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申请/专利权人:杭州新曦科技有限公司
摘要:本发明涉及一种克拉霉素的制备方法。所述制备方法包括以下步骤:制备红霉素肟,制备肟醚化硅烷化物;选择性甲基化;脱保护;克拉霉素纯化,取克拉霉素粗品溶于纯水、二氯乙烷、异丙醇混合溶剂,先真空加热至60℃溶解,迅速冰浴析出,得到克拉霉素。选用了更为合适的重结晶溶剂,使得克拉霉素的分离更加高效。本发明制备红霉素肟的制备过程中通过采用DMSO乙醇混合物溶剂,大大简化了合成工艺,获得了更高的收率。制备克拉霉素的过程中,采用了新型的相转移催化剂,同时,克拉霉素纯化的过程中采用了更为合适的重结晶溶剂,仅仅一次重结晶,就可以获得纯度99.5%的克拉霉素,收率可达到87%以上。
主权项:1.一种克拉霉素的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括以下步骤:(1)制备红霉素肟向反应瓶中加入DMSO乙醇混合物溶剂,开动搅拌,加入盐酸羟胺,控制温度至25℃,缓慢加入碳酸氢铵,调节pH值在6.5,加入硫氰酸红霉素,内温升至45℃,搅拌反应3h后,完毕,降温至0℃,在甲醇中沉淀;(2)制备克拉霉素第一步:制备肟醚化硅烷化物常压下,于氮气置换后的反应釜内加入红霉素肟再加入红霉素肟5倍质量的二氯甲烷、红霉素肟质量25%-30%的吡啶盐酸盐,搅拌溶解至清,降温到10-15℃,加入红霉素肟质量35%-40%的2-乙氧基丙烯,搅拌反应0.5-1小时,然后降温到0-5℃,加入红霉素肟质量35%-40%的咪唑,保持0-5℃滴加红霉素肟质量45%-50%的三甲基氯硅烷,加完后搅拌10-30分钟,加红霉素肟质量3倍体积的水,用红霉素肟质量30%液碱调节pH值到9.5-10,后静置分层,水层加二氯甲烷反提,合并二氯甲烷层,分别加水、盐水洗涤,后加热浓缩,至无二氯甲烷流出后,待真空抽净残余二氯甲烷和残余水分,便得到肟醚化硅烷化物;第二步:选择性甲基化将上一步所得的肟醚化硅烷化物中加入红霉素肟质量5倍的甲基叔丁基醚和甲基四氢呋喃1:1的混合溶媒,搅拌溶解至清加入红霉素肟质量20%的溴甲烷和红霉素肟质量0.5%的相转移催化剂,降温到10-15℃,逐渐加入红霉素肟质量11%的氢氧化钾钠混合碱,加完后搅拌反应0.5-1小时甲基化反应完毕,加水洗涤生成的盐分,水层加甲基叔丁基醚反提后去废水处理,有机层加热浓缩回收溶剂,残余溶剂用真空抽净,得到甲基化物;所述相转移催化剂为季铵盐,所述季铵盐采用2-三氟甲基苄基氯与1,6-二溴己烷按摩尔比1:2反应制备得到;第三步:脱保护将上一步所得的甲基化物在不断搅拌情况下,加入红霉素肟质量4倍量的乙醇和红霉素肟质量22%的乙酸,溶解后加红霉素肟质量3倍量的水和红霉素肟质量60%亚硫酸氢钠,缓慢加热到60-70℃保温反应3小时后降温到50℃,维持搅拌加红霉素肟质量10%液碱调节pH9.5-10,有大量固体析出,过滤后加水洗涤得克拉霉素粗品;(3)克拉霉素纯化取克拉霉素粗品溶于纯水、二氯乙烷、异丙醇混合溶剂,先真空加热至60℃溶解,迅速冰浴析出,得到克拉霉素。
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