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申请/专利权人：苏州诺维康生物科技有限公司

摘要：本发明属于核苷类医药中间体领域，具体公开了一种4‑乙酰氨基‑1‑2‑脱氧‑2‑氟‑beta‑D‑阿拉伯呋喃基‑21H‑嘧啶酮的新合成方法，包括以下步骤：（1）通过HMDS将胞嘧啶上的胺基用三甲基硅保护得到中间体1；在硫酸铵的催化作用下，中间体1与化合物1（2‑脱氧‑2‑氟‑ALPHA‑D‑阿拉伯呋喃糖基溴化物3,5‑二苯甲酸酯）反应，再经过水解脱去三甲基硅烷的保护，得到化合物2；（2）经过乙酸酐的作用，将化合物2的氨基乙酰化，得到化合物3；（3）通过氢氧化钠发生水解反应脱去两个苯甲酰基最终得到化合物4，即4‑乙酰氨基‑1‑2‑脱氧‑2‑氟‑beta‑D‑阿拉伯呋喃基‑21H‑嘧啶酮。

主权项：1.一种4-乙酰氨基-1-2-脱氧-2-氟-beta-D-阿拉伯呋喃基-21H-嘧啶酮的新合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）通过HMDS（六甲基二硅氮烷）将胞嘧啶上的胺基用三甲基硅保护得到中间体1；在硫酸铵的催化作用下，中间体1与化合物1（2-脱氧-2-氟-ALPHA-D-阿拉伯呋喃糖基溴化物3,5-二苯甲酸酯）反应，再经过水解脱去三甲基硅烷的保护，得到化合物2；（2）经过乙酸酐的作用，将化合物2的氨基乙酰化，得到化合物3；（3）通过氢氧化钠将两个苯甲酸酯水解最终得到化合物4，即4-乙酰氨基-1-2-脱氧-2-氟-beta-D-阿拉伯呋喃基-21H-嘧啶酮；合成路线如下式I所示： 式I；所述步骤（1）包括以下步骤：1）加HMDS（六甲基二硅氮烷）46.44g于反应釜R1中，氮气保护；2）加胞嘧啶12.0g于反应釜R1中，氮气保护；3）调节反应釜温度在135℃,继续搅拌反应3h；4）HPLC中控反应完全；5）将R1中反应液油泵减压蒸干,得中间体1；6再向R1中加入226.4gCHCl3，0.12g硫酸铵和30.0g化合物1（2-脱氧-2-氟-ALPHA-D-阿拉伯呋喃糖基溴化物3,5-二苯甲酸酯）；7调节温度至80℃；8持续搅拌15h；9HPLC中控；10调节反应釜R1温度20-25℃；11加入72g水，洗有机相；12加入无水硫酸钠，干燥，过滤；13减压浓缩得化合物2；所述步骤（2）包括以下步骤：1）氮气保护下，将含有27g化合物2的100mL干燥吡啶溶液冷却到0-5℃；2）滴加乙酸酐7.3g；3）室温下，搅拌过夜；4）HPLC中控；5）加入5mL甲醇淬灭反应；6）减压浓缩；7）粗品通过柱层析纯化得到化合物3；所述步骤（3）包括以下步骤：1）冰浴下，将25g化合物3溶解在1,4-二氧六环50mL中；2）在0-5℃下，缓慢滴加1molLNaOH的水溶液50.5mL；3）HPLC检测反应；4）反应结束后，在0-5℃滴加含有1molL乙酸的甲醇溶液至pH=6~7；5）减压浓缩有机相；6）柱层析纯化，得到化合物4。

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