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申请/专利权人：杭州新曦科技有限公司

摘要：本发明涉及一种克拉霉素的制备方法。所述制备方法包括以下步骤：制备红霉素肟，制备肟醚化硅烷化物；选择性甲基化；脱保护；克拉霉素纯化，取克拉霉素粗品溶于纯水、二氯乙烷、异丙醇混合溶剂，先真空加热至60℃溶解，迅速冰浴析出，得到克拉霉素。选用了更为合适的重结晶溶剂，使得克拉霉素的分离更加高效。本发明制备红霉素肟的制备过程中通过采用DMSO乙醇混合物溶剂，大大简化了合成工艺，获得了更高的收率。制备克拉霉素的过程中，采用了新型的相转移催化剂，同时，克拉霉素纯化的过程中采用了更为合适的重结晶溶剂，仅仅一次重结晶，就可以获得纯度99.5％的克拉霉素，收率可达到87％以上。

主权项：1.一种克拉霉素的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：（1）制备红霉素肟向反应瓶中加入DMSO乙醇混合物溶剂，开动搅拌，加入盐酸羟胺，控制温度至25℃，缓慢加入碳酸氢铵，调节pH值在6.5，加入硫氰酸红霉素，内温升至45℃，搅拌反应3h后，完毕，降温至0℃，在甲醇中沉淀；（2）制备克拉霉素第一步：制备肟醚化硅烷化物常压下，于氮气置换后的反应釜内加入红霉素肟再加入红霉素肟5倍质量的二氯甲烷、红霉素肟质量25%-30%的吡啶盐酸盐，搅拌溶解至清，降温到10-15℃，加入红霉素肟质量35%-40%的2-乙氧基丙烯，搅拌反应0.5-1小时，然后降温到0-5℃，加入红霉素肟质量35%-40%的咪唑，保持0-5℃滴加红霉素肟质量45%-50%的三甲基氯硅烷，加完后搅拌10-30分钟，加红霉素肟质量3倍体积的水，用红霉素肟质量30%液碱调节pH值到9.5-10，后静置分层，水层加二氯甲烷反提，合并二氯甲烷层，分别加水、盐水洗涤，后加热浓缩，至无二氯甲烷流出后，待真空抽净残余二氯甲烷和残余水分，便得到肟醚化硅烷化物；第二步：选择性甲基化将上一步所得的肟醚化硅烷化物中加入红霉素肟质量5倍的甲基叔丁基醚和甲基四氢呋喃1:1的混合溶媒，搅拌溶解至清加入红霉素肟质量20%的溴甲烷和红霉素肟质量0.5%的相转移催化剂，降温到10-15℃，逐渐加入红霉素肟质量11%的氢氧化钾钠混合碱，加完后搅拌反应0.5-1小时甲基化反应完毕，加水洗涤生成的盐分，水层加甲基叔丁基醚反提后去废水处理，有机层加热浓缩回收溶剂，残余溶剂用真空抽净，得到甲基化物；所述相转移催化剂为季铵盐，所述季铵盐采用2-三氟甲基苄基氯与1,6-二溴己烷按摩尔比1:2反应制备得到；第三步:脱保护将上一步所得的甲基化物在不断搅拌情况下，加入红霉素肟质量4倍量的乙醇和红霉素肟质量22%的乙酸，溶解后加红霉素肟质量3倍量的水和红霉素肟质量60%亚硫酸氢钠，缓慢加热到60-70℃保温反应3小时后降温到50℃，维持搅拌加红霉素肟质量10%液碱调节pH9.5-10，有大量固体析出，过滤后加水洗涤得克拉霉素粗品；（3）克拉霉素纯化取克拉霉素粗品溶于纯水、二氯乙烷、异丙醇混合溶剂，先真空加热至60℃溶解，迅速冰浴析出，得到克拉霉素。

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