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申请/专利权人：浙江科聚生物医药有限公司

摘要：本发明涉及一种高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法，采用4‑甲基‑3‑甲氧基苯甲酸为原料，将羧基转化为甲酰胺基，胺脱水后转化为氰基，采用连续光‑自由基引发剂双促进甲基溴化反应，制得高选择性的二溴产物，控制一溴副产物0.1％以下，然后碱性水解得到产物4‑氰基‑2‑甲氧基苯甲醛。本发明采用连续光‑自由基引发剂促进甲基溴化方法，工艺简单，能提高溴化选择性和反应效率，有效降低三废排放，本发明具有条件温和安全性好，反应收率高，产品纯度好等优点。

主权项：1.一种高纯度非奈利酮关键中间体的制备方法，其特征在于具体包括下述步骤：（1）4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺的制备在三口烧瓶中加入4-甲基-苯3-甲氧基甲酸450克，250mL氯化亚砜，500mL甲苯，加热至80℃反应6小时，减压回收甲苯及过量的氯化亚砜，将反应液加入到1L的25%氨水中搅拌，析出固体，降温至10℃，保温3小时，过滤，滤饼用水充分洗涤，烘干得到4-甲基-3-甲氧基苯甲酰胺427克，收率95%；（2）4-甲基-3-甲氧基苯氰的制备在三口烧瓶中加入3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺165克，112mL氯化亚砜，500mL甲苯，加热至80℃反应6小时，中控原料小于0.5%，降温，减压回收甲苯及过量的氯化亚砜，得到4-甲基-3-甲氧基苯氰140克，收率95%；（3）4-二溴甲基3-甲氧基苯氰的制备在三口烧瓶中加入4-甲基-3-甲氧基苯氰45克，二溴海因129克，偶氮二异丁腈3克以及500mL氯仿，外置35w的LED光源，升温回流65度保温24小时，取样中控原料小于0.2%，其中4-一溴甲基3-甲氧基苯氰小于0.1%，降温到室温后加入400mL水，分层，水层再用200mL氯仿萃取一次，合并有机层，用碳酸钠水溶液洗涤一次pH=8-9，分层，浓缩得到二溴化合物，收率99%；（4）4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制备在三口瓶中入700g水，加入4-二溴甲基3-甲氧基苯氰280g，碳酸氢钠185g，升温至95度保温5小时，取样，加二氯甲烷，送检液相，原料剩余小于0.1%；降温到30度，过滤，滤饼加入500克二氯甲烷，搅拌，过滤，滤饼再用200克二氯甲烷洗涤，过滤，合并有机层，水洗，分层，减压浓缩干，得到4-氰基-2-甲氧基苯甲醛，收率93%，纯度99.8%，单杂小于0.1%。

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