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申请/专利权人：科迪华农业科技有限责任公司

摘要：一种用于以经取代的氯代缩羰酯对吡啶酰胺进行烷基化以制备式III的结构的方法，其中所述反应在相转移催化剂和无机卤化物助催化剂的存在下进行。

主权项：1.一种方法，其包括下列步骤：使式I的吡啶酰胺： 与式II的经取代的氯代缩羰酯进行反应： 以制备式III的化合物： 其中：R1为伯烷基或仲烷基基团；R2为5-12个原子的杂环，其包括选自N、O、P和S的1-3个杂原子和选自C1–C6烷基、C1–C6酰基、＝O、苄基、C1–C6烷基醚或芳基醚的一个或多个取代基；R3为伯烷基、仲烷基或叔烷基基团；并且其中所述反应步骤在冠醚和无机卤化物助催化剂的存在下进行，其中所述冠醚为15-冠-5或18-冠-6。

全文数据：利用冠醚催化剂以经取代的氯代缩羰酯对吡啶酰胺进行烷基化[0001]相关申请的交叉引用[0002]本申请要求2015年10月6日提交的美国临时专利申请No.62237,844的权益，该临时专利申请的公开内容据此全文以引用方式并入本文。技术领域[0003]本公开的一方面涉及一种用于制备吡啶酰胺衍生物的方法。本公开的一些方面涉及一种用于利用冠醚催化剂以经取代的氯代缩羰酯chloroacylal对羟基吡啶酰胺进行烷基化的方法。[0004]背景技术和发明内容[0005]本申请案描述了用于制备杀真菌大环吡啶酰胺的多种路径。可为有利地是，例如通过使用提供改善的时间及成本效率的试剂及或化学中间体来提供用于制备杀真菌大环吡啶酰胺及相关化合物的更直接且有效的方法。[0006]本文提供了将包括式⑴的化合物的吡啶酰胺：[0007][0008]用式II的经取代的氯代缩羰酯进行烷基化：[0009][0010]制备式III的结构的方法：[0011][0012]其中:R1为伯烷基或仲烷基基团；[0013]R2为含有5-12个原子的杂环，其包括选自Ν、0、Ρ和S的1-3个杂原子和选自C1-C6烷基、C1-C6酰基、=0、苄基、C1-C6烷基醚或芳基醚的一个或多个取代基;并且[0014]R3为伯烷基、仲烷基或叔烷基基团。[0015]在一些示例性实施方案中，式⑴的吡啶酰胺是在有机溶剂中，利用冠醚相转移催化剂、无机碘化物助催化剂和金属碳酸盐，用式II的氯代缩羰酯进行烷基化。[0016]在一个示例性实施方案中，吡啶酰胺为UK-2ACAS编号167173-85-5，（3S，6S，7R，8R-8-苄基-3-{[3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-基羰基]氨基}-6-甲基-4，9-二氧代-1，5-二氧杂环壬-7-基2-甲基丙酸酯]，其具有式（IV:[0017][0018]在一个示例性实施方案中，用式V的异丁酸氯甲酯CAS编号61644-18-6对UK-2A进行烷基化：[0019][0020]以形成式VI的结构。式VI为3S，6S，7R，8R-8-苄基-3-{[4-甲氧基-3-{[2-甲基丙酰基氧基]甲氧基}_吡啶-2-基）羰基]氨基}-6-甲基-4,9-二氧代-I，5_二氧杂环壬-7-基2-甲基丙酸酯]。也可形成诸如式VII的化合物的其他副产物。本文公开的方法的一个优点是其不利于式VII的化合物的形成，从而提高了更为所需的式VI的产物的收率。[0022]在本公开通篇，对本公开的化合物的提及应理解为也包括光学异构体和盐类。特别地，当本公开的化合物含有立体异构源碳时，应理解此类化合物可包括它们的光学异构体、非对映异构体以及外消旋与非外消旋混合物。示例性盐类可包括:盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐等。含有碳碳双键的化合物可以E、Z或EZ混合物存在。[0023]本文件中公开的某些化合物可以一种或多种异构体存在。本领域的技术人员应理解，一种异构体可比其他异构体更具生物活性。本公开中描述的结构一般是以代表所存在的主要立体异构体的几何形式描绘，并且并不打算代表可能存在的该分子的所有可能的几何和互变异构形式。在特定立体异构源碳原子的构型为未知或为相似量的各立体异构体的混合物的情况下，该结构可以在不指示绝对构型的情况下描绘（即，不使用实线或虚线、楔形键）。[0024]本文所述的实施方案仅打算为示例性的，并且本领域的技术人员将认识到或将能够使用仅为例行的实验来确定具体的方法、材料和程序的各种等同物。所有此类等同物被认为是在本发明的范围内并且由所附权利要求书涵盖。具体实施方式[0025]可根据方案I用式（II的氯代缩羰酯对诸如式（I者的吡啶酰胺进行烷基化来制备根据式III的结构：[0027]其中R1为伯烷基或仲烷基基团;R2为含有5-12个原子的杂环，其包括选自Ν、0、Ρ和S的1-3个杂原子和选自_〇5烷基、C1-C6酰基、=0、苄基、C1-C6烷基醚或芳基醚的一个或多个取代基;并且R3为伯烷基、仲烷基或叔烷基基团；并且M选自锂、钠或钾。除式III的化合物以外，该反应也可以形成一种或多种额外的副产物。[0028]在一些实施方案，反应在有机溶剂中进行。在一些实施方案中，有机溶剂选自酮、乙酸酯、芳族烃、氯化有机物或有机腈。在其他实施方案中，有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯和甲苯。[0029]在一些实施方案中，反应在相转移催化剂和无机卤化物助催化剂的存在下进行。可用于实施本发明的一些示例性相转移催化剂包括例如冠醚、Triton™X-100、分子量为约200至约1000道尔顿的聚（乙二醇）、三[2-2-甲氧基乙氧基）乙基]胺、1-氮杂-15-冠_5、4，7，13，16，21-五氧杂-1，10-二氮杂二环-[8·8·5]三十三烷Kryptofix⑩221、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、四正丁基溴化铵、四正丁基碘化铵、四甲基氯化铵和四正辛基溴化铵。[0030]在一些实施方案中，相转移催化剂为冠醚，并且在其他实施方案中，相转移催化剂为环氧乙烷的冠醚寡聚物。可用于实施本发明一些方面的示例性冠醚包括例如12-冠-4式VIII、15-冠-5式IX和18-冠-6式X。额外的相转移催化剂包括其苯并和二苯并冠醚，诸如，苯并-12-冠-4式XI、苯并-15-冠-5式XII和二苯并-18-冠-6式XIII。[0031][0032]在一些实施方案中，相转移催化剂是以少到1摩尔％，大到2摩尔％、3摩尔％、5摩尔％、7摩尔％、10摩尔％、15摩尔％或在前述值的任两者之间限定的任何范围内，诸如1摩尔％至15摩尔％的量提供。[0033]可用于实施本发明某些方法的示例性卤化物助催化剂包括无机碘化物，诸如碘化钠和碘化钾。在一些实施方案中，无机碘化物助催化剂是以少到1摩尔％、2摩尔％、3摩尔％，大到5摩尔％、8摩尔％、10摩尔％、15摩尔％或在前述值的任两者之间限定的任何范围内，诸如1摩尔％至15摩尔％的量提供。[0034]在一些实施方案中，反应在碱性环境中进行。可用于实施本发明各方面的碱包括金属碳酸盐，诸如碳酸钠Na2CO3和碳酸钾K2CO3。在一个实施方案中，以1.0摩尔当量的式⑴的P比啶酰胺计，金属碳酸盐是以少到0.9当量、1当量、1.25当量，大到1.5当量、2当量、2.5当量或在前述值的任两者之间限定的任何范围内，诸如0.9当量至2.5当量的量提供。在一个更特定的实施方案中，提供化学计量量的碳酸钾或碳酸钠。[0035]在本发明的一些实施方案中，以1.0摩尔当量的式（I的吡啶酰胺计，式（II的经取代的氯代缩羰酯是以少到0.9当量、1.0当量，大到1.1当量、1.2当量、1.3当量、1.4当量或1.5当量或在前述值的任两者之间限定的任何范围内，诸如0.9当量至1.5当量的量提供。在其他实施方案中，提供化学计量量的经取代的氯代缩羰酯。[0036]在一些实施方案中，反应在低到30°C、40°C、50°C，高到100°C、110°C或在前述值的任两者之间的任何范围内，诸如30°C至110°C的温度下进行。[0037]在一些实施方案中，以反应混合物的总质量计，反应中式（I的吡啶酰胺的重量％为少至Ijl重量％、5重量％、8重量％、10重量％，大到15重量％、20重量％、25重量％或在前述值的任两者之间限定的任何范围内，诸如1重量％至25重量％。[0038]在一些实施方案中，根据方案II，式⑴的吡啶酰胺为UK-2A，式II的经取代的氯代缩羰酯为式V的异丁酸氯甲酯，金属碳酸盐为碳酸钠Na2CO3，并且式III的化合物为3S，6S，7R，8R-8-苄基-3-{[4-甲氧基-3-{[2-甲基丙酰基氧基]甲氧基}-吡啶-2-基）羰基]氨基}-6-甲基-4,9-二氧代-1，5-二氧杂环壬-7-基2-甲基丙酸酯]式VI。[0039]方案II[0040]如方案II所示，反应可产生额外的副产物，诸如式VII的化合物。在一个示例性实施方案中，当使用冠醚催化剂，反应对于式VI的化合物具有相对较高的选择性。在一个示例性实施方案中，式VI的化合物的收率为少到约80±2%或大到约98±2%或在前述值限定的范围内的任何值。[0041]实施例[0042]如表1中所示，在由诸如吡啶酰胺的起始物制备诸如式VI者的化合物中使用冠醚相转移催化剂对于反应速率和式VI的化合物的收率具有有益的影响。反应中无冠醚催化剂（表1，条目1提供适合收率（88%的式VI的化合物，并且反应需要48小时来达到94%的式（IV的化合物的转化率。反应中存在15-冠-5式IX作为相转移催化剂在24小时内提供式IV的化合物99%的转化率、式VI的化合物的95%收率以及式VII的副产物的5%收率表1，条目2。15-冠-5式IX的负载降低使式VI的化合物的收率从95%降至93%，并且使式VII的副产物的收率从5%增至6%表1，条目3对条目2。15-冠-5式IX的负载增加提高了式（IV的化合物的转化率在10小时内99%，并且导致式VI的化合物的收率从95%增至97%，并且使式VII的副产物的收率从5%减至3%表1，条目4对条目2。式VI的化合物的高收率96%也可以不同负载的碘化钠助催化剂实现表1，条目5-7。与15-冠-5相比，利用具有碘化钠的苯并-15-冠-5式XII表1，条目8或具有碘化钾的18-冠-6式X表1，条目9的相转移催化剂体系也提供与缺乏相转移催化剂的式VI的化合物的收率（比照表1，条目1相比更佳的式VI的化合物的收率。替代地，丙酮表1，条目10溶剂和甲苯表Im条目11可用于替代乙酸乙酯，同时维持高收率的式VI的化合物，前提是反应在至少冠醚催化剂的存在下进行。在其他实验中，相对于在冠醚催化剂的存在下进行的相似反应，采用丙酮或甲苯溶剂且缺乏相转移催化剂的反应在式IV转化成产物的转化率以及式VI的收率方面表现出5%的降低。[0043]表1:各种反应条件的比较[0044][0046]实施例1:在乙酸乙酯溶剂中，在异丁酸氯甲酯（式V、15-冠-5式IX、碘化钠NaI和碳酸钠Na2CO3的存在下，使UK-2A式IV转化成式VI对应于表1的条目4。[0047]向配备氮气垫、顶置式搅拌器马达、下压45°俯仰4-叶片叶轮、〃h〃形折流板、West冷凝器和热电偶套管的IL加套式玻璃反应器依次充装固体UK-2A56.10g，0.109mol，1.0i量）、无水恥2：0323.098,0.218111〇1，2.0当量）、固体恥10.9798,0.0065111〇1，6摩尔％、壬基苯基酮（I.5022g，用于HPLC分析的非反应性内标物）、15-冠-52.444g，O.0109mol，10摩尔％、纯净异丁酸氯甲酯（16.478,0.12〇111〇1，1.1当量和乙酸乙酯（3618。将该11^反应器置于氮气氛围下，开始搅拌，并且将反应混合物加热至65°C。反应混合物的样品（约ImL在5小时和10小时移出。将每个样品添加至新的乙酸乙酯（5mL，进行针筒过滤并以在N，N-二甲基甲酰胺中的〇.1%甲酸以约6:1vv稀释。将所得样品通过HPLCUV检测，270nm分析，并且基于已知量的内标物壬基苯基酮来确定未反应的UK-2A式IV、式VI和式VII的副产物的摩尔浓度。基于此信息来计算式（IV的转化率和式VI与式VII的收率参见例如表1的条目4。[0048]实施例2:在乙酸乙酯溶剂中，在异丁酸氯甲酯式V、苯并-15-冠-5式XII、碘化钠NaI和碳酸钠Na2CO3的存在下，使UK-2A试IV转化成式VI对应于表1的条目8。[0049]向配备氮气垫、顶置式搅拌器马达、下压45°俯仰4-叶片叶轮、〃h〃形折流板、West冷凝器和热电偶套管的IL加套式玻璃反应器依次充装固体UK-2A56.09g，0.109mol，1.0i量）、无水恥2：0323.098,0.218111〇1，2.0当量）、固体恥10.9738,0.0065111〇1，6摩尔％、壬基苯基酮（I.5269g，用于HPLC分析的非反应性内标物）、苯并-15-冠-51.454g，0.0054mol，5摩尔％、纯净异丁酸氯甲酯（16.488,0.12〇!11〇1，1.1当量和乙酸乙酯（3173。将该11^反应器置于氮气氛围下，开始搅拌，并且将反应混合物加热至55°C。反应混合物的样品（约ImL在5小时、10小时和24小时移出。将每个样品添加至新的乙酸乙酯（5mL，进行针筒过滤并以在N，N-二甲基甲酰胺中的0.1%甲酸以约6:1vv稀释。将所得样品通过HPLCUV检测，270nm分析，并且基于已知量的内标物壬基苯基酮来确定未反应的UK-2A式IV、式VI和式VII的副产物的摩尔浓度。基于此信息来计算式IV的转化率和式VI与式VII的收率参见例如表1的条目8。[0050]实施例3:在乙酸乙酯溶剂中，在异丁酸氯甲酯（式V、18_冠_6式X、碘化钾离KI和碳酸钠Na2CO3的存在下，使UK-2A试IV转化成式VI对应于表1的条目9。[0051]向配备氮气垫、顶置式搅拌器马达、下压45°俯仰4-叶片叶轮、〃h〃形折流板、West冷凝器和热电偶套管的IL加套式玻璃反应器依次充装固体UK-2A56.05g，0.109mol，1.0i量）、无水恥2：0323.128,0.218111〇1，2.0当量）、固体111.0968,0.0065111〇1，6摩尔％、壬基苯基酮（1.5270g，用于HPLC分析的非反应性内标物）、18_冠-61.4548,0.0066!11〇1，6摩尔％、纯净异丁酸氯甲酯（16.548,0.121111〇1，1.1当量和乙酸乙酯（3178。将该11^反应器置于氮气氛围下，开始搅拌，并且将反应混合物加热至55°C。反应混合物的样品（约ImL在5小时、10小时和24小时移出。将每个样品添加至新的乙酸乙酯（5mL，进行针筒过滤并以在N，N-二甲基甲酰胺中的0.1%甲酸以约6:1vv稀释。将所得样品通过HPLCUV检测，270nm分析，并且基于已知量的内标物壬基苯基酮来确定未反应的UK-2A式IV、式VI和式VII的副产物的摩尔浓度。基于此信息来计算式IV的转化率和式VI与式VII的收率参见例如表1的条目9。[0052]实施例4:在丙酮溶剂中，在异丁酸氯甲酯式V、15_冠_5式X、碘化钠NaI和碳酸钠Na2CO3的存在下，使UK-2A试IV转化成式VI对应于表1的条目10。[0053]向配备氮气垫、顶置式搅拌器马达、下压45°俯仰4-叶片叶轮、〃h〃形折流板、West冷凝器和热电偶套管的IL加套式玻璃反应器依次充装固体UK-2A56.02g，0.109mol，1.0i量）、无水恥2：0323.098,0.218111〇1，2.0当量）、固体恥10.9718,0.0065111〇1，6摩尔％、壬基苯基酮（I.5469g，用于HPLC分析的非反应性内标物）、15-冠-51.467g，O.0065mol，6摩尔％、纯净异丁酸氯甲酯（16.5^，0.12〇111〇1，1.1当量和丙酮3178。将该11^反应器置于氮气氛围下，开始搅拌，并且将反应混合物加热回流约54°C。反应混合物的样品（约ImL在5小时、10小时和24小时移出。将每个样品添加至新的乙酸乙酯（5mL，进行针筒过滤并以在N，N-二甲基甲酰胺中的0.1%甲酸以约6:1vv稀释。将所得样品通过HPLCUV检测，270nm分析，并且基于已知量的内标物壬基苯基酮来确定未反应的UK-2A式IV、式VI和式VII的副产物的摩尔浓度。基于此信息来计算式IV的转化率和式VI与式VII的收率参见例如表1的条目10。[0054]实施例5:在甲苯溶剂中，在异丁酸氯甲酯式V、15-冠-5式X、碘化钠NaI和碳酸钠Na2CO3的存在下，使UK-2A试IV转化成式VI对应于表1的条目11。[0055]向配备氮气垫、顶置式搅拌器马达、下压45°俯仰4-叶片叶轮、〃h〃形折流板、West冷凝器和热电偶套管的IL加套式玻璃反应器依次充装固体UK-2A56.16g，0.109mol，1.0i量）、无水恥2：0323.128,0.218111〇1，2.0当量）、固体恥10.9618,0.0064111〇1，6摩尔％、壬基苯基酮（1.5049g，用于HPLC分析的非反应性内标物）、15_冠-51.4818,0.0066!11〇1，6摩尔％、纯净异丁酸氯甲酯（16.538,0.121111〇1，1.1当量和甲苯3268。将该11^反应器置于氮气氛围下，开始搅拌，并且将反应混合物加热至55°C。反应混合物的样品（约ImL在5小时、10小时、24小时和30小时移出。将每个样品添加至新的乙酸乙酯5mL，进行针筒过滤并以在N，N-二甲基甲酰胺中的0.1%甲酸以约6:1vv稀释。将所得样品通过HPLCUV检测，270nm分析，并且基于已知量的内标物壬基苯基酮来确定未反应的UK-2A式IV、式VI和式VII的副产物的摩尔浓度。基于此信息来计算式IV的转化率和式VI与式VII的收率参见例如表1的条目11。

权利要求：1.一种方法，其包括下列步骤：使式⑴的吡啶酰胺：与式II的经取代的氯代缩羰酯进行反应：以制备式III的化合物：其中：R1为伯烷基或仲烷基基团；R2为5-12个原子的杂环，其包括选自Ν、0、Ρ和S的1-3个杂原子和选自-〇5烷基、C1-C6酰基、=0、苄基、C1-C6烷基醚或芳基醚的一个或多个取代基；R3为伯烷基、仲烷基或叔烷基基团;并且其中所述反应步骤在相转移催化剂和无机齒化物助催化剂的存在下进行。2.如权利要求1所述的方法，其中所述相转移催化剂为冠醚。3.如权利要求2所述的方法，其中所述冠醚为选自12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6以及它们的苯并-和二苯并-冠醚中的至少一种醚。4.如权利要求2所述的方法，其中所述冠醚为选自12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6中的至少一种醚。5.如权利要求1所述的方法，其中所述无机卤化物助催化剂为无机碘化物。6.如权利要求5所述的方法，其中所述无机碘化物为选自碘化钠和碘化钾的至少一种碘化物盐。7.如权利要求1所述的方法，其中所述反应在有机溶剂中进行。8.如权利要求7所述的方法，其中所述有机溶剂为选自酮、乙酸酯、芳族烃、氯化有机物和有机腈中的至少一种有机溶剂。9.如权利要求8所述的方法，其中所述有机溶剂为选自丙酮、乙酸乙酯和甲苯中的至少一种溶剂。10.如权利要求1所述的方法，其中所述反应在碱性环境中进行。11.如权利要求10所述的方法，其中所述碱性环境由金属碳酸盐提供。12.如权利要求11所述的方法，其中所述金属碳酸盐为选自碳酸钠和碳酸钾的至少一种碳酸盐。13.如权利要求1所述的方法，其中所述式⑴的吡啶酰胺为3S，6S，7R，8R-8-苄基-3-{[3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-基羰基]氨基}-6-甲基-4,9-二氧代-1，5-二氧杂环壬-7-基2-甲基丙酸酯]，所述式（II的经取代的氯代缩羰酯为异丁酸氯甲酯，并且所述式（III的化合物为3S，6S，7R，8R-8-苄基-3-{[4-甲氧基-3-{[2-甲基丙酰基氧基]甲氧基}-吡啶-2-基羰基]氨基}-6-甲基-4,9-二氧代-1，5-二氧杂环壬-7-基2-甲基丙酸酯]。14.一种方法，其包括：使（3S，6S，7R，8R-8-苄基-3-{[3-羟基-4-甲氧基吡啶-2-基羰基]-氨基}-6-甲基-4,9_二氧代-1，5-二氧杂环壬-7-基2-甲基丙酸酯]与异丁酸氯甲酯在冠醚和无机碘化物的存在下进行反应，以制备（3S，6S，7R，8R-8-苄基-3-{[4-甲氧基-3-{[2-甲基丙酰基氧基]甲氧基}_吡啶-2-基羰基]氨基}-6-甲基-4，9-二氧代-1，5-二氧杂环壬-7-基2-甲基丙酸酯]以及一种或多种副产物。15.如权利要求14所述的方法，其中所述一种或多种副产物包含式VII的化合物：16.如权利要求14所述的方法，其中所述（3S，6S，7R，8R-8-苄基-3-{[4-甲氧基-3-{[2-甲基丙酰基氧基]甲氧基}_吡啶-2-基羰基]氨基}-6-甲基-4,9-二氧代-1，5-二氧杂环壬-7-基2-甲基丙酸酯]的收率为约80%±2%或更大。17.如权利要求14所述的方法，其中所述冠醚为选自12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6以及它们的苯并-和二苯并-冠醚中的至少一种醚。18.如权利要求14所述的方法，其中所述无机碘化物为选自碘化钠和碘化钾的至少一种碘化物。19.如权利要求14所述的方法，其中所述反应在选自丙酮、乙酸乙酯和甲苯的至少一种有机溶剂中进行。

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