°和约33.3°。在一些实施方案中，具有形式II的结晶固体具有至少3个根据2Θ，选自以下的特征XRH峰:约4.7°、约9.4°、约18.8°、约21.7°、约24.8°和约33.3°。在一些实施方案中，具有形式II的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.7°、约9.4°、约18.8°。在一些实施方案中，具有形式II的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.7°、约9.4°、约18.8°。在一些实施方案中，具有形式II的结晶固体具有如图7中所描绘的XRPD图案。在一些实施方案中，具有形式II的结晶固体的熔点是约249°C。在一些实施方案中，具有形式II的结晶固体的吸热事件是在约249°c下。在一些实施方案中，具有形式II的结晶固体具有基本上如图8中所描绘的DSC热分析图。在一些实施方案中，具有形式II的结晶固体具有基本上如图9中所描绘的TGA热分析图。[0099]在一些实施方案中，化合物1磷酸盐是具有形式III的结晶固体。在一些实施方案中，具有形式III的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.6°、约9.4°、约13.3°、约16.3°、约18.9°、约19.2°、约21.2°、约22.5°、约23.1°、约24.9°和约26.7°。在一些实施方案中，具有形式III的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRI3D峰:约4.6°、约9.4°、约13.3°、约16.3°、约18.9°、约19.2°、约21.2°、约22.5°、约23.1°、约24.9°和约26.7°。在一些实施方案中，具有形式III的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRI3D峰：约4.6°、约9.4°、约13.3°、约16.3°、约18.9°、约19.2°、约21.2°、约22.5°、约23.1°、约24.9°和约26.7°。在一些实施方案中，具有形式III的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRH峰：约4.6°、约18.9°、约19.2°、约22.5°和约23.1°。在一些实施方案中，具有形式III的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.6°、约18.9°、约19.2°、约22.5°和约23.1°。在一些实施方案中，具有形式III的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.6°、约18.9°、约19.2°、约22.5°和约23.1°。在一些实施方案中，具有形式III的结晶固体具有如图10中所描绘的XRH图案。在一些实施方案中，具有形式ΠΙ的结晶固体的熔点是约250°C。在一些实施方案中，具有形式III的结晶固体的吸热事件是在约250°C下。在一些实施方案中，具有形式III的结晶固体具有基本上如图11中所描绘的DSC热分析图。在一些实施方案中，具有形式III的结晶固体具有基本上如图12中所描绘的TGA热分析图。[0100]在一些实施方案中，化合物1磷酸盐是具有形式IV的结晶固体。在一些实施方案中，具有形式IV的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.1°、约13.3°、约16.4°、约17.7°、约18.6°、约19.8°、约21.4°和约23.3°。在一些实施方案中，具有形式IV的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.1°、约13.3°、约16.4°、约17.7°、约18.6°、约19.8°、约21.4°和约23.3°。在一些实施方案中，具有形式IV的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.1°、约13.3°、约16.4°、约17.7°、约18.6°、约19.8°、约21.4°和约23.3°。在一些实施方案中，具有形式IV的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.1°、约13.3°、约16.4°、约18.6°、约19.8°和约21.4°。在一些实施方案中，具有形式IV的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRro峰:约4.1°、约13.3°、约16.4°、约18.6°、约19.8°和约21.4°。在一些实施方案中，具有形式IV的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.1°、约13.3°、约16.4°、约18.6°、约19.8°和约21.4°。在一些实施方案中，具有形式IV的结晶固体具有如图13中所描绘的XRH图案。在一些实施方案中，具有形式IV的结晶固体的熔点是约245°C。在一些实施方案中，具有形式IV的结晶固体的熔点是约245°C。在一些实施方案中，具有形式IV的结晶固体具有基本上如图14中所描绘的DSC热分析图。在一些实施方案中，具有形式IV的结晶固体具有基本上如图15中所描绘的TGA热分析图。[0101]在一些实施方案中，化合物1磷酸盐是具有形式V的结晶固体。在一些实施方案中，具有形式V的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约7.3°、约10.9°、约16.4°、约18.5°、约19.8°、约22.6°和约26.1°。在一些实施方案中，具有形式V的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRTO峰:约7.3°、约10.9°、约16.4°、约18.5°、约19.8°、约22.6°和约26.1°。在一些实施方案中，具有形式V的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRI3D峰:约7.3°、约10.9°、约16.4°、约18.5°、约19.8°、约22.6°和约26.1°。在一些实施方案中，具有形式V的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约7.3°、约10.9°、约16.4°、约18.5°和约19.8°。在一些实施方案中，具有形式V的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约7.3°、约10.9°、约16.4°、约18.5°和约19.8°。在一些实施方案中，具有形式V的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRH峰:约7.3°、约10.9°、约16.4°、约18.5°和约19.8°。在一些实施方案中，具有形式V的结晶固体具有如图16上所示的XRPD图案。在一些实施方案中，具有形式V的结晶固体的吸热事件是在约95°C或约245°C下。在一些实施方案中，具有形式V的结晶固体具有基本上如图17中所描绘的DSC热分析图。在一些实施方案中，具有形式V的结晶固体具有基本上如图18中所描绘的TGA热分析图。[0102]在一些实施方案中，化合物1磷酸盐是具有形式VI的结晶固体。在一些实施方案中，具有形式VI的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰:约6.5°、约8.3°、约10.7°、约13.2°、约17.3°和约19.1°。在一些实施方案中，具有形式VI的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRH峰：约6.5°、约8.3°、约10.7°、约13.2°、约17.3°和约19.1°。在一些实施方案中，具有形式VI的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRH峰:约6.5°、约8.3°、约10.7°、约13.2°、约17.3°和约19.1°。在一些实施方案中，具有形式VI的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRH峰:约6.5°、约8.3°和约10.7°。在一些实施方案中，具有形式VI的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRH峰：约6.5°、约8.3°和约10.7°。在一些实施方案中，具有形式VI的结晶固体具有如图19上所示的XRH图案。在一些实施方案中，具有形式VI的结晶固体的熔点是约86°C。在一些实施方案中，具有形式VI的结晶固体的吸热事件是在约86°C或约221°C下。在一些实施方案中，具有形式VI的结晶固体具有基本上如图20中所描绘的DSC热分析图。在一些实施方案中，具有形式VI的结晶固体具有基本上如图21中所描绘的TGA热分析图。[0103]在一些实施方案中，本发明提供结晶固体形式I与选自以下的一种或多种固体形式的混合物:非晶形、形式II、形式III、形式IV和形式V。在一些实施方案中，结晶固体形式I的混合物具有超过约50%、约60%、约70%、约80%、约90%、约95%、约98%或约99%形式Io[0104]在一些实施方案中，结晶固体形式I以高纯度制备。纯度值指示样品中形式I的量的百分比。纯度值可以例如通过HPLCUV法测定。在一些实施方案中，形式I具有超过约90%、超过约95%、超过约97%、超过约98%或超过约99%的纯度。在一些实施方案中，形式I基本上不含杂质，例如有机杂质、无机杂质和或残余溶剂。有机杂质的实例包括例如起始物质和过程中间体，例如[0105]有机杂质的实例包括例如过程杂质，例如[0106]无机杂质的实例包括例如重金属、钯和钌。残余溶剂的实例包括例如乙腈、二氯甲烷、N，N_二甲基甲酰胺、1，4_二噁烷、正庚烷、甲醇和2-丙醇。[0107]盐酸盐[0108]本发明进一步提供化合物1的二盐酸盐。在一些实施方案中，二盐酸盐的固体形式具有如图4上所示的XRro图案。在一些实施方案中，二盐酸盐的固体形式的熔点是约213°C。在一些实施方案中，二盐酸盐的固体形式的吸热事件是在约213°C下。在一些实施方案中，二盐酸盐的固体形式的特征是基本上如图5中所描绘的DSC热分析图。在一些实施方案中，二盐酸盐的固体形式的特征是基本上如图6中所描绘的TGA热分析图。[0109]在一些实施方案中，化合物1的二盐酸盐是结晶固体。在一些实施方案中，化合物1二盐酸盐的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约8.3°、约18.9°和约25.0°。在一些实施方案中，化合物1二盐酸盐的结晶固体具有两个或超过两个根据2Θ，选自以下的特征XRro峰:约8.3°、约18.9°和约25.0°。[0110]本发明进一步提供化合物1的单盐酸盐。在一些实施方案中，单盐酸盐的固体形式具有如图22上所示的XRPD图案。在一些实施方案中，单盐酸盐的固体形式的熔点是约209°C。在一些实施方案中，单盐酸盐的固体形式的吸热事件是在约209°C下。在一些实施方案中，单盐酸盐的固体形式的特征是基本上如图23中所描绘的DSC热分析图。[0111]在一些实施方案中，化合物1的单盐酸盐是结晶固体。在一些实施方案中，化合物1单盐酸盐的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约7.8°、约8.8°、约12.6°、约14.5°、约17.4°、约23.8°和约25.2°。在一些实施方案中，化合物1单盐酸盐的结晶固体具有两个或超过两个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约7.8°、约8.8°、约12.6°、约14.5°、约17.4°、约23.8°和约25.2°。在一些实施方案中，化合物1单盐酸盐的结晶固体具有三个或超过三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约7.8°、约8.8°、约12.6°、约14.5°、约17.4°、约23.8°和约25.2°。[0112]顺丁烯二酸盐[0113]本发明进一步提供化合物1的顺丁烯二酸盐。在一些实施方案中，顺丁烯二酸盐的固体形式具有如图24上所示的XRH图案。在一些实施方案中，顺丁烯二酸盐的固体形式的熔点是约202°C。在一些实施方案中，顺丁烯二酸盐的固体形式的吸热事件是在约202°C下。在一些实施方案中，顺丁烯二酸盐的固体形式具有基本上如图25中所描绘的DSC热分析图。在一些实施方案中，顺丁烯二酸盐具有基本上如图26中所描绘的TGA热分析图。[0114]在一些实施方案中，化合物1的顺丁烯二酸盐是结晶固体。在一些实施方案中，化合物1顺丁烯二酸盐的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约9.0°、约9.5°、约11.2°、约14.8°、约15.9°、约18.5°、约19.5°、约19.9°、约21.3°、约22.9°、约24.8°、约25.8°、约27.6°和约30.9°。在一些实施方案中，化合物1顺丁烯二酸盐的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约9.0°、约9.5°、约11.2°、约14.8°、约15.9°、约18.5°、约19.5°、约19.9°、约21.3°、约22.9°、约24.8°、约25.8°、约27.6°和约30.9°。在一些实施方案中，化合物1顺丁烯二酸盐的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约9.0°、约9.5°、约11.2°、约14.8°、约15.9°、约18.5°、约19.5°、约19.9°、约21.3°、约22.9°、约24.8°、约25.8°、约27.6°和约30.9°。[0115]己二酸盐[0116]本发明进一步提供化合物1的己二酸盐。在一些实施方案中，己二酸盐的固体形式具有如图27上所示的XRPD图案。在一些实施方案中，己二酸盐的固体形式的熔点是约182°C。在一些实施方案中，己二酸盐的固体形式的吸热事件是在约150°C或约182°C下。在一些实施方案中，己二酸盐的固体形式具有基本上如图28中所描绘的DSC热分析图。在一些实施方案中，己二酸盐具有基本上如图29中所描绘的TGA热分析图。[0117]在一些实施方案中，化合物1的己二酸盐是结晶固体。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约9.3°、约15.0°、约16.2°、约17.6°、约18.7°、约20.0°、约22.1°、约22.7°、约24.3°、约24.9°、约27.1°和约28.7°。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRro峰：约9.3°、约15.0°、约16.2°、约17.6°、约18.7°、约20.0°、约22.1°、约22.7°、约24.3°、约24.9°、约27.1°和约28.7°。在一些实施方案中，化合物1己二酸盐的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRTO峰:约9.3°、约15.0°、约16.2°、约17.6°、约18.7°、约20.0°、约22.1°、约22.7°、约24.3°、约24.9°、约27.1°和约28.7°。[0118]氢溴酸盐[0119]本发明进一步提供化合物1的氢溴酸盐。在一些实施方案中，氢溴酸盐的固体形式具有如图32上所示的XRPD图案。在一些实施方案中，氢溴酸盐的固体形式的熔点是约247°C。在一些实施方案中，氢溴酸盐的固体形式具有基本上如图33中所描绘的DSC热分析图。在一些实施方案中，氢溴酸盐的固体形式具有基本上如图34中所描绘的TGA热分析图。[0120]在一些实施方案中，化合物1的氢溴酸盐是结晶固体。在一些实施方案中，化合物1氢溴酸盐的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约6.5°、约9.5°、约12.9°、约16.6°、约17.9°、约19.5°、约21.7°、约22.5°、约23.7°、约24.3°、约26.5°、约27.5°和约28.3°。在一些实施方案中，化合物1氢溴酸盐的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRro峰：约6.5°、约9.5°、约12.9°、约16.6°、约17.9°、约19.5°、约21.7°、约22.5°、约23.7°、约24.3°、约26.5°、约27.5°和约28.3°。在一些实施方案中，化合物1氢溴酸盐的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约6.5°、约9.5°、约12.9°、约16.6°、约17.9°、约19.5°、约21.7°、约22.5°、约23.7°、约24.3°、约26.5°、约27.5°和约28.3°。[0121]R--扁桃酸盐[0122]本发明进一步提供化合物1的R-㈠-扁桃酸盐。在一些实施方案中，（R-㈠-扁桃酸盐的固体形式具有如图33上所示的XRH图案。在一些实施方案中，（R-扁桃酸盐的固体形式的熔点是约224°C。在一些实施方案中，（R-㈠-扁桃酸盐的固体形式的吸热事件是在约223°C或约225°C下。在一些实施方案中，（R-扁桃酸盐的固体形式具有基本上如图34中所描绘的DSC热分析图。在一些实施方案中，（R-㈠-扁桃酸盐的固体形式具有基本上如图35中所描绘的TGA热分析图。[0123]在一些实施方案中，化合物1的（R-扁桃酸盐是结晶固体。在一些实施方案中，化合物IR-扁桃酸盐的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约11.2°、约13.8°、约18.6°、约20.6°、约22.5°和约24.1°。在一些实施方案中，化合物IR--_扁桃酸盐的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约11.2°、约13.8°、约18.6°、约20.6°、约22.5°和约24.1°。在一些实施方案中，化合物IR---扁桃酸盐的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约11.2°、约13.8°、约18.6°、约20.6°、约22.5°和约24.1°。[0124]水杨酸盐[0125]在一些实施方案中，化合物1的盐是水杨酸盐。在一些实施方案中，水杨酸盐的固体形式具有如图36上所示的XRPD图案。在一些实施方案中，水杨酸盐的固体形式的吸热事件是在约180°C或约208°C下。在一些实施方案中，水杨酸盐的固体形式具有基本上如图37中所描绘的DSC热分析图。[0126]在一些实施方案中，化合物1的水杨酸盐是结晶固体。在一些实施方案中，化合物1水杨酸盐的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRTO峰:约21.2°和约23.5°。在一些实施方案中，化合物1水杨酸盐的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约11.8°、约16.7°、约18.7°、约21.2°、约21.9°、约23.0°、约23.5°和约24.1°。在一些实施方案中，化合物1水杨酸盐的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰:约11.8°、约16.7°、约18.7°、约21.2°、约21.9°、约23.0°、约23.5°和约24.1°。在一些实施方案中，化合物1水杨酸盐的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约11.8°、约16.7°、约18.7°、约21.2°、约21.9°、约23.0°、约23.5°和约24.1°。[0127]其它盐[0128]本发明进一步提供化合物1的苯甲酸盐。在一些实施方案中，苯甲酸盐的固体形式具有如图38上所示的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物1的苯甲酸盐是结晶固体。在一些实施方案中，化合物1苯甲酸盐的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRH峰：约11.6°、约14.9°、约16.9°、约18.8°、约21.5°、约23.2°、约23.7°和约24.9°。在一些实施方案中，化合物1苯甲酸盐的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约11.6°、约14.9°、约16.9°、约18.8°、约21.5°、约23.2°、约23.7°和约24.9°。在一些实施方案中，化合物1苯甲酸盐的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约11.6°、约14.9°、约16.9°、约18.8°、约21.5°、约23.2°、约23.7°和约24.9°。[0129]本发明进一步提供化合物1的苯磺酸盐。在一些实施方案中，苯磺酸盐的固体形式具有如图39上所示的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物1的苯磺酸盐是结晶固体。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRH峰：约6.6°、约9.1°、约12.9°、约13.3°、约14.5°、约18.0°、约23.5°和约23.9°。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约6.6°、约9.1°、约12.9°、约13.3°、约14.5°、约18.0°、约23.5°和约23.9°。在一些实施方案中，化合物1苯磺酸盐的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰:约6.6°、约9.1°、约12.9°、约13.3°、约14.5°、约18.0°、约23.5°和约23.9°。[0130]本发明进一步提供化合物1的L-焦谷氨酸盐。在一些实施方案中，L-焦谷氨酸盐的固体形式具有如图40上所示的XRro图案。在一些实施方案中，化合物1的L-焦谷氨酸盐是结晶固体。在一些实施方案中，化合物IL-焦谷氨酸盐的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRro峰:约4.4°、约10.7°、约11.5°、约18.0°、约20.7°、约21.2°和约22.9°。在一些实施方案中，化合物IL-焦谷氨酸盐的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRro峰:约4.4°、约10.7°、约11.5°、约18.0°、约20.7°、约21.2°和约22.9°。在一些实施方案中，化合物IL-焦谷氨酸盐的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.4°、约10.7°、约11.5°、约18.0°、约20.7°、约21.2°和约22.9°。[0131]本发明进一步提供化合物1的甲磺酸盐。在一些实施方案中，甲磺酸盐的固体形式具有如图41上所示的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物1的甲磺酸盐是结晶固体。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约13.5°、约14.7°、约16.7°、约18.6°、约19.3°、约20.0°、约20.7°、约22.4°、约25.7°、约26.8°、约27.2°和约28.1°。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRH峰：约13.5°、约14.7°、约16.7°、约18.6°、约19.3°、约20.0°、约20.7°、约22.4°、约25.7°、约26.8°、约27.2°和约28.1°。在一些实施方案中，化合物1甲磺酸盐的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约13.5°、约14.7°、约16.7°、约18.6°、约19.3°、约20.0°、约20.7°、约22.4°、约25.7°、约26.8°、约27.2°和约28.1。。[0132]本发明进一步提供化合物1的（IS-+-10-樟脑磺酸盐。在一些实施方案中，IS-⑴-10-樟脑磺酸盐的固体形式具有如图42上所示的XRPD图案。在一些实施方案中，化合物1的（IS-+-10-樟脑磺酸盐是结晶固体。在一些实施方案中，化合物IIS-+-10-樟脑磺酸盐的结晶固体具有至少一个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约7.1°、约10.9°、约13.6°、约16.1°、约17.7°、约18.8°、约19.9°和约23.2°。在一些实施方案中，化合物IIS-+MO-樟脑磺酸盐的结晶固体具有至少两个根据2Θ，选自以下的特征XRH峰:约7.1°、约10.9°、约13.6°、约16.1°、约17.7°、约18.8°、约19.9°和约23.2°。在一些实施方案中，化合物IIS-+-10-樟脑磺酸盐的结晶固体具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRro峰:约7.1°、约10.9°、约13.6°、约16.1°、约17.7°、约18.8°、约19.9°和约23.2°。[0133]本发明进一步提供反丁烯二酸盐。在一些实施方案中，反丁烯二酸盐的固体形式具有如图43上所示的XRH图案。在一些实施方案中，反丁烯二酸盐是非晶形。[0134]本发明进一步提供化合物1的硫酸盐。在一些实施方案中，硫酸盐的固体形式具有如图44上所示的XRH图案。在一些实施方案中，硫酸盐是非晶形。[0135]本发明进一步提供化合物1的L-酒石酸盐。在一些实施方案中，L-酒石酸盐是非晶形。L-酒石酸盐的固体形式具有图45中所示的XRH图案。[0136]本发明进一步提供化合物1的D-酒石酸盐。在一些实施方案中，D-酒石酸盐是非晶形。L-酒石酸盐的固体形式具有图46中所示的XRH图案。[0137]磷酸盐的合成制备[0138]—般而言，本发明的磷酸盐可以通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-l-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺本文中称为“化合物Γ或“化合物1游离碱”）与磷酸组合来制备。在一些实施方案中，磷酸以相对于化合物1游离碱摩尔过量提供。在一些实施方案中，化合物1游离碱与磷酸组合是在溶剂存在下进行。在一些实施方案中，溶剂包含水、甲醇、2-丙醇或其混合物。在一些实施方案中，组合可以在高温，例如约40°C至约80°C、约50°C至约70°C或约55°C至约65°C下进行。在一些实施方案中，从组合获得的化合物1磷酸盐产物基本上是结晶的。在一些实施方案中，结晶产物包含形式I、II、III、IV、V和VI中的一种或多种。在一些实施方案中，结晶产物包含形式I。在一些实施方案中，结晶产物基本上包含形式I。在一些实施方案中，从磷酸与化合物1组合获得的化合物1磷酸盐产物基本上是非晶形或含有非晶形固体。[0139]化合物1游离碱磷酸盐的一种前体）可以通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐本文中称为“化合物1二盐酸盐”或“化合物1二盐酸盐”）与碳酸钠组合来制备。在一些实施方案中，碳酸钠以相对于化合物1二盐酸盐摩尔过量提供。在一些实施方案中，化合物1二盐酸盐与碳酸钠组合是在溶剂存在下进行。在一些实施方案中，溶剂包含水、二氯甲烷或其混合物。在一些实施方案中，组合在室温下或在高温下进行。示例反应温度包括约20°C至约40°C、约20°C至约30°C和约23°C至约27°C。[0140]化合物1二盐酸盐可以通过使{3R，4R，5S-4-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-I-[7R_7_{[叔丁基二甲基）甲娃烧基]氧基}_3_{[6-2，6_二氣苯基_5_氣R比啶-2-基]羰基}氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基]-5-甲基哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯25:[0142]与氯化氢反应来制备。在一些实施方案中，氯化氢以相对于25摩尔过量，例如约2与约30之间、约5与约25之间、约10与约20之间或约15当量提供。在一些实施方案中，与氯化氢反应是在溶剂存在下进行。在一些实施方案中，溶剂包含1，4_二噁烷、甲醇或其混合物。在一些实施方案中，与氯化氢反应是在室温下进行。[0143]中间体25可以通过（3R，4R，5S-1-3-氨基-7-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基-4-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯：[0145]与6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酸：[0147]偶合来制备。在一些实施方案中，（24以相对于23轻微摩尔过量例如约1.1至约1.5当量或约1.2当量提供。在一些实施方案中，偶合是在N，N-二异丙基乙胺DIEA和六氟磷酸N，N，N’，N’_四甲基-0-7-氮杂苯并三唑-1-基脲鑰HATU存在下进行。在一些实施方案中，DIEA以相对于（23摩尔过量例如约3至6当量或约5当量提供。在一些实施方案中，HATU以相对于23摩尔过量例如约1.5至3.5当量或约2.4当量提供。在其它实施方案中，偶合是在溶剂存在下进行。在一些实施方案中，溶剂包含二甲基甲酰胺DMF。在一些实施方案中，偶合是在约I〇°C至约40°C或约15°C至约30°C下进行。[0148]中间体23可以通过将（3R，4R，5S-卜（7R-3-氨基羰基-7-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基-4-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯：[0150]与四-N-丁基溴化铵（TBAB在氢氧化钠存在下混合来制备。在一些实施方案中，TBAB以相对于22约1当量的量提供。在一些实施方案中，氢氧化钠以相对于22摩尔过量例如约1.1至约7当量或约2至约4当量，或约4.5当量提供。在一些实施方案中，混合是在1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲存在下进行。在一些实施方案中，所提供的1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲的量相对于22低于1当量例如约0.1至约0.9当量或约0.3至约0.8当量或约0.7当量）。在一些实施方案中，混合是在溶剂存在下进行。在一些实施方案中，溶剂包含四氢呋喃THF。在一些实施方案中，混合在低于室温的温度下，例如在约TC至约20°C、约0°C至约15°C或约5°C至约10°C下进行。[0151]中间体（22可以通过使[31?，41?，55-4-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-1-7R-7-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-3-氰基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯：[0153]与乙醛肟反应来制备。在一些实施方案中，与乙醛肟反应是在钯催化剂（例如[1，Γ-双二苯基膦基）二茂铁]-二氯钯（IIPddppf2C12与二氯甲烷的复合物存在下进行。在一些实施方案中，乙醛肟以摩尔过量例如约2至约20当量、约5至约15当量或约10当量提供。在一些实施方案中，乙醛肟的总量分部分递送至反应混合物。在一些实施方案中，与乙醛肟反应是在溶剂存在下进行。在一些实施方案中，溶剂包含水、乙醇或其混合物。在一些实施方案中，反应是在高温例如约50°C至约150°C、约70°C至约100°C或约90°C下进行。[0154]中间体21可以通过使7R-7-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈：[0156]与（3R，4R，5S-4-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯9或其盐酸盐9HC1:[0158]在N，N_二异丙基乙胺DIEA存在下反应来制备。在一些实施方案中，中间体⑶以相对于20轻微摩尔过量例如1.05当量提供。在一些实施方案中，DIEA以相对于20摩尔过量例如约2至约6当量或约4当量提供。在一些实施方案中，（20与9反应是在溶剂存在下进行。在一些实施方案中，溶剂包含二甲亚砜。在一些实施方案中，反应是在室温下或在高温下例如在约30°C至约150°C下或在约100°C下进行。[0159]中间体R-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4_氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈20可以通过使R-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲醛19:[0161]与氨和碘反应来制备。在一些实施方案中，反应是在溶剂存在下进行。在一些实施方案中，溶剂包含水、THF或其混合物。在一些实施方案中，反应是在低于室温的温度下，例如约10°C与22°C之间进行。在一些实施方案中，氨和碘以摩尔过量提供。[0162]中间体R-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4_氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲醛（19可以通过将R-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶（18:[0164]与正丁基锂在2,2，6,6_四甲基哌啶存在下组合，接着加入N，N_二甲基甲酰胺DMF来制备。在一些实施方案中，组合是在低于室温下，例如-100°C至-10°C进行。在一些实施方案中，组合是在溶剂中进行。在一些实施方案中，溶剂包含THF、己烷或其混合物。[0165]中间体R-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4_氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶（18可以通过使R-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇（17:[0167]与叔丁基二甲基氯硅烷和IH-咪唑反应来制备。在一些实施方案中，反应是在低于室温的温度下，例如在约-15°C至15°C或约-15°C至TC下进行。在一些实施方案中，反应是在溶剂，例如二氯甲烷或其它有机溶剂存在下进行。在一些实施方案中，叔丁基二甲基氯硅烧以相对于（17约1当量的量提供。在一些实施方案中，IH-咪唑以相对于（17摩尔过量提供。[0168]中间体R-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇（17可以通过使4-氯-5H-环戊二烯并[b]吡啶-76H-酮（16:[0170]与甲酸在RuCl对伞花烃）[R，R-Ts-DPEN]和三乙胺TEA存在下反应来制备。在一些实施方案中，反应是在溶剂，例如二氯甲烷或其它有机溶剂存在下进行。在一些实施方案中，反应是在低于室温的温度下进行。在一些实施方案中，RuCl对伞花烃）[R，R-Ts-DPEN]以催化量提供。在一些实施方案中，TEA以相对于（16摩尔过量提供。在一些实施方案中，甲酸以相对于16摩尔过量提供。[0171]中间体4-氯-5H-环戊二烯并[b]吡啶-76H-酮（16可以通过使4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇（15:[0173]与吡啶-三氧化硫在N，N_二异丙基乙胺存在下反应来制备。在一些实施方案中，15和N，N-二异丙基乙胺在加入吡啶-三氧化硫前组合。在一些实施方案中，反应是在溶剂存在下进行。在一些实施方案中，溶剂包含二氯甲烷或其它有机溶剂。在一些实施方案中，反应在低于室温下，例如在约TC下进行。在一些实施方案中，N，N-二异丙基乙胺以相对于15摩尔过量提供。在一些实施方案中，吡啶-三氧化硫以相对于15摩尔过量提供。[0174]中间体4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇（15可以通过使乙酸4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基酯（14:[0176]与碳酸钾反应来制备，其中Ac为乙酰基。在一些实施方案中，反应是在例如甲醇、水、其它极性溶剂或其混合物的溶剂存在下进行。在一些实施方案中，反应在低于室温下，例如在约TC下进行。在一些实施方案中，碳酸钾以相对于14摩尔过量提供。[0177]中间体乙酸4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基酯（14可以通过使4-氣_6，7_二氛-5H-环戊二稀并[b]卩比啶1-氧化物（13:[0179]与乙酸酐反应来制备。在一些实施方案中，反应是在有机溶剂存在下进行，其中有机溶剂包含甲苯或其它非极性溶剂。在一些实施方案中，反应是在高温下，例如在约50°C至约150°C或约70°C至约90°C或约80°C至约85°C下进行。在一些实施方案中，乙酸酐以相对于13摩尔过量提供。[0180]中间体4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物（13可以通过使4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶（12:[0182]与过氧化氢脲UHP在催化剂存在下反应来制备。在一些实施方案中，催化剂是过渡金属催化剂，例如甲基三氧代基铼VII。在一些实施方案中，催化剂以催化量提供例如相对于（12〈0.1当量）。在一些实施方案中，反应是在溶剂存在下进行。在一些实施方案中，溶剂包含甲醇或其它极性溶剂。在一些实施方案中，反应是在室温下进行。在一些实施方案中，UHP以相对于（12约1至约2当量的量或以约1.5当量的量提供。[0183]中间体4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶（12可以通过使6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物11:[0185]与磷酰氯反应来制备。在一些实施方案中，磷酰氯以相对于（11约2-4当量或约3当量的量提供。在一些实施方案中，反应是在有机溶剂存在下进行，其中有机溶剂包含例如甲苯。在一些实施方案中，反应是在高温下，例如在约50°C至约100°C或约70°C至约90°C或约80°C至约85°C下进行。[0186]中间体6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物（I1可以通过使6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶（10:[0188]与过氧化氢脲UHP在催化剂存在下反应来制备。在一些实施方案中，催化剂是过渡金属催化剂，例如甲基三氧代基铼VII。在一些实施方案中，催化剂以催化量提供例如相对于（10〈〇.1当量）。在一些实施方案中，反应是在约室温下进行。在一些实施方案中，UHP以相对于（10约2-4当量或约3当量的量提供。在一些实施方案中，反应是在溶剂，例如包含甲醇或其它极性有机溶剂的溶剂存在下进行。在一些实施方案中，本发明涉及选自以下的中间体化合物：[0190]其中TBS是叔丁基二甲基）甲硅烷基。[0191]在一些实施方案中，本发明涉及选自以下的中间体化合物：[0193]其中TBS是叔丁基二甲基）甲硅烷基且Boc是叔丁氧羰基。[0194]在一些实施方案中，中间体化合物是[0195]在一些实施方案中，中间体化合物是[0196]在一些实施方案中，中间体化合物是其中TBS是叔丁基（二甲基）甲娃烧基。[0197]在一些实施方案中，中间体化合物是其中TBS是叔丁基（二甲基）甲娃焼基D[0198]在一些实施方案中，中间体化合物是其中TBS是叔丁基（二甲，基）甲娃焼基D[0199]在一些实施方案中，中间体化合物是其中TBS是叔丁基（二甲基）甲娃焼基且Boc是叔丁氧幾基D[0200]在一些实施方案中，中间体化合物是其中TBS是叔丁基（二i甲基）甲硅烷基且Boc是叔丁氧羰基。[0201]在一些实施方案中，中间体化合物是其中TBS是叔丁基（二甲基）甲娃焼基且Boc是叔丁氧幾基D-f[0202]在一些实施方案中，中间体化合物是其中TBS是叔丁基二甲基）甲硅烷基且Boc是叔丁氧羰基。[0203]在一些实施方案中，本发明提供一种制备化合物1磷酸盐的方法，其包括：[0204]使化合物10与过氧化氢脲和甲基三氧代基铼VII反应，形成化合物11;[0205]使化合物11与磷酰氯反应，形成化合物12;[0206]使化合物12与过氧化氢脲和甲基三氧代基铼VII反应，形成化合物13;[0207]使化合物13与乙酸酐反应，形成化合物14;[0208]使化合物14与碳酸钾反应，形成化合物15;[0209]使化合物15与吡啶-三氧化硫在N，N-二异丙基乙胺存在下反应，形成化合物16;[0210]使化合物16与甲酸在RuCl对伞花烃）[R，R-Ts-DPEN]和三乙胺TEA存在下反应，形成化合物17;[0211]使化合物17与叔丁基二甲基氯硅烷和IH-咪唑反应，形成化合物18;[0212]将化合物18与正丁基锂在2,2,6,6_四甲基哌啶存在下组合，接着加入N，N-二甲基甲酰胺DMF，形成化合物19;[0213]使化合物19与氨和碘反应，形成化合物20;[0214]使化合物20与化合物9或其盐酸盐在N，N-二异丙基乙胺DIEA存在下反应，形成化合物21;[0215]使化合物21与乙醛肟反应，形成化合物22;[0216]将化合物22与四-N-丁基溴化铵TBAB在氢氧化钠存在下混合，形成化合物23;[0217]使化合物23与化合物24偶合，形成化合物25;[0218]使化合物25与氯化氢反应，形成化合物1二盐酸盐；[0219]将化合物1二盐酸盐与碳酸钠组合，形成化合物1游离碱;和[0220]将化合物1游离碱与磷酸组合，形成化合物1磷酸盐。[0221]在一些实施方案中，本发明提供一种制备化合物1磷酸盐的方法，其包括：[0222]使化合物19与氨和碘反应，形成化合物20;[0223]使化合物20与化合物9或其盐酸盐在N，N_二异丙基乙胺DIEA存在下反应，形成化合物21;[0224]使化合物21与乙醛肟反应，形成化合物22;[0225]将化合物22与四-N-丁基溴化铵TBAB在氢氧化钠存在下混合，形成化合物23;[0226]使化合物23与化合物24偶合，形成化合物25;[0227]使化合物25与氯化氢反应，形成化合物1二盐酸盐；[0228]将化合物1二盐酸盐与碳酸钠组合，形成化合物1游离碱;和[0229]将化合物1游离碱与磷酸组合，形成化合物1磷酸盐。[0230]在一些实施方案中，本发明提供一种制备化合物20的方法，其包括：[0231]使化合物10与过氧化氢脲和甲基三氧代基铼VII反应，形成化合物11;[0232]使化合物11与磷酰氯反应，形成化合物12;[0233]使化合物12与过氧化氢脲和甲基三氧代基铼VII反应，形成化合物13;[0234]使化合物13与乙酸酐反应，形成化合物14;[0235]使化合物14与碳酸钾反应，形成化合物15;[0236]使化合物15与吡啶-三氧化硫在N，N_二异丙基乙胺存在下反应，形成化合物16;[0237]使化合物16与甲酸在RuCl对伞花烃）[R，R-Ts-DPEN]和三乙胺TEA存在下反应，形成化合物17;[0238]使化合物17与叔丁基二甲基氯硅烷和IH-咪唑反应，形成化合物18;[0239]将化合物18与正丁基锂在2,2,6,6_四甲基哌啶存在下组合，接着加入N，N_二甲基甲酰胺DMF，形成化合物19;和[0240]使化合物19与氨和碘反应，形成化合物20。[0241]如本文所用，术语“反应”如本领域中所知来使用且一般是指以允许化学试剂在分子层面下相互作用的方式，使化学试剂在一起，从而实现化学或物理转化。在一些实施方案中，反应涉及至少两种试剂。在一些实施方案中，合成过程的反应步骤可能涉及除试剂以外的一种或多种物质，例如溶剂和或催化剂。本文所述的过程的反应步骤可以在适于制备所鉴别的产物的条件下进行适于制备所鉴别的产物的时间。在本文中，关于化学反应的试剂的术语“组合”和“混合”可以与术语“反应”互换使用。术语“偶合”也可以视为与“反应”可互换，但可以结合涉及两种有机片段连接的反应步骤使用。[0242]本文所述的过程可以根据本领域中已知的任何合适方法监测。举例来说，产物形成可以通过光谱法监测，例如核磁共振谱法例如1H或13C、红外光谱分析、分光光度法例如紫外线-可见光或质谱分析;或通过色谱法监测，例如高效液相色谱法HPLC或薄层色谱法。通过反应获得的化合物可以通过本领域中已知的任何合适方法来纯化。举例来说，合适吸附剂例如硅胶、氧化铝等上色谱法（中等压力）、HPLC或制备型薄层色谱法;蒸馏;升华、研磨或再结晶。化合物的纯度一般通过物理方法测定，例如测量熔点（在固体情况下）、获得NMR范围或进行HPLC分离。在熔点降低时，如果NMR谱中的非所需信号减少，或如果HPLC描绘图中外来峰被去除掉，那么可称化合物是已纯化。在一些实施方案中，化合物基本上纯化。[0243]化合物的制备可以包括各种化学基团的保护和脱保护。对保护和脱保护的需要和适当保护基的选择可容易通过本领域的技术人员确定。保护基化学可见于例如Wuts和Greene,Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第4片反，JohnWileySons:NewYork，2006中，其以引用的方式整体并入本文中。[0244]本文所述的过程的反应可以在熟练技工容易确定的适当温度下进行。反应温度将视例如以下而定:试剂和溶剂如果存在的话的熔点和沸点;反应热力学例如剧烈放热反应可能需要在降低温度下进行）；和反应动力学例如高活化能皇可能需要高温）。“高温”是指超过室温的温度约22°C。[0245]本文所述的过程的反应可以在合适溶剂中进行，有机合成领域的技术人员可容易选择溶剂。合适溶剂基本上与起始物质反应剂）、中间体或产物在进行反应的温度，即可能在溶剂冷冻温度至溶剂沸腾温度的范围内的温度下不反应。既定反应可以在一种溶剂或超过一种溶剂的混合物中进行。视反应步骤而定，可以选择适于具体反应步骤的溶剂。适当溶剂包括水、烷烃例如戊烷、己烷、庚烷、环己烷等或其混合物）、芳香族溶剂例如苯、甲苯、二甲苯等）、醇（例如甲醇、乙醇、异丙醇等）、醚例如二烷基醚、甲基叔丁基醚MTBE、四氢呋喃THF、二噁烷等）、酯例如乙酸乙酯、乙酸丁酯等）、卤化烃溶剂例如二氯甲烷DCM、氯仿、二氯乙烷、四氯乙烷）、二甲基甲酰胺DMF、二甲亚砜DMSO、丙酮、乙腈ACN、六甲基磷酰胺HMPA和N-甲基吡咯烷酮NMP。此类溶剂可以呈其湿润或者无水形式使用。[0246]化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域中已知的许多方法中的任一种进行。一种示例性方法包括使用“对掌性拆分酸”进行分步再结晶，所述对掌性拆分酸是光学活性的成盐有机酸。用于分步再结晶法的合适拆分剂是例如光学活性酸，例如D和L形式的酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或多种光学活性樟脑磺酸。外消旋混合物的拆分也可以通过在填充有光学活性拆分剂例如二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸的柱上洗提来进行。合适洗提溶剂组成可以由本领域的技术人员决定。[0247]磷酸盐结晶形式I-VI的制备[0248]形式I可以例如通过从包含N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺磷酸盐的溶液中沉淀固体形式来制备。在一些实施方案中，溶液包含有包含2-丙醇的溶剂。在其它实施方案中，溶液包含有包含乙腈和或乙醇的溶剂。沉淀可以在任何合适温度下进行，例如约室温或在高温下。沉淀可以通过浓缩溶液的任何方式，例如通过蒸发、加入反溶剂或冷却进行。[0249]形式π可以例如通过从N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺磷酸盐于包含二甲基甲酰胺DMF的溶剂中的溶液中沉淀固体形式来制备。沉淀可以通过浓缩溶液的任何方式，例如通过蒸发、加入反溶剂或冷却进行。在一些实施方案中，沉淀通过在空气下在约室温例如约25°C下蒸发进行。[0250]形式III可以通过从N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-l-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺磷酸盐于包含二甲基甲酰胺DMF的溶剂中的溶液中沉淀固体形式来制备，其中沉淀可以在高温下，例如在约30°C至约70°C下、在约40°C至约60°C下或在约50°C下进行。[0251]形式IV可以通过从1{71?-4-[31?，41?，53-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺磷酸盐的水溶液中沉淀固体形式来制备。在一些实施方案中，沉淀通过在空气下在高温下，例如约30°C与约70°C之间、约40°C与约60°C之间或约45°C与约55°C之间蒸发进行。[0252]形式V可以通过冷却N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-l-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺磷酸盐的水溶液，从此溶液中沉淀固体形式来制备。在一些实施方案中，在冷却前水溶液在约30°C至约40°C或约35°C的温度下。在一些实施方案中，溶液冷却至约4-5°C。在一些实施方案中，冷却通过骤冷进行。[0253]形式VI可以通过过滤N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺磷酸盐于水中的浆液，获得滤液，接着冷却滤液例如至低于约10°c或至约4-5°C来制备。[0254]其它盐形式的合成制备[0255]二盐酸盐可以例如通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与盐酸组合来制备。在一些实施方案中，组合在溶剂，例如包含2-丙醇和或乙酸2-丙酯的溶剂存在下进行。在一些实施方案中，盐酸以相对于化合物1游离碱摩尔过量提供。在一些实施方案中，化合物1游离碱与盐酸的摩尔比是约1:2至约1:2.5。在一些实施方案中，化合物1游离碱与盐酸的比率是约1:2.34。[0256]单盐酸盐可以例如通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与盐酸组合来制备。在一些实施方案中，组合在溶剂，例如包含2-丙醇和或乙酸2-丙酯的溶剂存在下进行。在一些实施方案中，化合物1游离碱与盐酸的摩尔比是约1:1至约1:1.5。在一些实施方案中，化合物1游离碱与盐酸的摩尔比是约1:1.12。[0257]顺丁烯二酸盐可以例如通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与顺丁烯二酸组合来制备。在一些实施方案中，组合在溶剂，例如包含2-丙醇的溶剂存在下进行。在一些实施方案中，化合物1游离碱与顺丁烯二酸的摩尔比是约1:1至约1:1.5。在一些实施方案中，化合物1游离碱与顺丁烯二酸的摩尔比是约1:1.21。在一些实施方案中，方法包括加入晶种以诱发沉淀。[0258]己二酸盐可以例如通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与己二酸组合来制备。在一些实施方案中，组合在溶剂，例如包含2-丙醇和或庚烷的溶剂存在下进行。在一些实施方案中，化合物1游离碱与己二酸的摩尔比是约1:2至约1:3。在一些实施方案中，化合物1游离碱与己二酸的摩尔比是约1:2.49。[0259]氢溴酸盐可以例如通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与氢溴酸组合来制备。在一些实施方案中，组合在溶剂，例如包含2-丙醇和或水的溶剂存在下进行。在一些实施方案中，在组合期间化合物1游离碱与氢溴酸的摩尔比是约1:2至约1:3。在一些实施方案中，化合物1游离碱与氢溴酸的摩尔比是约I:2.4。在一些实施方案中，氢溴酸盐是二氢溴酸盐。在其它实施方案中，氢溴酸盐是单氢溴酸盐。[0260]扁桃酸盐可以例如通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与R-扁桃酸组合来制备。在一些实施方案中，组合在溶剂，例如包含2-丙醇的溶剂存在下进行。在一些实施方案中，在组合期间化合物1游离碱与R-㈠-扁桃酸的摩尔比是约1:1至约1:1.5。在一些实施方案中，化合物1游离碱与R-㈠-扁桃酸的摩尔比是约1:1.06。[0261]水杨酸盐可以例如通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与水杨酸任选地在溶剂存在下组合来制备。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇。在一些实施方案中，酸以相对于化合物1游离碱摩尔过量提供。在一些实施方案中，化合物1游离碱与水杨酸的摩尔比是约1:1至约1:1.5或约1:1至约1:1.2。在一些实施方案中，化合物1游离碱与水杨酸的摩尔比是约1:1.16。在一些实施方案中，组合是在约室温下进行。[0262]苯甲酸盐可以例如通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与苯甲酸任选地在溶剂存在下组合来制备。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇。在一些实施方案中，酸以相对于化合物1游离碱摩尔过量提供。在一些实施方案中，化合物1游离碱与苯甲酸的摩尔比是约1:1至约1:1.5或约1:1至约1:1.2。在一些实施方案中，化合物1游离碱与苯甲酸的摩尔比是约1:1.16。在一些实施方案中，组合是在约室温下进行。[0263]苯磺酸盐可以例如通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与苯磺酸任选地在溶剂存在下组合来制备。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇。在一些实施方案中，酸以相对于化合物1游离碱摩尔过量提供。在一些实施方案中，化合物1游离碱与苯磺酸的摩尔比是约1:1至约1:1.5或约1:1至约1:1.2。在一些实施方案中，化合物1游离碱与苯磺酸的摩尔比是约1:1.1。在一些实施方案中，组合是在约室温下进行。[0264]L-焦谷氨酸盐可以例如通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与L-焦谷氨酸任选地在溶剂存在下组合来制备。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇和庚烷。在一些实施方案中，酸以相对于化合物1游离碱摩尔过量提供。在一些实施方案中，化合物1游离碱与L-焦谷氨酸的摩尔比是约1:1至约1:1.5或约1:1至约1:1.2。在一些实施方案中，化合物1游离碱与L-焦谷氨酸的摩尔比是约1:1.12。在一些实施方案中，组合是在约室温下进行。[0265]甲磺酸盐可以例如通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与甲磺酸任选地在溶剂存在下组合来制备。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇和乙醇。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇、乙醇和庚烷。在一些实施方案中，酸以相对于化合物1游离碱摩尔过量提供。在一些实施方案中，化合物1游离碱与甲磺酸的摩尔比是约1:1至约1:1.5或约1:1至约1:1.2。在一些实施方案中，化合物1游离碱与甲磺酸的摩尔比是约1:1.1。在一些实施方案中，组合是在约室温下进行。[0266]1S-⑴-10-樟脑磺酸盐可以例如通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与（IS-+-10-樟脑磺酸任选地在溶剂存在下组合来制备。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇和庚烷。在一些实施方案中，酸以相对于化合物1游离碱摩尔过量提供。在一些实施方案中，化合物1游离碱与（IS-+-10-樟脑磺酸的摩尔比是约1:1至约1:1.5或约1:1至约1:1.2。在一些实施方案中，化合物1游离碱与（IS-⑴-10-樟脑磺酸的摩尔比是约1:1.1。在一些实施方案中，组合是在约室温下进行。[0267]反丁烯二酸盐可以例如通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与反丁烯二酸任选地在溶剂存在下组合来制备。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇和庚烷。在一些实施方案中，酸以相对于化合物1游离碱摩尔过量提供。在一些实施方案中，化合物1游离碱与反丁烯二酸的摩尔比是约1:1.16。在一些实施方案中，组合是在约室温下进行。[0268]硫酸盐可以例如通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-l-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与硫酸任选地在溶剂存在下组合来制备。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇。在一些实施方案中，酸以相对于化合物1游离碱摩尔过量提供。在一些实施方案中，化合物1游离碱与硫酸的摩尔比是约1:1至约1:1.5或约1:1至约1:1.2。在一些实施方案中，化合物1游离碱与硫酸的摩尔比是约1:1.1。在一些实施方案中，组合是在约室温下进行。[0269]L-酒石酸盐可以例如通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与L-酒石酸任选地在溶剂存在下组合来制备。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇和庚烷。在一些实施方案中，酸以相对于化合物1游离碱摩尔过量提供。在一些实施方案中，化合物1游离碱与L-酒石酸的摩尔比是约1:1至约1:1.5或约1:1至约1:1.2。在一些实施方案中，化合物1游离碱与L-酒石酸的摩尔比是约1:1.16。在一些实施方案中，组合是在约室温下进行。[0270]D-酒石酸盐可以例如通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与D-酒石酸任选地在溶剂存在下组合来制备。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇。在一些实施方案中，溶剂包含异丙醇和庚烷。在一些实施方案中，酸以相对于化合物1游离碱摩尔过量提供。在一些实施方案中，化合物1游离碱与D-酒石酸的摩尔比是约1:1至约1:1.5或约1:1至约1:1.2。在一些实施方案中，化合物1游离碱与D-酒石酸的摩尔比是约1:1.16。在一些实施方案中，组合是在约室温下进行。[0271]使用方法[0272]本文所述的化合物1和盐可以抑制Pim激酶家族的一个或多个成员的活性，因此可用于治疗与Pim激酶活性相关的疾病和病症。举例来说，化合物1和其盐可以抑制Piml、Pim2和Pim3中的一种或多种。因此，本公开提供了治疗个体例如患者）的Pim激酶相关的疾病或病症的方法，其通过向需要此类治疗的个体施用治疗有效量或剂量的化合物1磷酸盐或其任何实施方案或其药物组合物。本公开还提供了化合物1磷酸盐或其任何实施方案或其药物组合物，用于治疗Pim激酶相关的疾病或病症。还提供了化合物1磷酸盐或其任何实施方案或其药物组合物的用途，用于制造供治疗Pim激酶相关的疾病或病症用的药剂。[0273]Pim激酶相关的疾病可以包括与Pim激酶的表达或活性，包括过度表达和或异常活性水平直接或间接相关的任何疾病、病症或病状。异常活性水平可以通过将正常健康组织或细胞中的活性水平与患病细胞中的活性水平比较来确定。Pim激酶相关的疾病还可以包括可以通过调节Pim激酶活性来预防、改善、抑制或治愈的任何疾病、病症或病状。在一些实施方案中，疾病特征为Piml、Pim2和Pim3中的一种或多种具有异常活性或表达例如过度表达）。在一些实施方案中，疾病特征为突变Piml、Pim2或PimSt3Pim激酶相关的疾病也可以指其中调节一种或多种Pim激酶的表达或活性有益的任何疾病、病症或病状。[0274]可以根据本发明治疗的Pim激酶相关的疾病包括癌症，尤其包括其中Pim激酶上调或例如Myc或BCL2的致癌基因活化的癌症。Pim激酶相关的疾病包括实体瘤，例如前列腺癌、结肠癌、食道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头部或颈部癌症、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、膀胱癌等。Pim激酶相关的疾病还包括血液癌症，例如淋巴瘤、白血病，例如急性成淋巴细胞性白血病ALL、急性骨髓性白血病AML、慢性淋巴细胞性白血病CLL、慢性骨髓性白血病CML、弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤non-Hodgkinlymphoma包括复发性非霍奇金淋巴瘤、难治性非霍奇金淋巴瘤和复发性滤泡性非霍奇金淋巴瘤）、霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤。[0275]可以根据本发明治疗的Pim激酶相关的疾病还包括脊髓增生性病症，例如真性红细胞增多症PV、特发性血小板增多症ET、慢性骨髓性白血病CML等等。骨髓增生性病症可以是骨髓纤维化，例如原发性骨髓纤维化PMF、真性红细胞增多症特发性血小板增多症后骨髓纤维化P〇st-PVETMF、特发性血小板增多症后骨髓纤维化Post-ETMF或真性红细胞增多症后骨髓纤维化Post-PVMF。[0276]可以根据本发明治疗的Pim激酶相关的疾病还包括免疫病症，例如自身免疫疾病。免疫病症包括多发性硬化、类风湿性关节炎、过敏症、食物过敏、哮喘、狼疮、炎症性肠病和溃疡性结肠炎。[0277]可以根据本发明治疗的Pim激酶相关的疾病还包括动脉粥样硬化。[0278]本发明的盐还可以用于抑制其中涉及Pim激酶的疾病过程，包括血管生成和肿瘤转移。[0279]由于Pim激酶是由JAKSTAT通路调控的，所以本发明的盐可用于治疗其中调节JAKSTAT信号传导有益的疾病。因此，可治疗的其它疾病包括克罗恩病（Crohn’sdisease、肠易激综合征、胰腺炎、憩室病、格雷夫斯病Grave’sdisease、幼年型类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、重症肌无力、血管炎、自身免疫性甲状腺炎、皮炎、牛皮癣、硬皮病、系统性硬化症、白斑病、移植物抗宿主病、斯约格伦综合征Sjogren’ssyndrome、血管球性肾炎和糖尿病（I型）。[0280]术语“个体”或“患者”可互换使用，是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物且最优选为人。[0281]词组“治疗有效量”是指活性化合物或药剂引起组织、系统、动物、个体或人中为研究员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的生物或医学反应的量。[0282]术语“治疗treating”或“治疗treatment”是指以下中的一种或多种：（1抑制疾病;例如抑制经历或显示疾病、病状或病症的病理或症状的个体的疾病、病状或病症（即阻止病理和或症状进一步发展）；和（2改善疾病；例如改善经历或显示疾病、病状或病症的病理或症状的个体的疾病、病状或病症（即逆转病理和或症状），例如减轻疾病的严重度。[0283]在一些实施方案中，本发明的盐可用于预防或降低出现疾病的风险；例如预防或降低易患疾病、病状或病症但尚未经历或显示疾病的病理或症状的个体中出现疾病、病状或病症的风险。[0284]组合疗法[0285]癌细胞生长和存活可能受多个信号传导通路影响。因此，宜将对调节活性的激酶展现不同偏爱的不同激酶抑制剂组合来治疗此类病状。靶向超过一个信号传导通路或超过一种参与既定信号传导通路的生物分子可以降低细胞群体中出现的抗药性可能性，和或降低治疗毒性。[0286]因此，本发明的Pim抑制剂可以与一种或多种用于治疗例如癌症等受多个信号传导通路影响的疾病的其它激酶抑制剂组合使用。举例来说，组合可以包括用于治疗癌症的以下激酶的一种或多种抑制剂:AktI、Akt2、Akt3、TGF-诹、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFaR、PDGF0R、CSFIR、KIT、FLK-II、KDRFLK-1、FLK-4、f11-1、FGFRI、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFRFlt2、Flt4、EphAl、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、5代、？711、1^1^、？81、8七1^小31^、5¥1、？1?1、从1、481^、41^和8-1^仡可以与本文所提供的？丨111抑制剂组合用于治疗例如癌症的疾病的非限制性实例包括FGFR抑制剂FGFRI、FGFR2、FGFR3或FGFR4、JAK抑制剂（JAKl和或JAK2,例如鲁索利替尼（ruxolitinib、巴瑞克替尼baricitinib或INCB39110、ID0抑制剂（例如依帕斯塔特epacadostat和NLG919、TD0抑制剂、ΡΙ3Κ-δ抑制剂、PI3K-γ抑制剂、CSFlR抑制剂、TAM受体酪氨酸激酶Tyr〇-3、Axl和Mer、血管生成抑制剂、白细胞因子受体抑制剂和腺苷受体拮抗剂或其组合。另外，本发明的Pim抑制剂可以组合与PIK3AktmT0R信号传导通路相关的激酶（例如PI3K、Akt包括Aktl、Akt2和Akt3和mTOR激酶）的抑制剂。[0287]在一些实施方案中，本发明的Pim抑制剂可以与对JAKl和或JAK2具选择性的抑制剂例如鲁索利替尼、巴瑞克替尼、莫洛替尼momelotinib、菲格替尼（filgotinib、帕瑞替尼（pacritinib、INCB039110、INCB052793、INCB054707、CYT387、ABT494、AZD1480、XL019、CEP-33779、AZ960、TG101209和甘多替尼（gandotinib组合。在一些实施方案中，本发明的Pim抑制剂可以与对JAKl具选择性的抑制剂（例如INCB039110、INCB052793、INCB054707和ABT494，如例如TO2010135650、W02011028685、W02011112662、W02012068450,WO2012068440,WO2012177606,WO201303661UW02013026025,WO2014138168,WO2013173720,WO2015021153,WO201407103UW02014106706,WO2015131031、W02015168246和WO2015184305中公开的那些抑制剂组合在一些实施方案中，本发明的Pim抑制剂可以与对JAK2具选择性的抑制剂（例如帕瑞替尼、AZD1480、XL019、CEP-33779、AZ960、TG101209和甘多替尼）组合。[0288]在一些实施方案中，本发明的Pim抑制剂可以与对ΡΙ3Κδ具选择性的抑制剂例如艾代拉里斯（idelalisib、INCB040093、INCB050465和TGR1202，如例如WO20110008487,WO2011075643,WO2011075630,WO2011163195,WO2011130342,WO2012087881,WO2012125629,WO2012135009,WO2013033569,W02013151930,WO2014134426、W02015191677和WO2015157257中公开的那些抑制剂组合。[0289]本发明的Pim抑制剂可以进一步与治疗癌症的其它方法组合使用，所述其它方法例如化学疗法、放射疗法、肿瘤祀向疗法、辅助疗法、免疫疗法或手术。免疫疗法的实例包括细胞因子治疗例如干扰素、GM-CSF、G-CSF、IL-2、CRS-207免疫疗法、癌症疫苗、单克隆抗体、过继性T细胞转移、溶瘤病毒疗法和免疫调节小分子，包括沙利度胺thalidomide或JAK12抑制剂等。举例来说，本发明的盐可以与一种或多种抗癌药物，例如化学治疗剂组合施用。示例化学治疗剂包括以下任一种:阿巴瑞克abarelix、阿地白介素aldesleukin、阿仑单抗alemtuzumab、阿利维A酸alitretinoin、异卩票呤醇allopurinol、六甲蜜胺aItretamine、阿那曲挫（anastrozoIe、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷azacitidine、贝伐单抗bevacizumab、贝沙罗汀bexarotene、博来霉素bleomycin、硼替佐米bortezombi、硼替佐米bortezomib、静脉内白消安busulfanintravenous、口服白消安busulfanoral、二甲睪酬（calusterone、卡培他滨（capecitabine、卡钼carboplatin、卡莫司汀（carmustine、西妥昔单抗（cetuximab、苯丁酸氮芥chlorambucil、顺钼cisplatin、克拉屈滨cladribine、氯法拉滨clofarabine、环磷酰胺cyclophosphamide、阿糖胞苷cytarabine、达卡巴嗪dacarbazine、放线菌素Ddactinomycin、达肝素钠（dalteparinsodium、达沙替尼（dasatinib、道诺霉素daunorubicin、地西他滨decitabine、地尼白介素deniIeukin、地尼白介素-地夫毒素（denileukindiftitox、右雷佐生（dexrazoxane、多西紫杉醇（docetaxel、阿霉素doxorubicin、丙酸屈他雄酮dromostanolonepropionate、依库珠单抗（eculizumab、表柔比星epirubicin、厄罗替尼（erlotinib、雌莫司汀estramustine、磷酸依托泊苷etoposidephosphate、依托泊苷（etoposide、依西美坦（exemestane、梓檬酸芬太尼fentanylcitrate、非格司亭（filgrastim、氟尿核苷（floxuridine、氟达拉滨fIudarabine、氟尿喃啶（fIuorouraci1、氟维司群（fulvestrant、吉非替尼gefitinib、吉西他滨（gemcitabine、吉妥珠单抗奥挫米星（gemtuzumabozogamicin、醋酸戈舍瑞林goserelinacetate、醋酸组氨瑞林histrelinacetate、替伊莫单抗ibritumomabtiuxetan、埃达霉素（idarubicin、异环磷酰胺（ifosfamide、甲横酸伊马替尼（imatinibmesylate、干扰素a2a、伊立替康（irinotecan、二甲苯磺酸拉帕替尼lapatinibditosylate、来那度胺（Ienalidomide、来曲挫（Ietrozole、甲酰四氢叶酸Ieucovorin、醋酸亮腫利特（leuprolideacetate、左旋咪挫（Ievamisole、洛莫司汀Iomustine、氮芥（meclorethamine、醋酸甲地孕酮（megestrolacetate、美法仑melphalan、疏基噪呤（mercaptopurine、甲氨蝶呤（methotrexate、甲氧沙林11161：11«81611、丝裂霉素〇111；[1：01115^；[110、米托坦111；[1：0七116、米托蒽醌111；[1：«111：1'0116、苯丙酸诺龙（nandrolonephenpropionate、奈拉滨（nelarabine、若莫单抗nofetumomab、奥沙利钼（oxaliplatin、太平洋紫杉醇（paclitaxel、帕米膦酸盐pamidronate、帕尼单抗（panitumumab、培门冬酶（pegaspargase、培非格司亭pegfilgrastim、培美曲塞二钠（pemetrexeddisodium、喷司他汀（pentostatin、哌泊溴烧（pipobroman、光神霉素（plicamycin、丙卡巴肼（procarbazine、奎纳克林quinacrine、拉布立酶rasburicase、利妥昔单抗rituximab、鲁索利替尼、索拉非尼sorafenib、链脲霉素（streptozocin、舒尼替尼（sunitinib、马来酸舒尼替尼sunitinibmaleate、他莫昔芬（tamoxifen、替莫卩坐胺（temozolomide、替尼泊苷teniposide、睪内酯（testolactone、沙利度胺、硫鸟噪呤（thioguanine、噻替派thiotepa、拓扑替康（topotecan、托瑞米芬（toremifene、托西莫单抗（tositumomab、曲妥珠单抗trastuzumab、维甲酸tretinoin、尿啼啶氮芥uracilmustard、戊柔比星valrubicin、长春花碱（vinblastine、长春亲jf碱（vincristine、长春瑞滨vinorelbine、伏立诺他vorinostat和挫来勝酸盐zoledronate。[0290]在一些实施方案中，本发明的Pim抑制剂可以与阿糖胞苷组合。[0291]其它抗癌剂包括抗体治疗剂，例如曲妥珠单抗Herceptin、共刺激分子（例如CTLA-4、4_1BB、PD-1和PD-L1的抗体或细胞因子（IL-HKTGF-β等）的抗体。本文中呈现的Pim抑制剂可以进一步与一种或多种检查点抑制剂例如免疫检查点分子的抑制剂组合使用。示例性免疫检查点抑制剂包括针对免疫检查点分子（例如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、0X40、GITR、CSF1R、JAK例如JAKl和或JAK2、ΡΙ3Κδ、ΡΙ3Κγ、TAM、精氨酸酶、CD137又称4-1BB、IC0S、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、VISTA、PD-1、PD-Ll和PD-L2的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自CD27、CD28、CD40、IC0S、0X40、GITR和⑶137的刺激性检查点分子。在一些实施方案中，免疫检查点分子是选自八2八1?、87-!13、87-!14、81'1^、：1'1^-4、100、111?、1^63、？0-1、1'1]\〇和¥15了厶的抑制性检查点分子。在一些实施方案中，本文所提供的化合物可以与选自KIR抑制剂、TIGIT抑制剂、LAIRl抑制剂、⑶160抑制剂、2B4抑制剂和TGFRP抑制剂的一种或多种药剂组合使用。[0292]在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂包括针对例如JAKl和或JAK2的免疫检查点分子的抑制剂。[0293]在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂包括针对例如CD96的免疫检查点分子的抑制剂。[0294]在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是抗PDl抗体、抗PD-Ll抗体或抗CTLA-4抗体。[0295]在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-I的抑制剂，例如抗PD-I单克隆抗体。在一些实施方案中，抗PD-I单克隆抗体是尼鲁单抗（nivoIumab、派姆单抗pembrolizumab又称MK-3475、皮地珠单抗pidilizumab、SHR_1210或AMP-224。在一些实施方案中，抗PD-I单克隆抗体是尼鲁单抗或派姆单抗。在一些实施方案中，抗PDl抗体是派姆单抗。[0296]在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是PD-Ll的抑制剂，例如抗PD-Ll单克隆抗体。在一些实施方案中，抗I3D-Ll单克隆抗体是BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A又称RG7446或MSB0010718C。在一些实施方案中，抗PD-Ll单克隆抗体是MPDL3280A或MEDI4736。[0297]在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是CTLA-4的抑制剂，例如抗CTLA-4抗体。在一些实施方案中，抗CTLA-4抗体是伊匹单抗ipilimumab。[0298]在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是LAG3的抑制剂，例如抗LAG3抗体。在一些实施方案中，抗LAG3抗体是BMS-986016或LAG525。[0299]在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是GITR的抑制剂，例如抗GITR抗体。在一些实施方案中，抗GITR抗体是TRX518或MK-4166。在一些实施方案中，抗GITR抗体是INCAGN01876。[0300]在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是0X40的抑制剂，例如抗0X40抗体或0X40L融合蛋白。在一些实施方案中，抗0X40抗体是MEDI0562。在一些实施方案中，0X40L融合蛋白是MEDI6383。在一些实施方案中，抗0X40抗体是INCAGN01949。[0301]在一些实施方案中，免疫检查点分子的抑制剂是ΊΊΜ3的抑制剂，例如抗ΊΊΜ3抗体。[0302]在一些实施方案中，本发明的Pim抑制剂可以与TIGIT抑制剂组合。[0303]本发明的Pim抑制剂可以与一种或多种其它抗癌剂组合使用，包括BET抑制剂例如INCB054329、0TX015和CPI-0610、LSD1抑制剂（例如GSK2979552和INCB059872、HDAC抑制剂例如帕比司他panobinostat、伏立诺他和恩替诺特entinostat、DNA甲基转移酶抑制剂例如阿扎胞苷和地西他滨和其它表观遗传调节剂。[0304]在一些实施方案中，本发明的Pim抑制剂可以与BET抑制剂组合。在一些实施方案中，本发明的Pim抑制剂可以与LSDl抑制剂组合。在一些实施方案中，本发明的Pim抑制剂可以与HDAC抑制剂组合。在一些实施方案中，本发明的Pim抑制剂可以与DNA甲基转移酶抑制剂组合。[0305]本发明的Pim抑制剂可以与一种或多种用于治疗例如癌症的疾病的药剂组合使用。在一些实施方案中，药剂是烷基化剂、蛋白酶体抑制剂、皮质类固醇或免疫调节剂。烷基化剂的实例包括环磷酰胺CY、美法仑MEL和苯达莫司汀bendamustine。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂是卡非佐米carfilzomib。在一些实施方案中，皮质类固醇是地塞米松deXamethaS〇ne，DEX。在一些实施方案中，免疫调节剂是来那度胺LEN或泊马度胺pomalidomide，POM〇[0306]—种或多种消炎剂、类固醇、免疫抑制剂或治疗抗体也可以与本发明的盐组合。[0307]当超过一种药剂施用至患者时，其可以同时、依序或组合例如超过两种药剂施用。[0308]配制、剂型和施用[0309]本发明的盐可以呈药物组合物形式施用。因此，本公开提供了一种组合物，其包含本发明的盐或其任何实施方案和至少一种药学上可接受的载体。这些组合物可以通过制药领域中众所周知的方式制备，并且可以通过多种途径施用，取决于指示局部还是全身治疗和待治疗的区域。施用可以是局部包括经皮、经表皮、经眼和经粘膜，包括经鼻内、经阴道和经直肠传递）、肺例如通过吸入或吹入粉末或气溶胶，包括通过喷雾器;经气管内或经鼻内）、经口或不经肠。不经肠施用包括经静脉内、经动脉内、经皮下、经腹膜内、经肌肉内或注射或输注;或颅内（例如鞘内）或心室内施用。不经肠施用可以呈单次推注剂量形式，或可以例如通过连续灌注栗。用于局部施用的药物组合物和制剂可以包括经皮贴片、软膏、洗剂、乳膏、凝胶、滴剂、栓剂、喷雾、液体和粉剂。常规药用载体、水性、粉末或油性基质、增稠剂等可能是需要或合乎需要的。[0310]本发明还包括含有作为活性成分的本发明的盐与一种或多种药学上可接受的载体赋形剂的组合的药物组合物。在一些实施方案中，组合物适合于局部施用。在制备本发明的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合，被赋形剂稀释，或封闭在此类载体内，呈例如胶囊、药囊、纸或其它容器的形式。当赋形剂用作稀释剂时，其可以是固体、半固体或液体物质，其用作活性成分的媒介物、载体或介质。因此，组合物可以呈片剂、丸剂、粉剂、含片、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气溶胶呈固体或于液体介质中）、含有例如多达1〇重量％活性化合物的软膏、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、栓剂、无菌可注射溶液和无菌包装粉剂的形式。[0311]在制备制剂时，活性化合物可以在与其它成分组合之前碾磨以提供适当粒径。如果活性化合物基本上不溶解，那么其可以碾磨至低于200目的粒径。如果活性化合物基本上水溶，那么粒径可以通过碾磨进行调整以在制剂中基本上均匀分布，例如约40目。[0312]本发明的盐可以使用已知的碾磨程序，例如湿磨来碾磨，以获得适合于形成片剂和其它制剂类型的粒径。本发明化合物的细粉状纳米颗粒制剂可以通过本领域中已知的工艺制备，例如参见WO2002000196。[0313]合适赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂另外可以包括:润滑剂，例如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂;乳化剂和悬浮剂;防腐剂，例如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；以及甜味剂和调味剂。本发明的组合物可以通过采用本领域中已知的程序配制以使活性成分在施用至患者后快速、持续或延迟释放。[0314]在一些实施方案中，药物组合物包含硅化微晶纤维素SMCC和至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，硅化微晶纤维素包含约98%ww微晶纤维素和约2%ww二氧化硅。[0315]在一些实施方案中，组合物是包含至少一种本文所述的盐和至少一种药学上可接受的载体的持续释放组合物。在一些实施方案中，组合物包含本文所述的盐和至少一种选自微晶纤维素、乳糖单水合物、羟丙基甲基纤维素和聚氧化乙烯的组分。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和微晶纤维素、乳糖单水合物和羟丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，组合物包含至少一种本文所述的盐和微晶纤维素、乳糖单水合物和聚氧化乙烯。在一些实施方案中，组合物进一步包含硬脂酸镁或二氧化硅。在一些实施方案中，微晶纤维素是AvicelPH102™。在一些实施方案中，乳糖单水合物是Fast-fIo316™。在一些实施方案中，羟丙基甲基纤维素是羟丙基甲基纤维素2208K4M例如MethocelK4MPremier™和或羟丙基甲基纤维素2208K100LV例如MethocelK00LV™。在一些实施方案中，聚氧化乙烯是聚氧化乙烯WSR1105例如PolyoxWSR1105™〇[0316]在一些实施方案中，湿式造粒工艺用以产生组合物。在一些实施方案中，干式造粒工艺用以产生组合物。[0317]组合物可以呈单位剂型配制，每剂含有约5至约I,OOOrngIg、更通常约IOOmg至约500mg活性成分。在一些实施方案中，每剂含有约IOmg活性成分。在一些实施方案中，每剂含有约50mg活性成分。在一些实施方案中，每剂含有约25mg活性成分。术语“单位剂型”是指适合作为人受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理离散单元，每一单元含有经计算以产生希望治疗作用的预定量的活性物质，结合合适的药用赋形剂。固体口服剂型包括例如片剂、胶囊和丸剂。[0318]用于配制药物组合物的组分具有高纯度且基本上不含可能有害的污染物例如至少国家食品级，一般至少分析级，且更通常至少医药级）。特别对于人类食用来说，组合物优选依照如美国食品与药物管理局U.S.FoodandDrugAdministration的适用规定中定义的优良制造规范GoodManufacturingPractice标准来制造或配制。举例来说，合适的制剂可以无菌和或基本上等张和或完全依从美国食品与药物管理局的优良制造规范规定。[0319]活性化合物可以在宽剂量范围内是有效的且一般以治疗有效量施用。然而，将了解实际上施用的化合物的量通常将由医师根据相关情形，包括待治疗的病状、所选施用途径、实际施用化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重度等来决定。[0320]本发明化合物的治疗剂量可以根据例如治疗所用于的具体用途、化合物的施用方式、患者健康和状况以及主治医师的判断改变。药物组合物中本发明化合物的比例或浓度可以视多种因素而改变，包括剂量、化学特性例如疏水性和施用途径。举例来说，本发明的化合物可以呈含有约0.1%wv至约10%wv化合物的水性生理缓冲溶液提供，供不经肠施用。一些典型剂量范围是每日每公斤体重约Iyg至每日每公斤体重约lg。在一些实施方案中，剂量范围是每日每公斤体重约〇.Olmg至每日每公斤体重约100mg。剂量可能视例如疾病或病症的类型和进展程度、具体患者的整体健康状态、所选化合物的相对生物功效、赋形剂配制和其施用途径等变量而定。有效剂量可以从来源于体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推。[0321]为了制备固体组合物，例如片剂、胶囊、丸剂或其它口服剂型，将主要活性成分与药用赋形剂混合，形成含有本发明化合物的均一混合物的固体预配制组合物。当称这些预配制组合物为均一时，活性成分通常均匀分散于整个组合物中，以便所述组合物容易再分成同等有效的单位剂型，例如片剂、丸剂和胶囊。接着将此固体预制剂再分成含有例如约0.Img至约IOOOmg本发明活性成分的上述类型单位剂型。[0322]本发明的片剂或丸剂可以包覆包衣或以其它方式混配以提供产生延长作用的优点的剂型。举例来说，片剂或丸剂可以包含内剂量和外剂量组分，后者呈于前者上的包膜形式。两种组分可以由肠衣层分隔，肠衣层用以抵御在胃中崩解并允许内组分完整进入十二指肠或延迟释放。多种物质可以用于此肠衣层或包衣，此类物质包括大量聚合酸和聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等物质的混合物。[0323]可以并入本发明的化合物和组合物中以经口或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液和用可食用油例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油调味的乳液以及酏剂和类似药用媒介物。[0324]用于吸入或吹入的组合物包括于药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉末。液体或固体组合物可以含有如上文所述的合适的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，所述组合物通过口腔或鼻呼吸途径施用，用于实现局部或全身作用。组合物可以通过使用惰性气体来雾化。雾化溶液可以直接从雾化装置呼吸或者雾化装置可以附接至面罩、帷罩或间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当方式传递制剂的装置经口或经鼻施用。[0325]局部制剂可以含有一种或多种常规载体。在一些实施方案中，软膏可以含有水和一种或多种选自例如液体石蜡、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白Vaselineli石油胶等的疏水性载体。乳膏的载体组合物可以基于水与甘油和一种或多种其它组分组合，所述其它组分例如单硬脂酸甘油酯、PEG-单硬脂酸甘油酯和鲸蜡基硬脂醇。凝胶可以使用异丙醇和水，适当与例如甘油、羟乙基纤维素等其它组分组合来配制。在一些实施方案中，局部制剂含有至少约0.Iwt%、至少约0.25wt%、至少约0.5wt%、至少约Iwt%、至少约2wt%或至少约5wt%的本发明化合物。局部制剂可以适当包装在例如IOOg管内，其任选地与关于所选适应症，例如牛皮癣或其它皮肤病状的治疗的说明书相联。[0326]施用至患者的化合物或组合物的量将视施用何物、施用目的（例如预防或治疗）、患者状态、施用方式等改变。在治疗应用中，组合物可以按足以治愈或至少部分阻止疾病和其并发症的症状的量施用至已患疾病的患者。有效剂量将取决于所治疗的疾病病状，以及由临床医师依据例如疾病严重度、患者年龄、体重和整体状况等因素来判断。[0327]施用至患者的组合物可以呈上述药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规杀菌技术杀菌，或者可以无菌过滤。水溶液可以原样包装使用，或者冻干，在施用之前将冻干制剂与无菌水性载体组合。化合物制剂的pH值通常将在3与11之间，更优选5至9且最优选7至8。将了解，某些上述赋形剂、载体或稳定剂的使用将形成药用盐。[0328]本发明化合物的治疗剂量可以根据例如治疗所用于的具体用途、化合物的施用方式、患者健康和状况以及主治医师的判断改变。药物组合物中本发明化合物的比例或浓度可以视多种因素而改变，包括剂量、化学特性例如疏水性和施用途径。举例来说，本发明的化合物可以呈含有约0.1%wv至约10%wv化合物的水性生理缓冲溶液提供，供不经肠施用。一些典型剂量范围是每日每公斤体重约Iyg至每日每公斤体重约lg。在一些实施方案中，剂量范围是每日每公斤体重约〇.Olmg至每日每公斤体重约100mg。剂量可能视例如疾病或病症的类型和进展程度、具体患者的整体健康状态、所选化合物的相对生物功效、赋形剂配制和其施用途径等变量而定。有效剂量可以从来源于体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推。[0329]应了解为清楚起见而描述于分开实施方案的上下文中的本发明的某些特征也可以组合提供于单一实施方案中（同时所述实施方案意图如同以多重从属形式书写一般地组合）。相反，为简便起见而描述于单一实施方案的上下文中的本发明的各种特征也可以分开提供或以任何合适的子组合提供。[0330]将通过特定实施例更详细地描述本发明。以下实施例仅仅是出于说明的目的而提供，且不意图以任何方式限制本发明。本领域的技术人员将容易识别多个非关键参数，这些参数可以改变或修改，得到基本上相同的结果。实施例[0331]实施例I[0332]1{7幻-4-[31?，41?，53-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺磷酸盐的不对称合成[0334]步骤1·合成[3R，4R，5S-4-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-I-7R-7-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-3-氰基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯21[0335]在室温下向I-LRBF中搅拌的（7R-7-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈20参见实施例5，54.0g，173mmol通过HPLC，99.2%纯于无水二甲亚砜DMS0，162mL中的溶液加入（3R，4R，5S-4-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐9HCl参见美国专利公布No·20140200227第[0769]段，70·0g，182·Ommol，1·05当量）和N,N-二异丙基乙胺（DIEA，1211^，694臟〇1，4当量）。将所得反应混合物在100°：油浴）下加热6小时。当^^和!^：显示反应完成（多98.5%转化时，将反应混合物用水浴冷却至室温，用水400mL稀释，用叔丁基甲基醚TBME萃取两次700mL和400mL。将有机层用盐水500mL洗涤，经MgS〇4干燥，过滤以去除干燥剂且真空浓缩。残余物通过过滤色谱法纯化（330g硅胶柱；用4分钟5%EtOAc己烷，接着6分钟25%EtOAc己烷洗提），得到呈灰白色固体状的所需要的产物，[3R，4R，5S-4-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-1-7R-7-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-3-氰基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯（21100·6g，通过HPLC，98·1%纯，92%产率）。1HNMR400MHz，DMSO-I6δ8·48s，1Η,6.75d,J=9.4Hz,lH,5.01dd,J=6.9,5.2Hz,1H,3.61dJ=12.6Hz,1H,3.52d,J=12.4Hz,lH,3.48-3.36m,lH,3.23t,J=9.5Hz,1H,3.02tJ=11.6Hz,2H,2.84t,J=12.5Hz,lH,2.74dt,J=15.2,7.6Hz,lH,2.32td,J=12.9,8.OHz,1H,1.82ddd,J=13.3,8.l,4.3Hz,lH,1.75-1.60m,1H,1.36s,9H,0.94d,J=6.5Hz,3H,0.87s,9H,0.84s,9H,0.13s,3H,0.08s,6H,0.06s,3Hppm；LCMSEImz617.4C32H57N4〇4Si2，（M+H+。[0336]步骤2.合成（3R，4R，5S-卜（7R-3-氨基羰基）-7-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基）-4-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯22[0337]在室温下向2-LRBF中搅拌的[3R，4R，5S-4-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-I-7R-7-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-3-氰基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基-5-甲基哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯（2165.0g，105mmol于乙醇（195mL中的溶液加入[1，Γ-双二苯基膦基二茂铁]二氯钯（IIPddppf2C12与二氯甲烷（1:1的复合物；1·721g，2·107mmol，0·02当量）、乙醛肟32·8mL，527_〇1，5·0当量和水65mL。将所得反应混合物脱气且回填N2三次，接着加热至回流油浴;温度在约90°C下），保持6小时。加入额外量的乙醛肟32.8!^，527_〇1，5.0当量）。接着将反应混合物再加热至回流油浴;温度在约90°C下），保持16小时。当LCMS和HPLC显示反应完成（多96.5%转化时，将热反应混合物用水390mL处理，接着逐渐冷却至室温。将所得浆液在室温下再搅拌30分钟，接着通过过滤收集。将湿滤饼用水3XIOOmL洗涤，接着在乙腈与水的混合物400mL;乙腈:水:按体积计1:3中再形成浆液。通过过滤收集固体，用水3XIOOmL洗涤，且在室内真空下在室温下干燥过夜，得到呈淡棕色粉末状的所需要的产物，（3R，4R，5S-I-7R-3-氨基羰基-7-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基-4-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯（22，其未经进一步纯化直接用于随后反应。1HNMR400MHz,DMSO-I6δ8·16s，1H，7·84s，1H，7·46s，1Η,6.66d,J=9.6Hz,lH,5.01dd,J=6.8,4.7Hz,1H,3.48-3.36m,1H,3.23-3.07m,3H,3.01-2.88m,lH,2.82t,J=11.7Hz,1H,2.74-2.58m,2H,2.35dt,J=12.3,6.0Hz,1H,1.84dt,J=13.1,6.6Hz,lH,1.72-1.56m,1H,1.35s,9H,0.90d,J=6.6Hz,3H,0.87s,9H,0.84s,9H,0.14s,3H,0.08s,3H,0.07s,3H,0.06s,3H；LCMSEImz635·4C32H59N4O5Si2，（M+H+。[0338]步骤3·合成（3R，4R，5S-I-3-氨基-7-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基-4-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯23[0339]在0°C下向2-L3颈RBF中搅拌的（3R，4R，5S-I-7R-3-氨基羰基-7-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基-4-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯2266.9g，105mmol于四氢呋喃THF，470.OmL中的溶液加入四-N-丁基溴化铵34.30g，105.4mmol，I.O当量和3.OM氢氧化钠水溶液（158.OmL，474.Immol，4.5当量）。接着经44分钟逐份加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲21.52g，73.75mmol，0.7当量）以便控制反应温度在5°C至10°C下。将所得深棕色溶液在5°C至10°C下再搅拌20分钟。当LCMS显示反应完成时，将反应混合物用MTBEIOOmL稀释，用10%Na2S203水溶液300mL和水200mL淬灭。分离两相，并且用MTBE2X600mL萃取水相。将合并的有机层用水500mL洗涤，经MgSO4干燥，过滤以去除干燥剂且真空浓缩，得到呈棕色泡沫固体状的粗产物63.7g。粗产物通过过滤色谱法330g硅胶柱；用6分钟20%Et0Ac己烷，接着8分钟45%Et0Ac己烷洗提纯化，接着从庚烷（180mL再结晶，得到呈灰白色固体状的所需要的产物，（3R，4R，5S-l-3-氨基-7-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基）-4-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-5-甲基哌啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯（2346.2g，通过HPLC，100.0%纯，两步产率72%99.0%纯，87.3%产率）。[0348]4^^40010^,01^0-16610.438,111,9.258,111,8.3811,:=8.7,4.1¾,1H,8.20t,J=8.8Hz,lH,7.66dddJ=15.2,8.4,6.7Hz,1H,7.32t,J=8.6Hz,2H,7.19s,2H,4.82dd,J=6.9,4.5Hz,lH,3.22d,J=6.9Hz,1H,3.18-2.99m,3H,2.87d,J=8.0Hz,2H,2.79-2.67m,lH,2.59t,J=11.5Hz,1H,2.27dtJ=13.5,6.6Hz,1H,1.92-1.74m,lH,1.58-1.39m,1H,0.70d,J=6.5Hz,3Hppm；13CNMR100MHz,DMSO-deδ163.1,160.5,159.5ddJcf=249.4,6.6Hz,159.0dJcf=261.8Hz,146.0d,Jcf=4.2,144.6,136.1Qcf=18.6,140.8,132.8tJcf=10.6Hz,130.6,128.5,126.2d,Jcf=20.5,125.4d,Jcf=6.4,112.4d,JcF=20.8Hz,HO.7tdJcf=19.5,3.6Hz,74·9，72·8，55·7，54·0，52·4，37·7，33·I，26·9，14·4ppm;19FMffi376MHz，DMS0-d6S-117.26m,IF,-113.77m，2Fppm;LCMSEImz514.2C26H27F3N5〇3,（M+H+。[0349]化合物I磷酸盐上碳、氢和氮的定量元素显微分析结果与所提出的经验式C26H29F3N5O7P—致。C26H29F3N5O7P的分析计算值：C，51.07;Η，4·78;Ν，11.45。实验值：C，51·16;Η，4·70;Ν，11·56〇[0350]实施例2[0351]化合物1磷酸盐形式I的X射线粉末衍射XRPD[0352]结晶N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-丄-基]-7-羟基_6，7-二氢-5H-环戊二稀并[b]R比啶_3_基}_6_2，6-二氣苯基_5_氣R比啶_2_甲酰胺磷酸盐的形式I参见实施例1步骤7通过XRH来表征。从RigakuMiniFlexX射线粉末衍射仪XRPD获得X射线粉末衍射XRPDdRH的通用实验程序如下：（IX射线辐射来自铜，在1.054056A下，Ke滤片；（2X射线功率在30KV、15mA下；以及（3样品粉末分散于零背景样品座上。XRPD的通用测量条件如下:开始角度3°;停止角度45°;以0.02°取样；以及扫描速度2°min。图1中展示XRro图案且表1中提供XRro数据。[0353]表1.形式I的XRTO数据[0356]实施例3[0357]化合物1磷酸盐形式I的差示扫描量热法DSC[0358]结晶固体N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-丄-基]-7-羟基―6，7-二氢-5H-环戊二稀并[b]卩比啶_3_基}_6_2，6-二氣苯基_5_氣卩比啶_2_甲酰胺磷酸盐参见实施例1步骤7通过DSC来表征。从具有自动取样器的TAInstruments差示扫描量热计型号Q200获得DSCt3DSC仪器条件如下：30°C-350°C，在10°Cmin下;Tzero铝样品盘和盖；以及氮气流速是50mLmin。图2中展示DSC热分析图。DSC热分析图揭露在238.8°C的起始温度下且峰值温度在247.1°C下的主要吸热事件相信是熔化分解和在193.1°C的起始温度下且峰值温度在198.4°C下的小的吸热事件。多个形式I批次通过DSC来表征，各具有主要吸热峰出现在249.7°C至254.7°C范围内的热分析图。[0359]实施例4[0360]化合物1磷酸盐形式I的热解重量分析TGA[0361]结晶固体N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基哌啶-丄-基]-7-羟基―6，7-二氢-5H-环戊二稀并[b]卩比啶_3_基}_6_2，6-二氣苯基_5_氣卩比啶_2_甲酰胺磷酸盐参见实施例1步骤7通过TGA来表征。从TAInstrument热解重量分析仪型号Q500获得TGA。TGA的通用实验条件如下：以20°Cmin，从20°C上升至600°C;氮气吹扫，气流是40mLmin，接着吹扫气流平衡;样品吹扫气流是60mLmin;铂样品盘。图3中展示TGA热分析图。观测到低于200°C下约2%的重量减轻，且相信与水分和残余溶剂损失有关。对形式I的多个合成批次进行卡尔-费休分析Karl-Fischeranalysis，各实验揭露水含量在1.40%_1.50%范围内，表明形式I可以是水合物，例如半水化合物。[0362]实施例5[0363]7R-7-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈20的不对称合成[0365]步骤I.6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物（11[0367]在室温下向6,7_二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶（1010.0g，83.9mmol于甲醇50mL中的混合物加入过氧化氢脲加合物UHP，24g，250mmol，3.0当量和甲基三氧代基铼VII80mg，0.3mmo1，0.0036当量）。将所得混合物在室温下搅拌过夜，接着在减压下浓缩以去除甲醇。不再观测到蒸馏物后，加入二氯甲烷（IOOmL且继续浓缩。将所得残余物用二氯甲烷（IOOmL处理且在室温下搅拌10分钟。将固体过滤且用二氯甲烷萃取3次3X50mL。合并的滤液经无水硫酸钠Na2SO4和亚硫酸氢钠NaHSO3干燥，接着经硅胶垫（SiO2过滤。将垫用含10%MeOH的CH2CH2IOOmL冲洗3次。浓缩合并的滤液，得到呈灰白色固体状的所需要的产物，6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物（II，11.5g，99%产率），其未经进一步纯化即用于随后反应。对于11:1HNMR300MHz，CDCl3δ8.05d，J=6.OHz，1H，7.08m,2H,3.15.t,J=6.0Hz,2H,3.00.t,J=6.OHz,2H,2.16m,2Hppm；LCMSEImz136C8H9NO,M+H+〇[0368]步骤2.4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶（12[0370]在80°C_85°C内部温度下经2小时将6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物11，12·Og，84·3mmol缓慢加入至磷酰氯（POCl3，24mL，250mmol，3·0当量）和甲苯（48mL中，其中每份约〇.2g。加入结束后，将反应混合物继续在80°C-85°C内部温度）下搅拌3小时。在减压下在60°C下去除过量POCl3和甲苯。接着将所得残余物倾倒至冰50g与饱和碳酸钠水溶液Na2CO3，50mL的冷却混合物中。使用25%氢氧化钠水溶液NaOH，约30mL将混合物的PH值调至8。接着用二氯甲烷3XIOOmL萃取混合物。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥且经硅胶垫Si02,36g和木炭6g，在硅胶顶部过滤。垫用乙酸乙酯4XIOOmL冲洗，直至没有所需要的产物从硅胶垫产生。接着合并的滤液在减压下浓缩，得到粗的所需要的产物（12，10.93g。在室温下向粗4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶（12，10.7g，69.6mmol于THF50mL中的混合物加入3-氯苯甲酸（llg，73mmol。接着在室温下搅拌混合物，直至3-氯苯甲酸溶解。将混合物在减压下浓缩，产生呈固体状的粗盐，将其用己烷32mL处理。将所得悬浮液在室温下搅拌10分钟。固体通过过滤收集，用己烷2X32mL洗涤。从滤液收集更多固体。使合并的湿固体约18g溶于二氯甲烷（IOOmL中并用饱和Na2CO3水溶液2X20mL处理。用二氯甲烷50mL反萃取水层。合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到呈深色油状的纯化的所需要的产物，4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶（12,7·Ig。关于Wi1HNMR300MHz,CDCl3δ8·20d,J=3.0Hz，1H,7.02d,J=3.0Ηζ,1Η,3.06.t,J=6.OHz,2H,2.98.t,J=6.OHz,2H,2.12m,2Hppm；LCMSEImz154156C8H8ClN,M+H+。[0371]步骤3.4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶I-氧化物（13[0373]在室温下向4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶（12，100.Og，618.4mmol于甲醇（500mL中的混合物加入过氧化氢脲加合物UHP，1.5当量，87.3g，928mmol，1.5当量和甲基三氧代基铼VII925mg，3.7Immo1，0.006当量）。将所得混合物在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物以去除甲醇。加入二氯甲烷500mL且继续浓缩。将所得残余物用二氯甲烷500mL处理且搅拌所得混合物30分钟。将固体过滤并用二氯甲烷4X500mL萃取。合并的滤液经无水硫酸钠Na2SO4和亚硫酸氢钠NaHSO3干燥。接着混合物经硅胶垫Si02,180g和活性炭（IOg过滤。将垫用含10%Me0H的CH2CH2500mL冲洗3次。在减压下浓缩合并的滤液，得到呈灰白色固体状的所需要的产物，4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物（13，104g。关于13:1HNMR300MHz，DMSO-I6δ8·04d，J=6·OHz，1H，7·34d，J=6.0Hz，lH,2.98.m，4H,2.08m，2Hppm;LCMSEImz170172C8H8ClNO，（M+H+。[0374]步骤4.乙酸4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基酯（14[0376]在80°C_85°C下将4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物（1365.0g，340mmol经1小时分部分每份6g加入至乙酸酐Ac2〇,98mL，IOOOmmol与甲苯325mL的混合物中。加入结束后，将所得混合物在80°C-85°C下搅拌3小时。当LCMS和或HPLC指示反应完成时，在减压下浓缩反应混合物以去除乙酸酐和甲苯。所得到的粗的所需要的产物乙酸4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基酯（14未经进一步纯化直接用于随后反应。关于14:1圆]\©3001!^，0150-1638.381，了=6.0抱，1!1，7.211，了=6.0!^，1!1，6.14·m,lH,3.08m,lH,2.93m,lH,2.64m,lH,2.10s,3H,2.07m,1Hppm；LCMSEImz212214CiqHiqC1N〇2,（M+H+。[0377]步骤5.4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇（15[0379]在TC下向乙酸4-氯-6,7_二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基酯（14,73g，340mmol，从最后步骤套入）于MeOH130mL和水（130mL中的混合物加入碳酸钾K2CO3，130g，920mmol。将所得混合物逐渐升温至室温且在室温下搅拌4小时。接着在减压下浓缩反应混合物以去除甲醇。沉淀固体通过过滤收集，用水3XIOOmL洗涤，且干燥，得到第一部分粗产物（15。用DCM3X300mL萃取水层。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到第二部分粗产物（15。从两部分获得呈深棕色油状的粗的所需要的产物，4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇（15,61.9g，2步产率93%未经进一步纯化直接用于随后反应。关于ISi1HNMR300MHz,DMSO-I6δ8·34d，J=3.OHz，1H,7.18d，J=3.0Hz,1H,5.26.t,J=3.0Hz,lH,3.08m,lH,2.86m,lH,2.60m,lH,2.09m,1Hppm；LCMSEImz170172C8H8ClNO,M+H+。[0380]步骤6.4-氯-5H-环戊二烯并[b]吡啶-76H-酮（16[0382]在室温下向4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇（15,110.3g，650.32mmol于二氯甲烷（800mL中的溶液加入N，N-二异丙基乙胺（339.5g，2627.Ommol。将混合物冷却至〇°C后，经35分钟逐滴加入含吡啶-三氧化硫（1:1200.Og，1256.6mmol的二甲亚砜DMS0，800g并将所得混合物在0°C下搅拌1小时。反应进展由HPLC监测且约30%起始物质15剩余。加入额外量的吡啶-三氧化硫（1:1138g，866.8mm〇l和N，N-二异丙基乙胺79.8g，617mmol，且在冰浴下再搅拌反应混合物2小时。将水（IOOOmL加入至反应混合物中，且将所得混合物在减压下浓缩以去除二氯甲烷。将所得残余物小心地倾倒至饱和NaHCO3水溶液2000mL中。固体通过过滤收集，用水2X200mL洗涤，且干燥，得到第一部分粗的所需要的产物（16。用二氯甲烷2X200mL萃取水性滤液。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到第二部分粗的所需要的产物（16。合并的粗的所需要的产物通过硅胶快速色谱法（Si02,用0至50%乙酸乙酯己烷洗提纯化，得到呈黄色至棕色油状的所需要的产物，4-氯-5H-环戊二烯并[b]吡啶-76H-酮（16，87g，80%产率），其在真空中静置固化。关于W^HNMR300MHz,DMSO-I6S8.68d，J=6.OHz，1H,7.48d，J=6.0Hz,1H,3.18m,2H,2.81m，2Hppm;LCMSEImzl68170C8H6ClNO,M+H+。[0383]步骤7.R-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇（17[0385]在室温下向4-氯-5H-环戊二烯并[b]吡啶-76H-酮（16，138.Og，823.4mmol和三乙胺TEA，573.8mL，4117mmol于二氯甲烷（IlOOmL中的溶液加入RuCl对伞花经）[0?，幻-Ts-DPEN]1.31g，2.06mmol。将所得混合物脱气，冷却至5°C_10°C，且在氮气下在5°C_10°C下搅拌。接着在7°C_14°C内部温度）下缓慢加入甲酸（155.3mL，4117mmol至反应混合物中。加入后，使反应混合物逐渐升温至室温并在室温下搅拌22小时。当LCMS和HPLC显示反应完成时，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液NaHCO3IOOOmL和水（1500mL淬灭。分离两层，且用二氯甲烧（3X500mL萃取水层。将有机层合并，经无水Na2S〇4干燥，过滤且浓缩，得到呈黄色至棕色油状的粗的所需要的产物R-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇（17,假定产率100%，其未经进一步纯化直接用于随后反应。关于17=1HNMR300MHz,DMSO-deδ8.33d,J=6.0Hz,1H,7.19d,J=6.OHz,1H,5.27m,lH,3.08m,1H,2.86m,lH,2.57m,lH,2.10m，lHppm;LCMSEImz170172C8H8ClNO,M+H+。[0386]步骤8·R-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶（18[0388]在0°C_5°C下向搅拌的〇?-4-氯-6,7-二氢-5!1-环戊二烯并[13]吡啶-7-醇（17，172.25g，1015.6mmol于无水二氯甲烷（2500mL中的溶液加入叔丁基二甲基氯硅烷172.25g，1015.6mmol和IH-咪唑（101.3g，1472mmol。将所得反应混合物在室温下搅拌过夜。当LCMS和HPLC显示反应完成时，将反应混合物用水（IOOOmL淬灭。分离两层，且用二氯甲烷3X500mL萃取水层。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到粗的所需要的产物（18。将粗产物在硅胶色谱法Si02,用含0-10%乙酸乙酯的己烷洗提上纯化，得到呈黄色至棕色油状的所需要的产物，（R-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶（18，253·Og，2步产率87·8%。关于18:1HNMR300MHz，DMSO-I6δ8.36d,J=3.0Hz,lH,7.13d,J=3.0Hz,1H,5.21m,lH,3.08m,lH,2.81m,lH,2.43m,lH,2.05m,lH,0.93s,9H,0.22s,3H,0.16s,3Hppm；LCMSEImz284286Ci4H22ClNOSi,M+H+〇[0389]步骤9·R-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲醛19[0391]在_24°C至_50°C下向搅拌的2,2,6,6-四甲基-哌啶63.0g，446mmol于无水四氢呋喃（THF，680mL中的溶液加入2.5M正丁基锂的己烷溶液（180mL，450mmol。使所得混合物升温至-32°C且在-32°C至O°C下搅拌30分钟，接着冷却至-78°C外部浴）。将含R-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶（18，106.0g，373mmol的无水四氢呋喃（380mL逐滴加入至以上冷却在-74°C至_76°C内部温度下的混合物。在-74°C内部温度）下搅拌所得深棕色溶液90分钟后，加入无水N，N-二甲基甲酰胺DMF，130g，1129mmo1，且在加入期间内部温度维持在-76°C至-70°C下。将所得反应混合物继续在-74°：至_72°：下搅拌2小时，接着用INHCl水溶液（500mL和水500mL淬灭。分离两相，且用MTBE2X250mL萃取水相。将合并的有机相用盐水2X250mL洗涤且在减压下浓缩，得到粗产物（19。将粗产物在硅胶色谱法Si02,用含0-8%乙酸乙酯的己烷洗提上纯化，得到呈黄色至棕色油状的所需要的产物，（R-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲醛（19，110·7g，94%产率）。关于19:1HNMR300MHz，CDCl3δ10.4s,lH,8.91s,lH,5.22m,lH,3.10m,lH,2.87m,lH,2.48m,lH,2.09m,lH,0·92s,9H,0.21s,3H,0.16s,3Hppm;LCMSEImz312314Ci5H22ClNO2Si,M+H+。[0392]步骤10.R-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈20[0394]在冰水浴下（内部温度控制在16°C至22°C向在室温下搅拌的（R-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲醛（19，91.3g，292mmol于四氢呋喃（THF，700mL中的溶液加入14.8M氨水溶液（350mL，5950mmol和碘（I2，80.Og，315mmol。将所得反应混合物在室温下搅拌3小时，用10^Na2S2O3水溶液200mL淬灭。用乙酸乙酯（2500mL萃取混合物。将合并的有机萃取物用水（IOOmL洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤且在减压下浓缩，得到呈黄色至棕色油状的所需要的产物，（R-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈（20，89.9g，98%产率）。对于20:¾匪R300MHz,CDCl3S8.68s，lH，5·22ιή，1H，3.09m，lH，2.84m，lH，2.49m，1H,2.07m,lH,0.92s,9H,0.20s,3H,0.18s,3Hppm；LCMSEImz309311Ci5H2IClN2OSi，（M+H+。[0395]实施例6[0396]化合物I磷酸盐形式I的稳定性研究[0397]化合物1磷酸盐形式I经受多种不同的环境条件以评估稳定性。下表2中展示结果。如从数据可见，甚至在热和水分存在下，形式I也具有高稳定性。仅仅在210°C下加热显示可能转变成另一固体形式，但此转变在暴露于40°C75%RH4天后是可逆的。[0398]表2[0400]实施例8[0401]化合物1磷酸盐形式I的制备[0402]程序A-异丙醇：[0403]向化合物125.68mg，0.05mmol于异丙醇（0.5mL中的溶液加入0.056mL0.IM憐酸0.12mmol，1.12当量）的异丙醇溶液。将反应混合物搅拌过夜。所得沉淀物通过过滤收集，且滤饼经风干，得到形式I。[0404]程序B-乙腈：[0405]将化合物150.35mg，0.216mmol，1当量）与0.ImL乙腈组合，且将混合物搅拌2分钟，得到透明溶液。向所得溶液加入0.108mLIM磷酸0.108mmol，1.1当量）的异丙醇溶液，得到粘性浆液。将反应混合物加热至78°C且搅拌2小时注意:浆液），然后使反应混合物冷却至室温并搅拌过夜。所得沉淀物通过过滤收集，且滤饼经干燥，得到形式I。[0406]卡尔费休滴定指示来自乙腈的化合物1的盐含有约1.419%水。[0407]程序C-乙醇：[0408]将化合物150.30mg，0.216mmol，1当量与1.2mL乙醇组合，且搅拌混合物，得到透明溶液。向所得溶液加入〇.108mLIM磷酸0.108mmol，1.1当量）的异丙醇溶液，得到浆液。将所得反应混合物加热至79°C且搅拌2小时，然后将反应混合物在81°C_83°C下搅拌2小时注意:浆液）。使反应混合物冷却至室温，且搅拌2小时。所得沉淀物通过过滤分离，且滤饼经干燥，得到形式I55mg，91.8%。[0409]程序D-甲醇：[0410]将化合物I50mg，0.216mmo1，1当量与0.5mL甲醇组合，得到透明溶液。向所得溶液加入0.95mLIM磷酸（0.95mmo1，1.25当量）的异丙醇溶液，得到粘性浆液。加入甲醇0.5mL且搅拌混合物1小时，然后将反应混合物加热至78°C且在此温度下搅拌2小时（注意:浆液）。所得沉淀物通过过滤收集，且滤饼经干燥，得到形式I42.6mg，91.7%。[0411]化合物1游离碱与磷酸之间的化学计量比通过元素分析确定为1:1。元素分析：C26H29F3N5O7P的计算值：：，51.07;!1，4.78;111.45;?，5.07。实验值：：，49.23;!1，4.57;110·85;Ρ，5·28〇[0412]实施例9[0413]在相平衡条件下在25°C和50°C下化合物1磷酸盐形式I的稳定性研究[0414]相平衡研究被设计成用于提供有关用于相鉴别的主要晶形的信息。化合物1磷酸盐形式I在一组代表性溶剂中在25±1°C氯仿、DMF、1，4-二噁烷、甲醇和甲醇20%水、2-甲氧基乙醇和2-甲氧基乙醇20%水、MIBK、THF和THF20%水、丙酮、n-BuOH和n-Bu0H20%水、EtOH和Et0H20%水、乙酸异丁酯、1-丙醇和1-丙醇20%水、异丙醇、水和MEK和50±1°C氯仿、DMF、1，4-二噁烷、甲醇和甲醇20%水、2-甲氧基乙醇和2-甲氧基乙醇20%水、MIBK、THF和THF20%水、丙酮、n-BuOH和n-Bu0H20%水、EtOH和Et0H20%水、EtOAc、甲酸乙酯、1-丙醇和1-丙醇20%水、异丙醇、IPAMeOH水（1.730.790.08、IPA水32、水）下平衡，温度通过IKA®ETS-D5温度控制器和IKA^RCT基础安全控制进行控制。[0415]向3mL溶剂或溶剂混合物选自相应温度的清单）加入化合物1磷酸盐形式I，直至获得混浊溶液，接着约30mg化合物1磷酸盐形式I加入至混浊溶液中。将混合物分别在25土1°C或50土1°C下搅拌2-3天。固体通过XRH过滤和分析。所述物质是用于在测试的所有溶剂和溶剂混合物中在25±1°C和50±1°C下进行相平衡的形式I，此与起始物质化合物1磷酸盐形式I相同。[0416]实施例1〇[0417]化合物1磷酸盐形式II的制备和表征[0418]在不搅拌下将化合物1磷酸盐形式I实施例1中制备，20mL于DMF中的饱和溶液在空气下在25±1°C下蒸发，得到固体，通过XRPD、DSC和TGA表征此固体，其是形式II。[0419]用于获得XRPD数据的实验参数如实施例2中所描述。图7中展示XRPD图案且表3中提供XRro数据。[0420]表3.形式IIXRH数据[0423]用于获得DSC数据的实验参数如实施例3中所描述。图8中展示DSC热分析图且展现在约249°C下的吸热事件。[0424]用于获得TGA数据的实验参数如实施例4中所描述。图9中展示TGA热分析图。[0425]实施例11[0426]化合物1磷酸盐形式III的制备和表征[0427]在不搅拌下将20mL化合物1磷酸盐（形式I于DMF中的饱和溶液在空气下在50±1°C下蒸发，得到固体，通过XRPD、DSC和TGA表征此固体，其是形式III。[0428]用于获得XRPD数据的实验参数如实施例2中所描述。图10中展示XRPD图案且表4中提供XRro数据。[0429]表4.形式IIIXRH数据[0430]*[0431]~用于获得DSC数据的实验参数如实施例3中所描述。图11中展示DSC热分析图且展_现在约250°C下的吸热事件。[0432]用于获得TGA数据的实验参数如实施例4中所描述。图12中展示TGA热分析图。[0433]实施例12[0434]化合物1磷酸盐形式IV的制备和表征[0435]在不搅拌下将20mL化合物1磷酸盐形式I于水中的饱和溶液在空气下在50±1°C下蒸发，得到固体，通过XRPD、DSC和TGA表征此固体，其是形式IV。[0436]用于获得XRPD数据的实验参数如实施例2中所描述。图13中展示XRPD图案且表5中提供XRro数据。[0437]表5.形式IVXRH数据[0438]Τ〇439Ϊ~用于获得DSC数据的实验参数如实施例3中所描述。图14中展示DSC热分析图且展^现在约245°C下的吸热事件。[0440]用于获得TGA数据的实验参数如实施例4中所描述。图15中展示TGA热分析图。[0441]实施例13[0442]化合物1磷酸盐形式V的制备和表征[0443]将在35°C下制备的IOOmL化合物1磷酸盐于水中的饱和溶液骤冷至4-5°C，且维持于此温度下达1小时，得到稀薄浆液，将其过滤且风干1小时。确定固体是化合物1磷酸盐形式V且通过XRPD、DSC和TGA表征。[0444]用于获得XRPD数据的实验参数如实施例2中所描述。图16中展示XRPD图案且表6中提供XRro数据。[0445]表6.形式VXRH数据[0448]用于获得DSC数据的实验参数如实施例3中所描述。图17中展示DSC热分析图。[0449]用于获得TGA数据的实验参数如实施例4中所描述。图18中展示TGA热分析图。[0450]实施例14[0451]化合物1磷酸盐形式VI的制备和表征[0452]向150mL水加入化合物1磷酸盐，得到浆液，将其搅拌2小时，得到悬浮液。将悬浮液过滤且滤液冷却至4-5°C并维持在4-5°C下达3天。将悬浮液过滤，以分离结晶固体，通过XRPD、DSC和TGA表征此结晶固体，其是形式VI。[0453]用于获得XRPD数据的实验参数如实施例2中所描述。图19中展示XRPD图案且表7中提供XRro数据。[0454]表7.形式VIXRH数据[0457]用于获得DSC数据的实验参数如实施例3中所描述。图20中展示DSC热分析图。[0458]用于获得TGA数据的实验参数如实施例4中所描述。图21中展示TGA热分析图。[0459]实施例15[0460]使用反溶剂加入进行的化合物1磷酸盐的多晶型现象研究[0461]化合物1磷酸盐的饱和溶液通过分别加入化合物1磷酸盐（形式I至DMF、MeOH、Me0H20%水和DMSO来制备。加入反溶剂以诱发沉淀。选择MTBE、IPAc、EtOAc、MeCN、MIBK、MEK和甲苯作为反溶剂。在加入反溶剂时不产生任何微粒固体的实验不作进一步研究。[0462]在反溶剂加入中（参见表8，从1^0!11?厶3、]\^0!1^切厶3、]\^0!1]\^1、]\^0!1水溶液MTBE、DMSOMeCN、DMSO1PAc和DMSOMEK鉴别出形式I。从MeOHMeCN、MeOH水溶液MeCN和MeOH水溶液IPAc鉴别出形式II。从MeOHTBME和MeOHMIBK发现非晶形。[0463]图23中展示非晶形化合物1磷酸盐的XRPD图案。[0464]表8[0465][0466]实施例16[0467]使用反向加入进行的化合物1磷酸盐的多晶型现象研究[0468]在表9中列出的DMF、Me0H、Me0H20%水和DMSO中制备化合物1磷酸盐的饱和溶液，并且加入至较大体积的可混溶反溶剂（即MTBE、IPAc、EtOAc、MeCN。在加入至反溶剂时不产生任何微粒固体的实验不作进一步研究。除从Me0HMeCN、Me0H水溶液MeCN和MeOH水溶液IPAc鉴别出形式II外，从大部分溶剂鉴别出形式I。从MeOHMTBE、MeOHEtOAc和Me0HMIBK鉴别非晶形固体。[0469]表9[0470][0471]实施例17[0472]使用骤冷进行的化合物1磷酸盐研究[0473]使在35°C下制备的化合物1磷酸盐的饱和溶液骤冷至约_20°C至_25°C，以诱发较高能量的结晶形式沉淀。基于在25°C和50°C下测量的溶解性数据，选择代表性溶剂参见实施例7。表10中展示所研究的溶剂和由实验产生的结晶形式。从THF水溶液和EtOH水溶液鉴别出形式I。从水鉴别出形式V和形式VI。[0474]表1〇[0475][0476]实施例18[0477]使用加热和冷却程序进行的化合物1磷酸盐的多晶型现象研究[0478]此实验被设计成用于寻找稳定结晶形式。在50°C下制备饱和溶液，并且通过使用程序化的循环浴在浴中缓慢冷却，所有溶剂都得到透明溶液。向透明溶液加入约IOmg化合物1磷酸盐形式I，得到浆液。接着将所得浆液经2小时加热至50°C，接着经2小时冷却至5°C。此过程重复3天，且过滤固体以供进一步分析。结果呈现于表11中。针对所有样品，都鉴别出形式I。[0479]表11[0482]实施例19[0483]使用蒸发进行的化合物1磷酸盐的多晶型现象研究[0484]进行蒸发研究以鉴别在不受控制的沉淀期间的主要晶形。未产生任何微粒固体即透明薄膜和油类）的实验不作进一步研究nadRH用以表征在由iKA®ETS-D5温度控制器和IKA®RCT基础安全控制来控制的25±1°C和50±1°C下蒸发样品的结晶形式的固态形态。[0485]结果呈现于表1225±1°C和表1350±1°C中。在25±1°C下蒸发（表12产生多晶形式IIDMF。在50±TC下蒸发表13产生两种多晶形式，包括形式IIIDMF和形式IV冰。[0486]表12.在25±1Γ下蒸发[0489]表13.在50±1Γ下蒸发[0492]实施例20[0493]在IPAMeOH水DMSO中化合物1磷酸盐结晶固体的竞争稳定性研究[0494]为了评估化合物1磷酸盐固体形式的转化，如下进行竞争浆液实验：向化合物1磷酸盐形式I于如表14中所列出的溶剂中的饱和溶液（1.5mL加入形式I6mg，接着搅拌，得到混浊溶液，接着将各6mg的形式II至形式VI加入至混合物中。将浆液在室温下搅拌2天且通过XRH进行分析。表14中的结果揭露化合物1磷酸盐形式I似乎是在IPA甲醇水DMSO混合物任一者中最稳定的形式。[0495]表14[0496][0497]实施例22[0498]化合物1磷酸盐结晶固体形式的卡尔费休滴定[0499]化合物1磷酸盐多晶形式I-VI的卡尔费休滴定的结果呈现于表15中。[0500]表15[0503]进行化合物1磷酸盐形式I-VI的卡尔费休分析。各实验揭露水含量在1.40%-15.9%范围内，指示形式I-VI每一者可以是水合物。[0504]实施例23[0505]化合物1二盐酸盐的制备和表征[0506]将化合物I55.2mg，0.107mmol与0.7mL异丙醇（IPA组合且搅拌2分钟，得到透明溶液。加入盐酸溶液0·25mL，0·25mmol，2·34当量；IMHCl的IPAIPAc溶液，来自3·7MHCl的IPAc溶液），得到浆液，将其加热至50°C且搅拌15分钟。使所得混合物冷却至室温，搅拌过夜，过滤且真空干燥6小时），得到最终产物61.8mg，98%。[0507]化合物1与盐酸之间的化学计量比通过元素分析确定为1:2。咕NMR指示盐含有7.8%异丙醇，并且卡尔-费休滴定指示水含量是约0.586%。元素分析:C29H35Cl2F3N5O4的计算值:：，53.67;!1，5.354，10.80;：1，10.95。实验值:：，53.26;!1，5.21;110.57;：1，10.83。[0508]化合物1二盐酸盐通过XRPD、DSC和TGA来表征。用于获得XRH数据的实验参数如实施例2中所描述。图4中展示XRro图案。用于获得DSC数据的实验参数如实施例3中所描述。图5中展示DSC热分析图。DSC热分析图揭露主要吸热峰在约213°C下。用于获得TGA数据的实验参数如实施例4中所描述。图6中展示TGA热分析图。[0509]表17中提供XRH数据。[0510]表17[0513]实施例24[0514]化合物1单盐酸盐的制备和表征[0515]向化合物1游离碱（参见实施例1步骤6;0.05mmo1，25.68mg于异丙醇（0.5mL，0·1M中的溶液加入0·056mL盐酸0·056mmol，1·12当量，1·OMIPAIPAc溶液，由3·7MHCl的IPAc乙酸异丙酯溶液制备）。将反应混合物搅拌过夜。通过过滤去除所得沉淀物，并且用MTBE洗涤滤饼且固体真空干燥过夜，得到标题盐。[0516]化合物1单盐酸盐通过XRPD和DSC来表征。图22中提供XRH图案。用于获得DSC数据的实验参数如实施例3中所描述。图23中展示DSC热分析图。[0517]表18中提供XRH数据。[0518]表18[0519][0520]实施例25[0521]化合物1顺丁烯二酸盐的制备和表征[0522]将I.OmL体积的异丙醇加入至化合物1游离碱50.30mg，0.216mmol，1当量）中。搅拌所得混合物，得到透明溶液。将顺丁烯二酸（14.2mg，0.122mmol，1.21当量加入至此溶液中，并且搅拌所得反应混合物，得到透明溶液。继续搅拌1小时。向此溶液加入Img由IPA庚烷获得的结晶（晶种），并且搅拌所得混合物，得到浆液。连续搅拌浆液3小时。通过过滤去除沉淀物，并且用MTBE洗涤滤饼且真空干燥过夜，得到标题盐56.8mg，89.2%。[0523]所述盐的化合物1游离碱与顺丁烯二酸之间的化学计量比通过1HNMR确定为1:1。化合物1顺丁烯二酸盐的结晶度通过XRPD、DSC和TGA来证实。[0524]用于获得XRPD数据的实验参数如实施例2中所描述。图24中展示XRPD图案。用于获得DSC数据的实验参数如实施例3中所描述。图25中展示DSC热分析图。用于获得TGA数据的实验参数如实施例4中所描述。图26中展示TGA热分析图。[0525]表19中提供XRH数据。[0526]表19[0529]实施例26[0530]化合物1己二酸盐的制备和表征[0531]将0·6mL体积的异丙醇加入至化合物1游离碱37·8mg，0·216mmol，1当量）中且将所得混合物搅拌1分钟，得到透明溶液。将己二酸（26.8mg，0.183mmol，2.49当量加入至溶液中且在室温下搅拌所得浆液5分钟。将反应混合物加热至50°C且在所述温度下搅拌15分钟。（注意:透明溶液）。使反应混合物冷却至室温，并且搅拌3小时。加入庚烷0.2mL且搅拌反应混合物，得到浆液，连续搅拌其过夜。通过过滤去除沉淀物，并且用MTBE洗涤滤饼，收集且真空干燥过夜，得到标题盐36.5mg，产率84.5%。[0532]所述盐的化合物1游离碱与己二酸之间的化学计量比通过1H^R确定为1:1。化合物1己二酸盐的结晶度通过XRPD、DSC和TGA来证实。用于获得XRro数据的实验参数如实施例2中所描述。图27中展示XRH图案。用于获得DSC数据的实验参数如实施例3中所描述。图28中展示DSC热分析图。用于获得TGA数据的实验参数如实施例4中所描述。图29中展示TGA热分析图。[0533]表20中提供XRH数据。[0534]表20[0537]实施例27[0538]化合物1氢溴酸盐的制备和表征[0539]向0·IM化合物1游离碱（0·05mmol，25·68mg于异丙醇（0·5mL中的溶液加入0.12mL氢溴酸0.12_〇1，2.4当量，I.OM于异丙醇水中的溶液）。搅拌所得混合物过夜，得到浆液。通过过滤去除沉淀物，并且用MTBE洗涤滤饼且真空干燥过夜，得到所需要的产物。[0540]用于获得XRPD数据的实验参数如实施例2中所描述。图30中展示XRPD图案。用于获得DSC数据的实验参数如实施例3中所描述。图31中展示DSC热分析图。用于获得TGA数据的实验参数如实施例4中所描述。图32中展示TGA热分析图。[0541]表21中提供XRH数据。[0542]表21[0545]实施例28[0546]化合物1扁桃酸盐的制备和表征[0547]向0·IM化合物1游离碱（0·05mmol，25·68mg于IPA0·5mL中的溶液加入扁桃酸8.Img，0.053mmol，1.06当量）。将混合物搅拌过夜。将浆液过滤，用MTBE洗涤，得到化合物1扁桃酸盐，通过XRPD、DSC和TGA进行分析。[0548]用于获得XRPD数据的实验参数如实施例2中所描述。图33中展示XRPD图案。用于获得DSC数据的实验参数如实施例3中所描述。图34中展示DSC热分析图。用于获得TGA数据的实验参数如实施例4中所描述。图35中展示TGA热分析图。[0549]表22中提供XRH数据。[0550]表22[0553]实施例29[0554]化合物1水杨酸盐[0555]向0.1M化合物1游离碱0.05mmol，25.68mg于异丙醇（IPA0.5mL中的溶液加入水杨酸〇.〇58mmol，8.01mg，1.16当量）。搅拌所得反应混合物过夜，形成衆液。通过过滤去除沉淀物，且滤饼用甲基叔丁基醚MTBE洗涤，得到化合物1水杨酸盐，通过XRPD和DSC来表征。[0556]用于获得XRPD数据的实验参数如实施例2中所描述。图36中展示XRPD图案。用于获得DSC数据的实验参数如实施例3中所描述。图37中展示DSC热分析图。[0557]表23中提供XRH数据。[0558]表23[0561]实施例30[0562]化合物1苯甲酸盐[0563]向0.1M化合物1游离碱0.05mmol，25.68mg于异丙醇（IPA0.5mL中的溶液加入苯甲酸7.05mg，0.0577mmol，1.16当量）。搅拌所得反应混合物过夜，形成浆液。通过过滤去除沉淀物，且滤饼用甲基叔丁基醚MTBE洗涤，得到化合物1苯甲酸盐，通过XRH进行分析。[0564]用于获得XRH数据的实验参数如实施例2中所描述。图38中展示XRH图案。[0565]表24中提供XRPD数据。[0566]表24[0569]实施例31[0570]化合物1苯磺酸盐[0571]向0.1M化合物1游离碱0.05mmol，25.68mg于异丙醇（IPA0.5mL中的溶液加入苯磺酸0.1ImL0.5M异丙醇溶液，0.055mmol，1.1当量）。搅拌所得反应混合物过夜，得到浆液。通过过滤去除沉淀物，得到化合物1苯磺酸盐，通过XRPD来表征。[0572]用于获得XRH数据的实验参数如实施例2中所描述。图39中展示XRH图案。[0573]表25中提供XRH数据。[0574]表25[0577]实施例32[0578]化合物IL-焦谷氨酸盐[0579]向0.1M化合物1游离碱0.05mmol，25.68mg于异丙醇（IPA0.5mL中的溶液加入L-焦谷氨酸（7.25mg，0.056mmol，1.12当量）。搅拌所得反应混合物5小时，然后加入庚烷0.3mL。连续搅拌反应混合物过夜，形成浆液。通过过滤去除沉淀物，且滤饼用甲基叔丁基醚MTBE洗涤，得到化合物IL-焦谷氨酸盐，通过XRH来表征。[0580]用于获得XRro数据的实验参数如实施例2中所描述。图40中展示XRPD图案。[0581]表26中提供XRH数据。[0582]表26[0584]实施例33[0585]化合物1甲磺酸盐[0586]向0.1M化合物1游离碱0.05mmol，25.68mg于异丙醇（IPA0.5mL中的溶液加入甲磺酸〇.〇55mmol，l.l当量，0.055mL1.0MEtOH溶液）。搅拌所得反应混合物5小时，然后将庚烷0.3mL加入至反应混合物中。连续搅拌反应混合物24小时，得到浆液。通过过滤去除沉淀物，得到化合物1甲磺酸盐，通过XRH进行分析。[0587]用于获得XRH数据的实验参数如实施例2中所描述。图41中展示XRPD图案。[0588]表27中提供XRH数据。[0589]表27[0592]实施例34[0593]化合物IIS-+-10-樟脑磺酸盐[0594]向0.1M化合物1游离碱0.05mmol，25.68mg于异丙醇（IPA0.5mL中的溶液加入15-+-10-樟脑磺酸0.055111111〇1，1.1当量，0.1111^0.511?厶溶液）扣厶5登记号3144-16-9;Aldrich目录号C2107-500G。搅拌所得反应混合物5小时，然后将庚烷0.3mL加入至反应混合物中。连续搅拌反应混合物过夜，得到浆液。通过过滤去除沉淀物，得到化合物1樟脑磺酸盐，通过XRPD进行分析。[0595]用于获得XRH数据的实验参数如实施例2中所描述。图42中展示XRPD图案。[0596]表28中提供XRH数据。[0597]表28[0600]实施例35[0601]化合物1反丁烯二酸盐[0602]向0.1M化合物1游离碱0.05mmol，25.68mg于异丙醇（IPA0.5mL中的溶液加入顺丁烯二酸6.69mg，0.058mmol，1.16当量）。搅拌反应混合物5小时，然后将庚烷0.3mL加入至反应混合物中。连续搅拌反应混合物过夜，得到浆液。通过过滤去除沉淀物，得到化合物1反丁烯二酸盐，通过XRPD进行分析。[0603]化合物1反丁烯二酸盐通过XRPD来表征。用于获得XRH数据的实验参数如实施例2中所描述。图43中展示XRro图案。[0604]表29中提供XRH数据。[0605]表29[0608]实施例36[0609]化合物1硫酸盐[0610]向0.IM化合物1游离碱（0.05mmol，25.68mg于IPA0.5mL中的溶液加入硫酸0.055mmol，l.l当量，0.055mL1.0MIPA溶液）。搅拌反应混合物过夜，得到浆液。通过过滤去除沉淀物，得到化合物1硫酸盐，通过XRPD来表征。[0611]化合物1硫酸盐通过XRPD来表征。用于获得XRH数据的实验参数如实施例2中所描述。图44中展示XRPD图案。[0612]表30中提供XRPD数据。[0613]表30[0616]实施例37[0617]化合物IL-酒石酸盐[0618]向0.1M化合物1游离碱0.05mmol，25.68mg于异丙醇（IPA0.5mL中的溶液加入L-酒石酸8.71mg，0.058mmol，1.16当量）。搅拌反应混合物5小时，然后将庚烷0.3mL加入至反应混合物中。连续搅拌反应混合物过夜，得到浆液。通过过滤去除沉淀物，得到化合物IL-酒石酸盐，通过XRH进行分析。[0619]化合物IL-酒石酸盐呈非晶固体获得。用于获得XRH数据的实验参数如实施例2中所描述。图45中展示XRPD图案。[0620]实施例38[0621]化合物ID-酒石酸盐[0622]向0.IM化合物1游离碱0.05mmol，25.68mg于IPA0.5mL中的溶液加入D-酒石酸8.64mg，0.058mmol，1.16当量）。搅拌反应混合物5小时，然后将庚烷0.3mL加入至反应混合物中。连续搅拌反应混合物过夜，得到浆液。通过过滤去除沉淀物，得到化合物ID-酒石酸盐，通过XRro进行分析。[0623]化合物ID-酒石酸盐呈非晶固体获得（图46中展示XRH图案）。[0624]实施例A[0625]Pim酶测定[0626]Pim-I和Pim-3激酶测定-20yL反应可以在白色384孔聚苯乙烯平板中在25°C下进行1小时，所述平板点有测定缓冲液（50mMTrispH7.5、0.01%Tween-20、5mMMgCl2、0.01%BSA、5mMDTT中0.8yL化合物DMSO,含有0.05μΜ生物素标记的BAD肽底物AnaSpec62269、11^八丁卩和2.5口]\1屮1111-1，11^^杜^611?¥3503或1.25口]\1屮1111-3，]\^111口〇代14-738酶。通过加入IOyL中止缓冲液（150mMTrispH=7.5、150mMNaCl、75mMEDTA、0.01%Tween-20、0.3%BSA中止反应，所述缓冲液补充有稀释666倍的磷酸化-BadSerll2抗体CellSignaling9291和链霉亲和素供体珠粒PerkinElmer6760002以及蛋白-A接受体珠粒PerkinElmer6760137，各15ygmL。在减少的光下将中止缓冲液补充珠粒和中止反应。在中止反应之前，将具有珠粒的中止缓冲液在黑暗中在室温下预先培育1小时。中止反应后，将平板在黑暗中在室温下培育1小时，接着在PHERAstarFS板式读数器（BMGLabtech上在减少的光下读取。[0627]Pim-2激酶测定-20yL反应可以在白色384孔聚苯乙烯平板中在25°C下进行2小时，所述平板点有测定缓冲液（50mMTrispH7.5、0.01%Tween-20、5mMMgCl2、0.01%BSA、5mMDTT中0.8yL化合物DMSO,含有0.05μΜ荧光素标记的CREBtide肽底物（InvitrogenPV3508、lmMATP和InM酶（InvitrogenPV3649。通过加入IOyL具有30mMEDTA和1·5ηΜLanthaScreenTb-CREBpSerl33抗体（InvitrogenPV3566的TR-FRET稀释缓冲液InvitrogenPV3574中止反应。在室温下培育30分钟后，将平板在PHERAstarFS板式读数器BMGLabtech上读取。[0628]当在以上公开的测定条件下测试P頂激酶活性时具有2μΜ或更少的IC5q的本发明的化合物或盐视为活性的。根据此测定测试化合物1且发现IC5Q〈100nM。根据此测定测试化合物1磷酸盐和化合物1二盐酸盐且下表16中提供数据。[0629]虽然以上体外测定在ImMATP下进行，但也可以针对PM标靶，利用Km条件，评估化合物的性能和体外活性，其中ATP浓度设定为1^值且所述测定对P頂抑制活性更灵敏。[0630]实施例B[0631]Pim细胞和全血测定[0632]Pim细胞增殖测定[0633]KMS12BM和M0LM16细胞是从DSMZ德国）购买的并且根据供货商的建议进行供养。为了测量测试化合物的抗增殖活性，将细胞在其相应培养基2X103个细胞200yL孔）中涂铺至96孔超低结合平板Corning中，有或者没有测试化合物。3至4天后，接着将含[3Η]-胸苷（IyCi孔）（PerkinElmer的PBSIOyL加入至细胞培养物中，持续另外12小时，然后经GFB过滤器PackardBioscience用水过滤，分离出掺入的放射性，并且通过用TopCountPackardBioscience进行液体闪烁计数来测量。[0634]PimpBAD信号传导测定[0635]为了测量测试化合物对细胞中的pBAD水平的作用，在5yL浓度范围的测试化合物存在或不存在下将KMS12BM细胞DSMZ，德国）用RPMI和10%FBS4X105个细胞孔lOOyL涂铺至96孔V形底聚丙烯平板Greiner中。在37°C和5%⑶2下2.5小时后，将细胞溶解于IOOyL含有PMSF、HALT和蛋白酶抑制剂Thermo，EMDCalbiochem的细胞提取缓冲液CellSignalingTechnology中。细胞溶解产物中的pBAD蛋白质用人类pBADS112ELISA试剂盒CellSignalingTechnology定量。通过使用GraphPadPrism5.0软件拟合抑制百分比对比抑制剂浓度对数的曲线来确定IC50。[0636]为了测量在人类全血存在下测试化合物对细胞中的pBAD水平的作用，获得人类肝素化全血BiologicalSpecialtyCorp,ColmarPA且在20μϋ·^度范围的测试化合物存在或不存在下按350yL孔加入至96孔2mL阻断平板Costar3961中。将含KMS12BM细胞（IX106或佌111-16细胞（5\10505]\^，德国）的25以1^1^]\0和10%?856180加入至每个孔中。在37°C和5%CO2下2.5小时后，将红血球用红血球溶解缓冲液Qiagen溶解且将残余细胞在1200RPM下离心。所得球粒用IOOyL含有Halt、PMSF和蛋白酶抑制剂Thermo,Calbiochem,Sigma的细胞提取缓冲液（CellSignalingTechnology溶解。接着在市售人类pBADS112ELISA试剂盒CellSignalingTechnology中定量细胞溶解产物中的pBAD蛋白质水平。通过使用GraphPadPrism5.0软件拟合抑制百分比对比抑制剂浓度对数的曲线来确定ICso0[0637]实施例C[0638]测定数据[0639]在实施例A和实施例B的上述测定中测试化合物1磷酸盐与化合物1二盐酸盐两者。下表30中提供数据。[0640]表30[0643]除本文中的描述以外，本发明的各种修改将是本领域的技术人员从以上描述显而易见的。还打算这类修改在随附权利要求书的范围内。本申请中引用的每一参考文献，包括不限于所有专利、专利申请和公布都以全文引用的方式并入本文中。

权利要求：1.一种盐，其具有下式：2.—种如权利要求1所述的盐的固体形式，其中所述固体形式是结晶的。3.如权利要求2所述的固体形式，其是水合物。4.如权利要求3所述的固体形式，其是半水合物。5.如权利要求2所述的固体形式，其具有形式I。6.如权利要求5所述的固体形式，其具有三个或超过三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.6°、约9.4°、约13.1°、约16.2°、约17.4°、约17.9°、约18.8°、约19.4°、约21.1°、约23.0°、约24.8°和约25.2°。7.如权利要求5所述的固体形式，其具有基本上如图1中所描绘的XRH图案。8.如权利要求5所述的固体形式，其熔点是约250°C。9.如权利要求5所述的固体形式，其具有基本上如图2中所描绘的DSC热分析图。10.如权利要求5所述的固体形式，其具有基本上如图3中所描绘的TGA热分析图。11.如权利要求2所述的固体形式，其具有形式II。12.如权利要求11所述的固体形式，其具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.7°、约9.4°、约18.8°、约21.7°、约24.8°和约33.3°。13.如权利要求11所述的固体形式，其具有基本上如图7中所描绘的XRH图案。14.如权利要求2所述的固体形式，其具有形式III。15.如权利要求14所述的固体形式，其具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.6°、约9.4°、约13.3°、约16.3°、约18.9°、约19.2°、约21.2°、约22.5°、约23.1°、约24.9°和约26.7°。16.如权利要求14所述的固体形式，其具有基本上如图10中所描绘的XRH图案。17.如权利要求2所述的固体形式，其具有形式IV。18.如权利要求17所述的固体形式，其具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约4.1°、约13.3°、约16.4°、约17.7°、约18.6°、约19.8°、约21.4°和约23.3°。19.如权利要求17所述的固体形式，其具有基本上如图13中所描绘的XRH图案。20.如权利要求2所述的固体形式，其具有形式V。21.如权利要求20所述的固体形式，其具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约7.3°、约10.9°、约16.4°、约18.5°、约19.8°、约22.6°和约26.1°。22.如权利要求20所述的固体形式，其具有基本上如图16中所示的XRH图案。23.如权利要求2所述的固体形式，其具有形式VI。24.如权利要求23所述的固体形式，其具有至少三个根据2Θ，选自以下的特征XRPD峰：约6.5°、约8.3°、约10.7°、约13.2°、约17.3°和约19.1°。25.如权利要求23所述的固体形式，其具有基本上如图19中所示的XRH图案。26·—种盐，其是N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基_6，7-二氢-5Η-环戊二稀并[b]卩比啶_3_基}_6_2，6_二氣苯基_5_氣卩比啶_2_甲酰胺的盐酸盐。27.如权利要求26所述的盐，其中所述盐是二盐酸盐。28.—种如权利要求27所述的盐的固体形式。29.如权利要求28所述的固体形式，其是结晶的。30.如权利要求29所述的固体形式，其具有基本上如图4中所示的XRH图案。31.如权利要求29所述的固体形式，其熔点是约213°C。32.如权利要求26所述的盐，其中所述盐是单盐酸盐。33.—种如权利要求32所述的盐的固体形式。34.如权利要求33所述的固体形式，其是结晶的。35.如权利要求34所述的固体形式，其具有基本上如图22中所示的XRH图案。36.如权利要求34所述的固体形式，其熔点是约209°C。37.—种盐，其是N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的顺丁烯二酸盐。38.—种盐，其是N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的己二酸盐。39.—种盐，其是N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基_6，7-二氢-5H-环戊二稀并[b]卩比啶_3_基}_6_2，6_二氣苯基_5_氣卩比啶_2_甲酰胺的氢溴酸盐。40.—种盐，其是N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的⑻-㈠-扁桃酸盐。41.一种盐，其是N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6_二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的水杨酸盐。42.—种盐，其是N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基_6，7-二氢-5H-环戊二稀并[b]卩比啶_3_基}_6_2，6_二氣苯基_5_氣卩比啶_2_甲酰胺的苯甲酸盐。43.—种盐，其是N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基_6，7-二氢-5H-环戊二稀并[b]卩比啶_3_基}_6_2，6_二氣苯基_5_氣卩比啶_2_甲酰胺的苯磺酸盐。44.一种盐，其是N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的L-焦谷氨酸盐。45.—种盐，其是N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的甲磺酸盐。46·—种盐，其是N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的is-+Mo-樟脑磺酸盐。47.—种盐，其是N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6_二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的反丁烯二酸盐。48.—种盐，其是N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基_6，7-二氢-5H-环戊二稀并[b]卩比啶_3_基}_6_2，6_二氣苯基_5_氣卩比啶_2_甲酰胺的硫酸盐。49.一种盐，其是N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的L-酒石酸盐。50.—种盐，其是N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺的D-酒石酸盐。51.—种药物组合物，其包含如权利要求1至50中任一项所述的盐或固体形式和至少一种药学上可接受的载体。52.—种固体口服剂型，其包含如权利要求51所述的药物组合物。53.—种抑制Pim激酶的方法，其包括使Pim激酶与如权利要求1至50中任一项所述的盐或固体形式接触。54.如权利要求53所述的方法，其中所述Pim是Pim1激酶。55.如权利要求53所述的方法，其中所述Pim是Pim2激酶。56.如权利要求53所述的方法，其中所述Pim是Pim3激酶。57.—种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至50中任一项所述的盐或固体形式。58.如权利要求53所述的方法，其中所述癌症中Pim激酶例如Piml、Pim2和Pim3中的至少一种）的活性上调。59.如权利要求58所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌、结肠癌、食道癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫癌、肾癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、头部或颈部癌症、甲状腺癌、胶质母细胞瘤、肉瘤、膀胱癌、淋巴瘤、白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤。60.—种治疗骨髓增生性病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至50中任一项所述的盐或固体形式。61.—种治疗免疫病症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至50中任一项所述的盐或固体形式。62.如权利要求61所述的方法，其中所述免疫病症是自身免疫疾病。63.—种治疗动脉粥样硬化的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至50中任一项所述的盐或固体形式。64.—种减少血管生成或肿瘤转移的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如权利要求1至50中任一项所述的盐或固体形式。65.—种制备N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，二氢-5H-环戊二稀并[b]R比啶_3_基}_6_2，6-二氣苯基_5_氣R比啶_2_甲酰胺磷酸盐的方法，其包括:将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，二氢-5H-环戊二稀并[b]卩比啶_3_基}_6_2，6_二氣苯基_5_氣卩比啶_2_甲酰胺化合物1游离碱与磷酸组合。66.如权利要求65所述的方法，其中所述组合是在甲醇和2-丙醇存在下进行。67.如权利要求65所述的方法，其进一步包括通过将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基）-5-氟吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐化合物1二盐酸盐）与碳酸钠组合来制备所述1{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二稀并[b]R比啶_3_基}-6-2,6-二氟苯基-5-氟R比啶-2-甲酰胺化合物1游尚碱）。68.如权利要求67所述的方法，其进一步包括通过使{3R，4R，5S-4-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-1-[7R-7-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-3-{[6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-基]羰基}氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基]-5-甲基昵啶-3_基}氨基甲酸叔丁酯25:与氯化氢反应来制备所述N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-l-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺二盐酸盐化合物1二盐酸盐）。69.如权利要求68所述的方法，其进一步包括通过使（3R，4R，5S-1-3-氨基-7-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基-4-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-5-甲基昵啶-3-基氨基甲酸叔丁酯23:与6-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酸24:偶合来制备所述{3R，4R，5S-4-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-I-[7R-7-{[叔丁基（二甲基）甲娃烧基]氧基}_3_{[6-2，6_二氣苯基_5_氣P比啶_2_基]幾基}氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基]-5-甲基昵啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯25。70.如权利要求69所述的方法，其进一步包括通过将（3R，4R，5S-I-7R-3-氨基羰基-7-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基-4-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-5-甲基昵啶-3-基氨基甲酸叔丁酯22:与四-N-丁基溴化铵TBAB在氢氧化钠存在下混合来制备所述（3R，4R，5S-1-3-氨基-7-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基）-4-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-5-甲基昵啶-3-基氨基甲酸叔丁酯23。71.如权利要求70所述的方法，其中所述混合是在1，3_二溴-5,5-二甲基乙内酰脲存在下进行。72.如权利要求70所述的方法，其进一步包括通过使[3R，4R，5S-4-{[叔丁基（二甲基）甲娃烧基]氧基}-I-7R_7_{[叔丁基（二甲基）甲娃烧基]氧基}_3_氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基-5-甲基昵啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯21:与乙醛肟反应来制备所述（3R，4R，5S-I-7R-3-氨基羰基-7-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基）-4-{[叔丁基（二甲基）甲硅烷基]氧基}-5-甲基昵啶-3-基氨基甲酸叔丁酯22。73.如权利要求72所述的方法，其中所述与乙醛肟反应是在[1，1’_双二苯基膦基）二茂铁]二氯钯IIPddppf2C12与二氯甲烷的复合物存在下进行。74.如权利要求72所述的方法，其进一步包括通过使7R-7-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈20:与（3R，4R，5S-4-{[叔丁基二甲基）甲硅烷基]氧基}-5-甲基昵啶-3-基氨基甲酸叔丁酯9或其盐酸盐：在N，N-二异丙基乙胺DIEA存在下反应来制备所述[31?，41?，55-4-{[叔丁基（二甲基）甲娃烧基]氧基}-I-7R_7_{[叔丁基（二甲基）甲娃烧基]氧基}_3_氨基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-4-基-5-甲基昵啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯21。75.—种中间体化合物，其选自以下：其中TBS是叔丁基二甲基）甲硅烷基且Boc是叔丁氧羰基。76.—种制备（R-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基）-4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲腈20的方法，其包括使⑻-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲醛19:与氨和碘反应。77.如权利要求76所述的方法，其进一步包括通过将R-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基_4_氯-6，7-二氢-5H-环戊二稀并[b]P比啶（18:与正丁基锂在2,2,6,6_四甲基昵啶存在下组合，接着加入N，N-二甲基甲酰胺DMF来制备所述⑻-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-氯-6，7_二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-甲醛19。78.如权利要求77所述的方法，其进一步包括通过使R-4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇（17:与叔丁基二甲基氯硅烷和IH-咪唑反应来制备所述R-7-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基_4_氯-6，7-二氢-5H-环戊二稀并[b]P比啶（18。79.如权利要求78所述的方法，其进一步包括通过使4-氯-5H-环戊二烯并[b]吡啶-76H-酮（16:与甲酸在RuCl对伞花烃）[R，R-Ts-DPEN]和三乙胺（TEA存在下反应来制备所述R_4_氯_6，7_二氨-5H-环戊二稀并[b]R比啶_7_醇（17。80.如权利要求79所述的方法，其进一步包括通过使4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇（15:与P比啶-二氧化硫在N，N-二异丙基乙胺存在下反应来制备所述4-氯-5H-环戊二稀并[b]吡啶-76H_酮（16。81.如权利要求80所述的方法，其进一步包括通过使乙酸4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基酯（14:与碳酸钾反应来制备所述4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-醇（15，其中Ac为乙酰基。82.如权利要求81所述的方法，其进一步包括通过使4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物13:与乙酸酐反应来制备所述乙酸4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基酯（14。83.如权利要求82所述的方法，其进一步包括通过使4-氯-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶（12:与过氧化氢脲和甲基三氧代基铼VII反应来制备所述4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物13。84.如权利要求83所述的方法，其进一步包括通过使6,7_二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物11:与磷酰氯反应来制备所述4-氯-6，7-二氢-5H-环戊二稀并[b]啦啶（12。85.如权利要求84所述的方法，其进一步包括通过使6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶与过氧化氢脲和甲基三氧代基铼VII反应来制备所述6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶1-氧化物11。86.—种中间体化合物，其选自以下：其中TBS是叔丁基二甲基）甲硅烷基。87.—种制备如权利要求2至10中任一项所述的固体形式的方法，其包括从包含^{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺磷酸盐的溶液中沉淀所述固体形式。88.如权利要求87所述的方法，其中所述溶液包含有包含2-丙醇的溶剂。89.如权利要求87所述的方法，其中所述溶液包含有包含乙腈、乙醇或两者的溶剂。90.—种制备如权利要求11至13中任一项所述的固体形式的方法，其包括从1{71?-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺磷酸盐于包含二甲基甲酰胺DMF的溶剂中的溶液中沉淀所述固体形式。91.如权利要求90所述的方法，其中所述沉淀是在约室温下进行。92.—种制备如权利要求14至16中任一项所述的固体形式的方法，其包括从1{71?-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺磷酸盐于包含二甲基甲酰胺DMF的溶剂中的溶液中沉淀所述固体形式，其中所述沉淀是在高温下进行。93.—种制备如权利要求17至19中任一项所述的固体形式的方法，其包括从1{71?-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2,6_二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺磷酸盐的水溶液中沉淀所述固体形式。94.如权利要求93所述的方法，其中所述沉淀是在高温下进行。95.—种制备如权利要求20至22中任一项所述的固体形式的方法，其包括通过冷却1{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2，6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺磷酸盐的水溶液而从所述溶液中沉淀所述固体形式。96.如权利要求95所述的方法，其中所述溶液自约30°C至约40°C的温度冷却至约4°C_5°：的温度。97.—种制备如权利要求23至25中任一项所述的固体形式的方法，其包括过滤心{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-1-基]-7-羟基-6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2,6-二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺磷酸盐于水中的浆液以获得滤液且接着冷却所述滤液。98.—种制备如权利要求26、27和32中任一项所述的盐的方法，其包括将N-{7R-4-[3R，4R，5S-3-氨基-4-羟基-5-甲基昵啶-l-基]-7-羟基-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基}-6-2,6_二氟苯基-5-氟吡啶-2-甲酰胺化合物1游离碱与盐酸组合。99.如权利要求98所述的方法，其中所述盐酸以相对于所述化合物1游离碱摩尔过量提供。100.如权利要求98所述的方法，其中化合物1游离碱与盐酸的摩尔比是约1:2至约1:2.5〇101.如权利要求98所述的方法，其中化合物1游离碱与盐酸的比率是约1:1至约1:1.5。

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