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摘要：涉及一种PRMT5抑制剂及其制备方法和药学上的应用。特别地，涉及一种具有式I化合物结构的PRMT5抑制剂及其制备方法、含有其的药物组合物，以及其作为PRMT5抑制剂的用途和其在治疗和或预防PRMT5介导的疾病中的用途。其中式I化合物的各取代基与说明书中的定义相同。

主权项：式I化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐： 其中，X1为CR6或N；X2为CR7或N；X3为CR8或N；环A为C4-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；环B选自4-10元含氮杂环基或5-10元含氮杂芳基，所述氮原子与羰基连接，其中，1当环B选自4元含氮杂环基、8-10元含氮杂环基或8-10元含氮杂芳基时，环C为C3-12环烷基、4-12元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-12环烷基或4-12元杂环基任选稠合于C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C6-10芳基或5-10元杂芳基任选稠合于C3-12环烷基或4-12元杂环基；每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11的取代基所取代；2当环B选自5-7元含氮杂环基或5-7元含氮杂芳基时，环C与-R1m一起形成：其中，a当环C与-R1m一起形成时，Y1、Y2各自独立地为CR1或N，Y3为O、S或NR1’，Y4、Y5各自独立地为CR1”或N； 每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11的取代基所取代；R1’选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-SOrR9、-O-R10、-COOR10、-COR11和-CONR12R13，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11的取代基所取代；每个R1”各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11的取代基所取代；b当环C与-R1m一起形成时，Y6、Y7、Y8和Y9各自独立地为CR1或N，且至少一个选自CR1，其中，至少一个R1为-C0-8烷基-NR14R15或-O-C1-4烷基-NR14R15，其它每个R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8 烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11的取代基所取代；每个R2各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11，或者，当p≥2时，其中两个R2与其直接相连的部分一起形成一个CO；R3和R4各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基和3-12元杂环基，或者，R3和R4与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、＝O、＝S、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基和-NR12R13的取代基所取代；每个R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11的取代基所取代；R6、R7和R8各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基 -COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11；每个R9独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基和-NR12R13，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR12R13的取代基所取代；每个R10独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C2-10链烯基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR12R13的取代基所取代；每个R11独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR12R13，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、氰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR12R13的取代基所取代；每个R12和R13各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、亚磺酰基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基和C1-10烷酰基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C1-10烷基单取代氨基、C1-10烷基双取代氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代，或者，R12和R13与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述4-10元杂环基或5-10元杂芳基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、＝O、C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C1-10烷氧基、C3-12环烷基、C3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C1-10烷基单取代氨基、C1-10烷基双取代氨基和C1-10烷酰基的取代基所取代；R14和R15各自独立地选自氢、氘、C1-10烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-POR112和-C0-8烷基-CONR12R13，或者，R14和R15与其直接相连的氮原子一起形成一个4-10元杂环基或5-10元杂芳基，上述基团独立地任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C1-10烷基、卤取代C1-10烷基、氘取代C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10链炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳 基、＝O、＝S、-C0-8烷基-SF5、-C0-8烷基-O-SO2R9、-C0-8烷基-SOrR9、-C0-8烷基-O-R10、-C0-8烷基-COOR10、-C0-8烷基-COSR10、-C0-8烷基-S-COR11、-C0-8烷基-COR11、-C0-8烷基-O-COR11、-C0-8烷基-POR112、-C0-8烷基-NR12R13、-C0-8烷基-CONR12R13和-C0-8烷基-NR12-COR11的取代基所取代；每个r独立地为0、1或2；m选自0、1、2、3、4或5；n选自0、1、2、3、4或5；且p选自0、1、2、3、4或5。

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