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申请/专利权人：烟台大学

摘要：本发明涉及一类ocotillol型皂苷元衍生物，含有它们的药物组合物及其制备方法和其肿瘤耐药逆转用途。本发明的ocotillol型皂苷元衍生物通过在肿瘤耐药的口腔表皮癌细胞株上得到的结果，所制备的ocotillol型皂苷元衍生物均具有较好的耐药逆转活性，明显优于ocotillol型皂苷元。同时，本发明产物具有良好的胃肠道稳定性，具有较好的药物应用性，这是现有技术中公开的化合物不具有的特性。

主权项：1.一种ocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐，其特征在于所述ocotillol型皂苷元衍生物选自如下化合物：20S,24R–环氧–3β–N–4–Boc–氨基丁酰基–达玛烷-12β,25–二醇；20S,24R–环氧–3β–N–6–Boc–氨基己酰基–达玛烷-12β,25–二醇；20S,24R–环氧–3β–N–8–Boc–氨基辛酰基–达玛烷-12β,25–二醇；20S,24R–环氧–3β–N–8–氨基辛酰基–达玛烷-12β,25–二醇；20S,24R–环氧–3β–苯甲酰氨基达玛烷-12β,25–二醇；20S,24R–环氧–3β–4–Boc–氨基苯甲酰氨基达玛烷-12β,25–二醇；20S,24R–环氧–3β–2–羟基苯甲酰氨基达玛烷-12β,25–二醇；20S,24S–环氧–3β–N–2–Boc–氨基乙酰基–达玛烷-12β,25–二醇；20S,24S–环氧–3β–N–4–Boc–氨基丁酰基–达玛烷-12β,25–二醇；20S,24S–环氧–3β–N–6–Boc–氨基己酰基–达玛烷-12β,25–二醇；20S,24S–环氧–3β–N–8–Boc–氨基辛酰基–达玛烷-12β,25–二醇；20S,24S–环氧–3β–2–羟基苯甲酰氨基达玛烷-12β,25–二醇；20S,24R–环氧–3β–N–N'–Boc–脯氨酰基–达玛烷-12β,25–二醇；20S,24R–环氧–3β–脯氨酰氨基达玛烷-12β,25–二醇；20S,24R–环氧–3β–N–N'–Boc–赖氨酰基–达玛烷-12β,25–二醇；20S,24R–环氧–3β–N–N'–Boc–天冬氨酰基–达玛烷-12β,25–二醇；20S,24R–环氧–3β–N–N'–Boc–酪氨酰基–达玛烷-12β,25–二醇；20S,24R–环氧–3β–N–{2–[2–2–Fmoc–氨基乙氧基乙氧基]乙酰基}–达玛烷-12β,25–二醇；20S,24S–环氧–3β–N–{2–[2–2–Fmoc–氨基乙氧基乙氧基]乙酰基}–达玛烷-12β,25–二醇。

全文数据：具有肿瘤耐药逆转活性的ocotiIIoI型皂苷元衍生物及其制备方法和用途技术领域[0001]本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一类ocotiIlol型阜苷元衍生物，含有它们的药物组合物及其制备方法和其肿瘤耐药逆转用途。背景技术[0002]肿瘤治疗是世界难题，新型抗肿瘤药物的出现使其有了希望，然而伴随的肿瘤药物多药耐药性MultidrugResistance，MDR却成为治疗肿瘤的最大障碍。肿瘤MDR的产生，致使抗肿瘤药物无法停留在肿瘤细胞内，使其失去治疗效果，造成肿瘤患者持续有效治疗的失败，为现今肿瘤治疗及其药物开发提出了严峻的挑战。因此，开发具有全新结构、低毒、高效MDR逆转活性的新型化合物是肿瘤治疗及其药物研究的热点。[0003]天然产物结构类型多样、人类接触较广、毒副作用较小等特点。人参皂苷作为人参中的有效活性成分，具有广泛的药理活性和生物作用，包括抗炎、调节免疫、抗菌、抗肿瘤和延缓衰老等方面的功效。Ocotillol型人参皂苷作为人参皂苷中的一类稀有皂苷，最早在地衣中发现。近年来，有关其不同衍生物在抗心肌缺血再灌注损伤、抑菌等方面的活性也被逐渐发现。发明内容[0004]为解决以上技术问题获得一种具有肿瘤耐药逆转活性的药物，本发明提供了一类ocotillol型皂苷元衍生物、其药学可接受的盐，其具有良好的肿瘤耐药逆转活性，本发明同时提供了该衍生物的制备方法和用途。[0005]本发明要解决的技术问题是寻找新结构类型的具有优良肿瘤耐药逆转活性的化合物，并进一步提供一种与临床常用抗肿瘤药物何用治疗胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等的药物组合物。[0006]为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：通式（I或（II所示ocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐，其中，R代表C4-C8直链或支链烷基、R1NHI^R1OR^R1OCOR3、苯基、萘基、吡嗪环；Ri代表C1-C8直链烷基或乙氧基链、CHNHR2R4、苯基、R2N-四氢吡咯-2-基；R2代表氢、Boc、Fmoc;R3代表氢、t-Bu、苄基；R4代表带保护基团和不带保护基团的氨基酸侧链基团，保护基团可以是B〇C、Fm〇C、t-Bu、苄基、甲基和或）乙基；[0007]优选，本发明的部分化合物为：[0008]20S，24R-环氧-3β-Ν-2-Boc-氨基乙酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0009]20S，24R-环氧-3β-Ν-4-Boc-氨基丁酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0010]20S，24R-环氧-3β-Ν-6-Boc-氨基己酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0011]20S，24R-环氧-3β-Ν-8-Boc-氨基辛酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0012]20S，24R-环氧-3β-Ν-2-氨基乙酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0013]20S，24R-环氧-3β-Ν-8-氨基辛酰基-达玛烷-12β，25-二醇；[0014]20S，24R-环氧-3β-己酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0015]20S，24R-环氧-3β-辛酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0016]20S，24R-环氧-3β-苯甲酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0017]20S，24R-环氧-3β-烟酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0018]20S，24R-环氧-3β-4-Boc-氨基苯甲酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0019]20S，24R-环氧-3β-2-羟基苯甲酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0020]20S，24S-环氧-3β-Ν-2-Boc-氨基乙酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0021]20S，24S-环氧-3β-Ν-4-B〇C-氨基丁酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0022]20S，24S-环氧-3β-Ν-6-Boc-氨基己酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0023]20S，24S-环氧-3β-Ν-8-Boc-氨基辛酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0024]20S，24S-环氧-3β-己酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0025]20S，24S-环氧-3β-2-羟基苯甲酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0026]20S，24R-环氧-3β-Ν-N’-Boc-脯氨酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0027]20S，24R-环氧-3β-脯氨酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0028]20S，24R-环氧-3β-Ν-N’-Boc-赖氨酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0029]20S，24R-环氧-3β-Ν-N’-Boc-天冬氨酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0030]20S，24R-环氧-3β-Ν-N’-Boc-酪氨酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0031]20S，24R-环氧-3β-Ν-{2-[2-2-Fmoc-氨基乙氧基）乙氧基]乙酰基}-达玛烷-12β，25-二醇；[0032]20S，24S-环氧-3β-Ν-{2-[2-2-Fmoc-氨基乙氧基）乙氧基]乙酰基}-达玛烷-12β，25-二醇；[0033]所述ocotillol型皂苷元衍生物及其上述化合物的光学异构体或其药学上可接受的溶剂合物。[0034]本发明通式（I和（IIocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐，与ocotillol型皂苷元相比，具有更好的肿瘤耐药逆转作用。如临床常用药物紫杉醇对肿瘤耐药细胞株KBV的IC50为1353.98±303.33nM，实施例3在对肿瘤耐药细胞KBV无毒性浓度背景下，其10μΜ浓度与紫杉醇合用时，紫杉醇的IC50为28.29±2.90nM，逆转倍数达到48倍，使对紫杉醇耐药的肿瘤耐药细胞KBV对紫杉醇的敏感性显著提高，使紫杉醇仍能以极低的浓度对其产生良好的抗肿瘤活性。[0035]本发明通式⑴和（lDocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐用途，用于制备肿瘤耐药逆转剂和或可药用载体用于治疗动物，优选治疗人类疾病或病症。[0036]有效量的通式⑴和（IIocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐和可用药载体用于与临床抗肿瘤药物合用，用于治疗胃癌、肺癌、宫颈癌、乳腺癌或结肠癌等疾病或病症。[0037]通式⑴和（II的ocotillol型皂苷元衍生物按照如下反应线路和描述合成制备，IH[0038]以原人参二醇为原料，进行双键环氧化和分子内的亲核进攻制备得到（20S，24R-环氧达玛垸_3β，12β，25-三醇和（20S，24S-环氧达玛垸-3β，12β，25-三醇，3位羟基氧化生产酮，然后肟基化后立体选择性还原生产胺，通过酰胺反应制备获得不含保护基和含保护基的通式⑴和（II的衍生物，最后含保护基的通式⑴和（II的衍生物通过三氟乙酸或盐酸处理制备获得脱保护基的通式I和II衍生物。[0039]本发明化合物药学上可接受的盐，是指常规的酸加成盐，其具有与化合物同样的药学功效，且与合适的非毒性有机酸或无机酸成的盐。[0040]本发明还公开了一种药物组合物，含本发明的化合物或其药学上可接受的盐，可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填充料或稀释剂等常用的药物辅料。[0041]本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。[0042]本发明的化合物临床所用剂量为0.Olmg〜IOOOmg天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。附图说明图1为实施例3对紫杉醇体内抑制KBV细胞活性的影响示意图。具体实施方式[0043]下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明不局限于这些实施例。[0044]实施例1[0045]20S，24R-环氧-3β-Ν-2-Boc-氨基乙酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0046]将20S-原人参二醇（8·OOOg，17·36mmol溶于二氯甲烷（160mL中，加入m-CPBA4.490g，19.5Immo1，室温搅拌3h。氯仿稀释加水洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到白色固体化合物1[20S，24R-环氧达玛垸-3β，12β，25-三醇]5.1848，1〇.87臟〇1，63%和白色固体化合物2[203,243-环氧达玛垸-30，120，25-三醇]3.060g,6.42mmol,37%〇[0047]化合物U1HNMR400MHz,CDCl3S3.84dd,J=8.8,6.8Hz，lH,3.51td，J=10.5,4.6Hz,lH,3.18dt,J=9.9,4.5Hz,lH,2.19tdJ=10.9,3.6Hz,1H,1.28s,3H,1.27s,3H,1.14-0.96m,3H,1.09s,3H,0.98s,3H,0.97s,3H,0.90s,3H,0.85s,3H,0.77s,3H.[0048]化合物2HNMR400MHz,CDCl3δ5·78s,lH,3.88dd,J=10.7,5.3Hz,1H,3.52tdJ=IO.3,4.7Hz,lH,3.20ddJ=11.3,4.8Hz,1H,2.25td,J=10.5,4.3Hz,1H,1.27s,3H,1.23s,3H,l.lls,3H,1.01s,3H,0.97s,3H,0.91s,3H,0.88s,3H,0.78s,3H.[0049]将化合物I821mg，1.72mmol溶于二氯甲烷20mL中，冰浴上加入PCC氯铬酸吡啶盐，389mg，l.SOmmol，缓慢升至室温并搅拌15小时后过滤浓缩，柱层析得到白色固体化合物3[20S，24R-环氧达玛垸-12β，25-二醇-3-酮]689mg,1.45mmol,84%。咕MlR400MHz，CDC13S3.86dd，J=8.8,6.6Hz，lH，3.53td，J=10.5,4.5Hz，lH,2.52ddd，J=15·7，9·6，7·7Hz，1H，2·42ddd，J=15·7，7·7，4·4Hz，1H，2·21td，J=10·9，3·7Hz，1H,1.28s，3H,1.27s，3H,1.10s，3H,1.08s，3H,1.04s，3H,1.02s，3H,0.96s,3H,0.91s，3H。[0050]将化合物3616mg，1.295mmol溶于吡啶中，室温下加入盐酸羟胺（722mg，10.34mmo1，80°C反应1小时，浓缩后用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到白色固体化合物4[20S，24R_环氧达玛垸-12β，25-二醇-3-酮肟]590mg，1.205mmol，93%,HMMR400MHz，CDC13S5.61s，lH，3.85dd，J=8.9，6.6Ηζ,1Η,3.51tdJ=10.5,4.6Hz,1H,2.99dddJ=15.5,5.9,4.IHz,1H,2.27dddJ=15.5,11.4,5.9Hz,lH,2.19tdJ=10.1,3.OHz,1H,1.28s,3H,1.27s,3H,1.14s,3H,1.10s,3H,1.05s,3H,1.01s,3H,0.96s,3H,0.88s,3H.[0051]将化合物4800mg,1.63mmol、乙酸铵（315mg,4.09mmol和氰基硼氢化钠（258mg,4.llmmol溶于异丙醇45mL中，冰浴下缓慢滴加15%三氯化钛溶液（I.6mL，室温反应过夜。反应液用氢氧化钠溶液调至pH=10后，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，重结晶获得白色固体5[20S，24R_环氧达玛垸-12β，25-二醇-3β-胺]545mg，1.15mmol，90%NMR400MHz，CDC13S3.84dd，J=8.4,6.8Hz，lH,3.51td，J=10.4，4·3Hz，1H，2·85dd，J=10·6，5·8Hz，1H，2·18td，J=10·0，3·4Hz，1H，2·09-1·96m，2H,1.27s，3H,1.26s，3H,1.13s，3H,1.09s，3H,0.98s，3H,0.95s，3H,0.89s,3H,0.87s,3H,0.78d,J=9.2Hz,1H.[0052]将化合物520mg,0.042mmol和N-Boc-2-氨基乙酸（IImg,0.059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，TC下加入HBTU0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺20yL，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物（24mg，90%。咕匪1?4001!^，0：1336.071，了=9.6泡，1!1，3.8511，了=8.9,6.6泡，1!1，3.78dd,J=16.5,5.9Hz,lH,3.71ddJ=16.5,5.9Hz,1H,3.67-3.60m,lH,3.49td,J=10.5,4.6Ηζ,1Η,2.19tdJ=10.1,3.2Hz,1H,1.45s,9H,1.28s,3H,1.27s,3H,1.09s，3H,0.98s，3H,0.90s，3H,0.86s，3H,0.83s，3H,0.76s，3H。[0053]实施例2[0054]20S，24R-环氧-3β-Ν-4_Boc-氨基丁酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0055]将化合物520mg，O·042mmol和N-Boc-4-氨基丁酸（12mg，O·059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，TC下加入HBTU0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺20yL，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物（27mg，97%C31HNMR400MHz，CDCl3S5.97d，J=9.6Hz，lH，4.80t，J=6.2Hz，lH，3.85dd，J=8·7，6·9Hz，1H，3·65td，J=10·7，5·OHz，1H，3·52td，J=10·5，4·6Hz，1H，3·23-3·10m，2H,2.23-2.163H,1.43s，9H,1.28s，3H,1.27s，3H,1.09s，3H,0.98s，3H，0.90s，3H,0.86s，3H,0.85s，3H,0.78s，3H。[0056]实施例3[0057]20S，24R-环氧-3β-Ν-6-Boc-氨基己酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0058]将化合物520mg，O·042mmol和N-Boc-6-氛基己酸（14mg，O·059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，TC下加入HBTU0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺20yL，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物（26mg，91%Η匪R400MHz,CDCl3S5.44d，J=9·6Ηζ，1Η,4.63s，lH,3.85dd,J=8.9，6.6Hz,lH,3.66ddd,J=11.9,10.1,4.12Hz,lH,3.51td,J=10.5,4.6Hz,1H,3.13-3.07m,2H,2.81s,lH,2.22-2.16m,3H,1.44s,9H,1.27s,3H,1.27s,3H,1.09s，3H,0.98s，3H,0.90s，3H,0.86s，3H,0.84s，3H,0.76s，3H。[0059]实施例4[0060]20S，24R-环氧-3β-Ν-8-Boc-氨基辛酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0061]将化合物520mg，O·042mmol和N-Boc-8-氨基辛酸（15mg，O·059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，TC下加入HBTU0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺20yL，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物（26mg，91%C31HMffi400MHz，CDCl3S5.29d，J=10.1Hz，lH，4.53s，lH，3.85dd，J=8.9，6.6Ηζ,1Η,3.66dddJ=12.3,10.1,4.6Hz,1H,3.52tdJ=10.5,4.6Hz,1H,3.09ddj=7.3,6.4Hz,2H,2.22-2.14m,3H,1.44s,9H,1.28s,3H,1.27s,3H,1.09s,3H,0.98s，3H,0.90s，3H,0.86s，3H,0.84s，3H,0.76s，3H。[0062]实施例5[0063]20S，24R-环氧-3β-Ν-2-氨基乙酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0064]将实施例I0.03mmol溶于无水TFA三氟乙酸，0.5mL中，于室温下反应IOmin后结束反应。浓缩得到目标化合物（0.03mmo1。1H匪R400MHz，CD3ODδ3.89t，J=7.5Hz，1H,3.68s,2H,3.62ddJ=12.6,3.9Hz,1H,3.49tdJ=10.5,4.6Hz,1H,2.20tdJ=10.9,3.2Hz,lH,1.27s,3H,1.22s,3H,1.13s,3H,1.03s,3H,0.95s,3H,0.91s，3H,0.86s，3H,0.82s，3H。[0065]实施例6[0066]20S，24R-环氧-3β-Ν-8-氨基辛酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0067]将实施例40.03mmol溶于无水TFA三氟乙酸，0.5mL中，于室温下反应IOmin后结束反应。浓缩得到目标化合物（0.03mmo1。1H匪R400MHz，CD3ODδ3.89t，J=7.3Hz，1H,3.58dd,J=12.3,4.1Hz,lH,3.49tdJ=10.5,4.6Hz,1H,2.90t,J=7.8Hz,2H,2.30-2.17m,3H,1.27s,3H,1.22s,3H,1.13s,3H,1.02s,3H,0.94s,3H,0.91s，3H,0.83s，3H,0.80s，3H。[0068]实施例7[0069]20S，24R-环氧-3β-己酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0070]将化合物520mg，0.042mmol和己酸0.059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，〇°C下加入HBTU0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺20μ〇，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物（19mg，78%。咕匪R400MHz，CDCl3δ5·33d，J=10.ΙΗζ,ΙΗ,3.85dd，J=8.7,6.9Hz，lH,3.67ddd，J=12.3，10.1，4.12Ηζ,1Η,3.52td,J=10.4,4.7Hz,lH,2.22-2.16m,3H,2.08-1.83m,5H,1.71-1.41m,12H,1.28s,3H,1.27s,3H,1.09s,3H,0.98s,3H,0.90s,3H,0.86s,3H,0.84s，3H,0.76s，3H。[0071]实施例8[0072]20S，24R-环氧-3β-辛酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0073]将化合物520mg，0.042mmol和辛酸0.059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，〇°C下加入HBTU0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺20μ〇，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物（23mg，90%。1H匪R400MHz，CDCl3δ5·25d，J=10.ΙΗζ,ΙΗ,3.85dd，J=8.9,6.6Hz，lH,3.67ddd，J=12.3,10.1，4.ΙΗζ,ΙΗ,3.52td,J=10.3,4.6Hz,lH,2.22-2.16m,1H,2.17t,J=7.8Hz,2H,2.09-1.96m,2H,1.94-1.83m,3H,1.71-1.41m,llH,1.28s,3H,1.27s,3H,1.09s,3H,0.98s，3H,0.90s，3H,0.86s，3H,0.84s，3H,0.76s，3H。[0074]实施例9[0075]20S，24R-环氧-3β-苯甲酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0076]将化合物520mg，0.042mmol和苯甲酸0.059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氣气保护下搅拌溶解后，〇°C下加入HBTU〇-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺20μ〇，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物23mg，94%。咕NMR400MHz，CDCl3S7.76-7.74m，2H，7.49tt，J=7.3，1.8Hz，lH,7.45-7.41m，2H，5.96d，J=9·6Hz，1H，3·92-3·83m，2H，3·54td，J=10·5，4·6Hz，1H，2·20td，J=10·I，3·0Ηζ，1Η,2.09-1.83m，5H,1.76-1.44m，9H,1.28s，3H,1.27s，3H,1.10s，3H，1.00s，3H,0.95s，3H,0.92s，3H,0.87s，3H,0.86s，3H。[0077]实施例10[0078]20S，24R-环氧-3β-烟酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0079]将化合物520mg，0.042mmol和烟酸0.059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，〇°C下加入HBTU0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺20μ〇，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物（20mg，82%。1H匪R400MHz，CDCl3δ8·941，J=I·4Ηζ，1Η,8.72dd，J=4.9，1.5Hz，1H,8.10dt，J=7.8，1.8Hz，lH，7.39dd,J=7.8,5.0Hz,1H,5.96d,J=10.IHz,1H,3.93-3.83m,2H,3.54td,J=10.5,4.6Hz,lH,2.20tdJ=10.1,3.OHz,1H,2.09-1.83m,5H,1.78-1.45m,10H,1.28s,3H,1.27s,3H,1.10s,3H,1.00s,3H,0.95s,3H,0.92s,3H,0.89s,3H,0·87s，3H〇[0080]实施例11[0081]20S，24R-环氧-3β-4-Boc-氨基苯甲酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0082]将化合物520mg，0·042mmol和4_Boc-氛基苯甲酸（0·059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，TC下加入HBTU0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺（20yL，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物（22mg，75%。咕NMR400MHz,CDCl3S7.69dd，J=6.9，l·8Ηζ，2Η，7.431,J=8.7Hz，2H,6.82s，lH，5.88d,J=10.1Hz,lH,3.90-3.83m,2H,3.53td,J=10.5,4.6Hz,1H,2.20td,J=10.1,3.0Hz,lH,2.09-1.83m,5H,1.52s,9H,1.28s,3H,1.27s,3H,1.10s,3H,0.99s，3H,0.94s，3H,0.92s，3H,0.87s，3H,0.85s，3H。[0083]实施例12[0084]20S，24R-环氧-3β-2-羟基苯甲酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0085]将化合物520mg，0.042mmol和2_轻基苯甲酸0.059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，TC下加入HBTlKo-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺20μ〇，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物22mg，88%。咕NMR400MHz，CDCl3δ12·39s，1H，7·38td，J=7·8，1·5Hz，1H，7·33dd，J=8·2，1·4Hz，1H，6.98dd,J=8.2,0.9Ηζ,1Η,6.84td,J=7.5,1.2Hz,1H,6.15d,J=9.6Hz,1H,3.90-3.83m,2H,3.54td,J=10.3,4.9Hz,1H,2.20tdJ=10.1,3.OHz,1H,1.28s,3H,1.27s，3H,1.10s，3H,1.00s，3H,0.93s，3H,0.92s，3H,0.88s，6H。[0083]实施例13[0084]20S，24S-环氧-3β-Ν-2-Boc-氨基乙酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0085]将化合物22.500g，5.24mmol溶于二氯甲烷52mL中，冰浴上加入PCC1.13Ig，5.25mmol，缓慢升至室温并搅拌15小时后过滤浓缩，柱层析得到白色固体化合物6[20S，24S-环氧达玛垸-12β，25-二醇-3-酮]2.121g，4.47mmol，85%,HHMR400MHz，CDC13δ3.88dd,J=10.7,5.3Hz,lH,3.55tdJ=IO.3,4.6Hz,1H,2.56-2.41m,2H,2.27tdJ=10.4,4.3Hz,lH,1.28s,3H,1.24s,3H,1.11s,3H,1.08s,3H,1.05s,3H,1.05s，3H,0.98s，3H,0.93s，3H。[0086]将化合物61.245g，2.622mmol溶于吡啶中，室温下加入盐酸羟胺（314mg，4.52mmo1，80°C反应3小时，浓缩后用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析得到白色固体化合物7[205,245-环氧达玛垸-120，25-二醇-3-酮肟]1.123g，2.295mmol，87%O1HHMR400MHz，CDC13δ5·78s，lH,3.89dd，J=10.7，5·3Ηζ，1Η,3.53td，J=10.4,4.7Hz，lH,2.98ddd，J=15.6,5.7,3.9Hz，lH,2.34-2.22m，2H,2.06td，J=ll.l，4.7Hz，lH,1.28s，3H,1.24s，3H,1.15s，3H,1.11s，3H，1.07s，3H,1.04s，3H,0.98s，3H,0.90s，3H。[0087]将化合物7533mg,1.09mmol、乙酸铵（210mg，2.72mmol和氰基硼氢化钠（172mg,2.74mmol溶于异丙醇40mL中，冰浴下缓慢滴加15%三氯化钛溶液（I.04mL，室温反应过夜。反应液用氢氧化钠溶液调至pH=10后，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，重结晶获得白色固体8[20S，24S_环氧达玛垸-12β，25-二醇-3β-胺]342mg，0.719mmol，66%O1HHMR400MHz，CD30Dδ3·81dd，J=10.3,4.8Hz，lH,3.50td，J=10.3,4.9Ηζ,1Η,2.91dd,J=10.7,5.7Hz,1H,2.22tdJ=10.1,3.5Hz,1H,1.26s,3H,1.17s，3H,1.10s，3H,1.06s，6H,0.94s，6H,0.89s，3H。[0088]将化合物820mg，0·042mmol和2_Boc-氛基乙酸（0·059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，TC下加入HBTU0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺（20yL，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物24mg，90%,H匪R400MHz,CDCl3δ6·06d，J=9.6Hz，lH，5·19s，lH,3.88dd，J=IO.7,5·3Ηζ，1H,3.78dd，J=16.5,5·9Ηζ，1Η,3.72dd，J=16.5,5·9Ηζ，1Η,3.68-3.61m，lH,3.53td，J=10.3，4·7Ηζ，1Η,2.25td，J=10.3，4·4Ηζ，1Η,1.45s，9H,1.28s，3H,1.23s，3H，1.10s，3H,1.01s，3H,0.91s，3H,0.88s，3H,0.86s，3H,0.77s，3H。[0089]实施例14[0090]20S，24S-环氧-3β-Ν-4-Boc-氨基丁酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0091]将化合物820mg，0.042mmol和4-Boc-氨基丁酸（0.059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，TC下加入HBTU0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺（20yL，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物23mg，90%,H匪R400MHz,CDCl3δ6·06d，J=9.6Hz，lH，5·19s，lH,3.88dd，J=IO.7,5·3Ηζ，1H,3.78dd，J=16.5,5·9Ηζ，1Η,3.72dd，J=16.5,5·9Ηζ，1Η,3.68-3.61m，lH,3.53td，J=10.3，4·7Ηζ，1Η,2.25td，J=10.3，4·4Ηζ，1Η,1.45s，9H,1.28s，3H,1.23s，3H，1.10s，3H,1.01s，3H,0.91s，3H,0.88s，3H,0.86s，3H,0.77s，3H。[0092]实施例15[0093]20S，24S-环氧-3β-Ν-6-Boc-氨基己酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0094]将化合物820mg，0.042mmol和6_Boc_氨基己酸（0.059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，TC下加入HBTU0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺（20yL，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物26mg，90%。咕匪R400MHz,CDCl3δ5·92s，lH,5.40d，J=9.6Hz，lH,4.67s，lH,3.94dd，J=10.7,5.3Hz,lH,3.74ddd,J=12.3,10.1,4.6Hz,1H,3.61td,J=10.4,4.7Hz,1H,3.28-2.99m,2H,2.32td,J=10.3,4.3Hz,1H,2.25tJ=7.5Hz,2H,2.21-1.88m,7H,1.88-1.68m,5H,1.67-1.53m,8H,1.50s,9H,1.34s,3H,1.30s,3H,1.17s,3H,1.08s，3H,0.98s，3H,0.94s，3H,0.93s，3H,0.83s，3H。[0095]实施例16[0096]20S，24S-环氧-3β-Ν-8-Boc-氨基辛酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0097]将化合物820mg，0.042mmol和8-Boc-氨基辛酸（0.059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，TC下加入HBTU0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺（20yL，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物（30mg，100%O1HNMR400MHz，CDC13S5.31d，J=10.1Hz，lH，4.54s，lH，3.88dd，J=11.0，5.5Hz,lH,3.67ddd,J=12.3,10.1,4.57Hz,lH,3.53td,J=10.3,4.7Hz,1H,3.12-3.07m,2H,2.25tdJ=10.3,4.OHz,1H,2.17t,J=7.5Hz,2H,1.44s,9H,1.28s,3H,1.23s,3H,1.10s,3H,1.01s,3H,0.92s,3H,0.87s,3H,0.87s,3H,0.77s,3H〇[0095]实施例17[0096]20S，24S-环氧-3β-己酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0097]将化合物820mg，0.042mmol和己酸0.059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，〇°C下加入HBTU0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺20μ〇，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物（20mg，83%。1H匪R400MHz，□Χη3δ5·31d，J=10.1Hz，lH，4.54s，lH，3.88dd，J=11.0,5.5Hz，lH，3.67ddd，J=12.3,10.1,4.57Hz,lH,3.53td,J=10.3,4.7Hz,1H,3.12-3.07m,2H,2.25td,J=10.3,4.0Hz,lH,2.17t,J=7.5Hz,2H,1.44s,9H,1.28s,3H,1.23s,3H,1.10s,3H,1.01s，3H,0.92s，3H,0.87s，3H,0.87s，3H,0.77s，3H。[0098]实施例18[0099]20S，24S-环氧-3β-2-羟基苯甲酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0100]将化合物820mg，0.042mmol和2-羟基苯甲酸0.059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，TC下加入HBTlKo-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺20μ〇，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物23mg，92%。咕NMR400MHz，CDC13S12.39s，1H，7.39t，J=8.5Hz，lH，7.33d，J=7.7Hz，lH，6.99d，J=8.2Hz,lH,6.85t,J=7.4Hz,lH,6.16d,J=9.9Hz,1H,3.91-3.85m,2H,3.56tdJ=10.2,4.8Hz,lH,2.27tdJ=10.2,4.2Hz,lH,1.28s,3H,1.24s,3H,1.11s,3H,1.03s，3H,0.94s，3H,0.93s，3H,0.92s，3H,0.89s，3H。[0101]实施例19[0102]20S，24R-环氧-3β-Ν-N’-Boc-脯氨酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0103]将化合物520mg，0.042mmol和N-Boc-脯氨酸（0.059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，TC下加入HBTlKo-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺20μ〇，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物（25mg，0.037mmol，88%Mffi400MHz，CDCl3δ4·3卜4.26m，lH，3.85dd，J=8.7,6.9Hz，lH,3.68-3.56m,lH,3.52td,J=10.5,4.6Hz,lH,3.46-3.32m,2H,2.19td,J=10.1,3.OHz,1H,2.08-1.83m,6H,1.46s,9H,1.27s,3H,1.27s,3H,1.09s,3H,0.98s,3H,0.90s，3H,0.88s，3H,0.84s，3H,0.76s，3H。[0104]实施例20[0105]20S，24R-环氧-3β-脯氨酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；[0106]将实施例180.03mmol溶于无水TFA三氟乙酸，0.5mL中，于室温下反应IOmin后结束反应。浓缩得到目标化合物（0·03mmol。1H匪R400MHz，CD3ODδ4·26dd，J=8·2，6·4Hz，1H，3·89t，J=7·3Hz，1H，3·63dd，J=12·8，4·IHz，1H，3·49td，J=10·5，4.6Ηζ,1Η,3.42-3.32m,2H,2.47-2.40m,1H,2.20tdJ=10.1,3.OHz,1H,1.27s,3H,1.22s，3H,1.13s，3H,1.03s，3H,0.95s，3H,0.92s，3H,0.83s，6H。[0107]实施例21[0108]20S，24R-环氧-3β-Ν-N’-Boc-赖氨酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0109]将化合物520mg，0.042mmol和N-Boc-赖氨酸（0.059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，TC下加入HBTU〇-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺20μ〇，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物（30mg，0.037mmol，89%C31HNMR400MHz，CDCl3S6.08d，J=9.6Hz，lH，5.22s，lH，4.64s，lH，3.99dd，J=12.6,7.5Hz,lH,3.84dd,J=8.5,6.6Hz,1H,3.61tdJ=10.6,4.7Hz,1H,3.51tdJ=10.5,4.6Hz,1H,3.14-3.07m,2H,2.22-2.16m,lH,2.08-1.80m,6H,1.44s,18H，1.27s，3H,1.27s，3H,1.09s，3H,0.98s，3H,0.90s，3H,0.85s，3H,0.84s，3H，0·75s，3H。[0110]实施例22[0111]20S，24R-环氧-3β-Ν-N’-Boc-天冬氨酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0112]将化合物520mg，0.042mmol和N-Boc-天冬氨酸（0.059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，TC下加入HBTU0-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺（20yL，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物（25mg，0.033mmol，80%Mffi400MHz，CDCl3δ6·46d，J=9.6Hz，lH,5.73d，J=6.9Hz，lH，4.43-4.38m,lH,3.84dd,J=8.9,6.6Hz,1H,3.58dddJ=11.4,10.1,5.OHz,1H,3.51td,J=10.5,4.6Hz,lH,2.85ddJ=17.0,4.7Hz,1H,2.61dd,J=16.9,6.9Hz,1H,2.19td,J=10.1,3.2Hz,lH,2.11-1.82m,5H,1.45s,9H,1.44s,9H,1.27s,3H,1.27s，3H,1.09s，3H,0.97s，3H,0.90s，3H,0.84s，3H,0.83s，3H,0.76s，3H。[0113]实施例23[0114]20S，24R-环氧-3β-Ν-N’-Boc-酪氨酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；[0115]将化合物520mg，0.042mmol和N-Boc-酪氨酸（0.059mmol溶于无水DMF0.4mL中，氩气保护下搅拌溶解后，TC下加入HBTU〇-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯，24mg，0.076mmol，三乙胺20μ〇，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物（28mg，0.035mmol，84%NMR400MHz，CDC13δ7·11d，J=8.2Hz，2H,6.91d，J=8.7Hz，2H,5.77d，J=9.6Hz,lH,5.01s,lH,4.27q,J=7.2Hz,1H,3.84dd,J=8.7,6.4Hz,1H,3.60-3.47m,2H,3.08dd,J=13.7,5.9Hz,lH,2.99ddJ=14.2,7.8Hz,1H,2.19tdJ=10.1,3.0Hz,1H,2.10-1.82m,5H,1.68-1.63m,2H,1.42s,9H,1.32s,9H,1.27s,3H,1.27s，3H,1.09s，3H,0.96s，3H,0.89s，3H,0.78s，3H,0.70s，3H,0.55s，3H。[0116]实施例24[0117]20S，24R-环氧-3β-Ν-{2-[2-2-Fmoc-氨基乙氧基）乙氧基]乙酰基}-达玛烷-12β，25-二醇；[0118]将化合物542mg，0.088mmol和2-[2_2-Fmoc-氨基乙氧基）乙氧基]乙酸（48mg，0.124mmol溶于无水DMF0.8mL中，氩气保护下搅拌溶解后，0°C下加入HBTU0-苯并三氮P坐-四甲基脲六氟磷酸酯，51mg，0.158mmol，三乙胺（50yL，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物（52mg，0·062mmo1，70%。1H400MHz，CDCl3δ7·76d，J=7·3Hz，2Η，7·60d,J=7.3Hz,2H,7.40td,J=7.5Hz,2H,7.31td,J=7.3,0.9Hz,2H,6.56d,J=ΙΟ.ΙΗζ,ΙΗ,5.22s,lH,4.40d,J=6.9Hz,2H,4.22t,J=6.9Hz,1H,4.03d,J=ΙΟ.ΙΗζ,ΙΗ,4.00d,J=10.1Hz,lH,3.84dd,J=8.7,6.9Hz,1H,3.72-3.56m,6H,3.51tdJ=IO.5,4.6Hz,lH,3.42-3.38m,2H,2.18td,J=9.9,2.9Hz,1H,2.11-1.82m,5H,1.71-1.39m,10H,1.28s,3H,1.26s,3H,1.09s,3H,0.96s,3H,0.88s,3H,0.87s，3H,0.83s，3H,0.78s，3H。[0119]实施例25[0120]20S，24S-环氧-3β-Ν-{2-[2-2-Fmoc-氨基乙氧基）乙氧基]乙酰基}-达玛烷-12β，25-二醇；[0121]将化合物8301^，0.063臟〇1和2-[2-2+11103-氨基乙氧基）乙氧基]乙酸（3411^，0.088mmol溶于无水DMF0.6mL中，氩气保护下搅拌溶解后，0°C下加入HBTU0-苯并三氮P坐-四甲基脲六氟磷酸酯，36mg，0.113mmol，三乙胺（20yL，于室温下反应IOmin后结束反应。用乙酸乙酯萃取，并经饱和碳酸氢钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩。经柱层析得到目标化合物（34mg，0·040mmo1，64%。1H400MHz，CDCl3δ7·77d，J=7·3Hz，2Η，7·60d,J=7.3Hz,2H,7.40t,J=7.3Hz,2Η,7.31t,J=7.3Hz,2H,6.55dJ=IO.ΙΗζ,1Η,5.73s,lH,5.20s,lH,4.40d,J=6.9Hz,2H,4.22t,J=6.6Hz,1H,4.01s,2H,3.87ddJ=IO.7,5.3Hz,lH,3.73-3.49m,8H,3.44-3.38m,2H,2.25tdJ=10.3,4.3Hz,1H,2.10-1.65m,10H,1.27s,3H,1.23s,3H,1.10s,3H,0.99s,3H,0.90s,3H,0.88s，3H,0.87s，3H,0.79s，3H。[0122]药理试验证明，本发明的ocotillol型皂苷元衍生物具有肿瘤耐药逆转活性，用于制备MDR逆转剂，与常用抗肿瘤药物合用，发挥良好的抗肿瘤活性。[0123]下面是本发明部分化合物的药理学试验及数据。[0124]仪器和设备：超净台高压蒸汽灭菌器二氧化碳培养箱酶标仪分析天平冰箱移液枪细胞培养皿96孔板过滤器[0125]细胞株与试剂：二甲基亚砜DMSO四甲基偶氮唑蓝MTT完全培养基口腔表皮样癌细胞KBV胰酶消化液〇.25%胰蛋白酶+0.02%EDTAocotillol型皂苷元及其衍生物用DMSO溶解配置原药液体[0126]实验方法：一:药物筛选：MTT法，又称MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。其原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶可以把外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒Formazan，在细胞中沉积，而死细胞中不会出现这种现象。甲瓒结晶可以溶解在DMSO中，用酶联免疫检测仪在570nm波长下测定吸光度，在一定细胞数范围内，吸光度值与活细胞数成正比，从而间接反映活细胞数量。1、细胞铺板:KBV耐药株细胞由中国医学科学院研究所陈晓光老师课题组友情馈赠。取处于对数生长期生长、状态良好的贴壁KBV细胞，用胰酶将其消化成单细胞悬液。细胞计数后稀释成3〜4XIO4个mL并以IOOyL孔的体积接种于96孔板中，于37°C、5%CO2培养箱中静置培养。2、细胞给药:细胞铺板24h贴壁后，分别加入10μΜ的不同化合物并联合IOOnM的紫杉醇及相应溶剂对照培养，每组设置3个平行孔。加药完毕后，将96孔板置于培养箱中，静置培养72h〇3、MTT检测:给予相应的药物培养细胞72h后，加入浓度为5mgmL的MTT溶液，每孔20yL，37°C培养箱孵育2h，弃掉含有MTT的培养基。每孔加入150yLDMSO溶解甲瓒，振荡混匀后于570nm处测定各孔的吸光度值，以加有DMSO处理的肿瘤细胞组为对照组，并用维拉帕米作为阳性对照，计算求得化合物的抑制率。抑制率（％=对照组平均OD值一给药组平均OD值对照组平均值*100%二:MTT法检测化合物对抗肿瘤药物紫杉醇在肿瘤耐药细胞株KBV细胞的逆转活性将对数生长期的KBV细胞胰酶消化后，按3000-4000个孔接种于96孔板。细胞铺板24h后，分别加入5μΜ、10μΜ的待测化合物联合给予不同浓度的紫杉醇及相应溶剂对照培养。72h后弃上清，每孔加入含20yLMTT，继续培养2h，弃上清后加入150yLDMSO,置于微型振荡器上振荡混匀后在570nM下测定吸光度值OD，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，计算化合物对肿瘤细胞的抑制率，并计算求得IC50及化合物逆转倍数。逆转倍数=单用抗肿瘤药物时IC50合用逆转剂时IC50三:实施例3在裸鼠体内具有耐药逆转活性无菌条件下收集KBV细胞，细胞计数仪计数，每只裸鼠于右侧皮下接种5XIO6个KBV细胞。待瘤块长至100〜300mm3后，随机分为对照组、紫杉醇（30mgkg组、实施例310mgkg组、紫杉醇与实施例3联合治疗组。化合物采用灌胃的方式每天给药一次，紫杉醇腹腔注射，一周两次。记录动物体重及瘤体积。计算肿瘤体积:体积V=aXb22a:长径，b:短径），做肿瘤的生长曲线图。两周后，动物安乐死并剥瘤，称量瘤重计算肿瘤生长抑制率（％。[0127]实验结果：通过在肿瘤耐药的口腔表皮癌细胞株KBV细胞上得到的结果，所制备的ocotillol型皂苷元衍生物均具有较好的耐药逆转活性，明显优于ocotillol型皂苷元1和2,如表1所示。并且相比于阳性对照药物维拉帕米相比，在5和10μΜ浓度下实施例1、2、3、4、6、7、8、9、10、11、12、13、15、16、18、19、20、21、22、23、24、25表现出了更好的增强抗肿瘤药物紫杉醇对肿瘤细胞的细胞毒性。[0128]另外，本发明产物具有良好的胃肠道稳定性，具有较好的药物应用性，这是现有技术中公开的化合物不具有的特性。例如，选取代表性实施例3与紫杉醇联用对KBV细胞的半数抑制率的研究，见表2，结果其在5和10μΜ浓度下，紫杉醇的IC50分别为48.41±3.16和28.29±2.90ηΜ。逆转倍数分别达到28和48倍。天然产物的酯化衍生物修饰，往往在口服后，在小肠里被酯酶消化，从而失去活性。我们专利设计的药物，在裸鼠异种移植瘤模型中发现参见图1，口服代表性药物实施例3在KBV异体移植瘤模型中对紫杉醇的体内抗肿瘤活性有明显的增强，表现出显著的耐药逆转活性，这说明了我们的药物具有较好的胃肠道稳定性，使其能到肿瘤部位，产生耐药逆转活性。表Iocotillol型皂苷元及其衍生物在KBV细胞中对紫杉醇细胞毒性的影响表2实施例3耐药逆转活性测定[0129]以上描述仅为本申请的较佳实施例以及对所运用技术原理的说明。[0130]本领域技术人员应当理解，本申请中所涉及的发明范围，并不限于上述技术特征的特定组合而成的技术方案，同时也应涵盖在不脱离所述发明构思的情况下，由上述技术特征或其等同特征进行任意组合而形成的其它技术方案。例如上述特征与本申请中公开的但不限于具有类似功能的技术特征进行互相替换而形成的技术方案。

权利要求：1.通式⑴或（II所示ocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐，其中，R代表C4-C8直链或支链烷基、R1NHR2、R1OR3、R1⑼COR3、苯基、萘基、吡嗪环；Ri代表C1-C8直链烷基或乙氧基链、CHNHR2R4、苯基、R2N-四氢吡咯-2-基；R2代表氢、Boc、Fmoc;R3代表氢、t-Bu、苄基；R4代表带保护基团和不带保护基团的氨基酸侧链基团，保护基团为B〇C、Fm〇C、t-Bu、；基、甲基或乙基。2.根据权利要求1所述的通式（I或（II所示ocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐，其特征在于，20S，24R-环氧-3β-Ν-2-Boc-氨基乙酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；20S，24R-环氧-3β-Ν-4-Boc-氨基丁酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；20S，24R-环氧-3β-Ν-6-Boc-氨基己酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；20S，24R-环氧-3β-Ν-8-Boc-氨基辛酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；20S，24R-环氧-3β-Ν-2-氨基乙酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；20S，24R-环氧-3β-Ν-8-氨基辛酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；20S，24R_环氧-3β-己酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；20S，24R-环氧_3β_辛酰氨基达玛烧_120，25-二醇；20S，24R_环氧-3β-苯甲酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；20S，24R-环氧_3β_烟酰氨基达玛烧_120，25-二醇；20S，24R-环氧-3β-4-Boc-氨基苯甲酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；20S，24R-环氧-3β-2-羟基苯甲酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；20S，24S-环氧-3β-Ν-2-Boc-氨基乙酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；20S，24S-环氧-3β-Ν-4-Boc-氨基丁酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；20S，24S-环氧-3β-Ν-6-Boc-氨基己酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；20S，24S-环氧-3β-Ν-8-Boc-氨基辛酰基）-达玛烷-12β，25-二醇；20S，24S_环氧-3β-己酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；20S，24S-环氧-3β-2-羟基苯甲酰氨基达玛烷-12β，25-二醇；203,241?-环氧-3|3，-办’-8〇3-脯氨酰基）-达玛烷-12|3,25-二醇；20S，24R-环氧_3β_腫氨酰氨基达玛烧_120，25-二醇；2〇3,24幻-环氧-30，-办’-8〇：-赖氨酰基）-达玛烷-120，25-二醇；2〇3,24幻-环氧-30，-办’-8〇：-天冬氨酰基）-达玛烷-120，25-二醇；2〇3,24幻-环氧-30，-办’-8〇：-酪氨酰基）-达玛烷-120，25-二醇；20S，24R-环氧-3β-Ν-{2-[2-2-Fmoc-氨基乙氧基）乙氧基]乙醜基}-达玛烧-12β,25-二醇；20S,24S-环氧-3β-Ν-{2-[2-2-Fmoc-氨基乙氧基）乙氧基]乙醜基}-达玛烧-12β,25-二醇。3.权利要求1或2所述的通式（I或（II所示ocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐制备肿瘤耐药逆转剂的应用。4.根据权利要求3所述的通式（I或（II所示ocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐制备肿瘤耐药逆转剂的应用，其特征在于，有效量的通式（I和（IIocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐和与临床抗肿瘤药物合用。5.权利要求1或2所述的通式（I或（II所示ocotillol型皂苷元衍生物及其医学上可接受的盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：以原人参二醇为原料，进行双键环氧化和分子内的亲核进攻制备得到20S，24R-环氧达玛垸_3β，12β，25-三醇和20S，24S-环氧达玛垸-3β，12β，25-三醇，3位羟基氧化生产酮，然后肟基化后立体选择性还原生产胺，通过酰胺反应制备获得不含保护基和含保护基的通式（I和（II的衍生物，最后含保护基的通式（I和（II的衍生物通过三氟乙酸或盐酸处理制备获得脱保护基的通式I和II衍生物。

百度查询： 烟台大学 具有肿瘤耐药逆转活性的ocotillol型皂苷元衍生物及其制备方法和用途