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申请/专利权人：上海鲲博玖瑞医药科技发展有限公司

摘要：本发明提供2‑氯‑4‑环己基‑5‑甲基吡啶的制备方法，涉及化学药物中间体的合成技术领域，该方法以2‑氯‑4‑氨基‑5‑甲基吡啶为起始原料，第一步用2‑氯‑4‑氨基‑5‑甲基吡啶经桑德迈尔反应合成2‑氯‑4‑溴‑5‑甲基吡啶，第二步用2‑氯‑4‑溴‑5‑甲基吡啶，经格式试剂，然后和环己酮加成制备1‑2‑氯‑5‑甲基吡啶‑4‑基环己烷‑1‑醇，第三步用1‑2‑氯‑5‑甲基吡啶‑4‑基环己烷‑1‑醇和二硫化碳，碘甲烷反应合成得到O‑1‑2‑氯‑5‑甲基吡啶‑4‑基环己基S‑甲基碳二硫代物，第四步用O‑1‑2‑氯‑5‑甲基吡啶‑4‑基环己基S‑甲基碳二硫代物和偶氮二异丁腈，三正丁基氢化锡反应生成2‑氯‑4‑环己基‑5‑甲基吡啶。本发明操作简单，安全有效，成本较低，收率较高，适合工业化生产。

主权项：1.2-氯-4-环己基-5-甲基吡啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：将溴化铜，亚硝酸叔丁酯分散于有机溶剂中，0-20℃下滴加2-氯-4-氨基-5-甲基吡啶，滴加完成，0-30℃搅拌至反应完成，加氨水搅拌至体系澄清，用乙酸乙酯溶剂萃取产品，浓缩得到2-氯-4-溴-5-甲基吡啶产品，为棕色液体，其中，所采用的溶剂为乙腈，乙腈溶剂总体积：2-氯-4-氨基-5-甲基质量＝1-20:1；S2：将2-氯-4-溴-5-甲基分散于有机溶剂中，控温-20-20℃滴加格氏试剂溶液1.0-2.0eq，加完控温-20-20℃搅拌，检测至原料完全转化为中间体，控温-20-20℃滴加环己酮，滴加完0-10℃搅拌至中间体转化完全，用饱和氯化铵淬灭体系，乙酸乙酯萃取分液，浓缩有机相得到粗品，石油醚打浆得到白色固体产品1-2-氯-5-甲基吡啶-4-基环己烷-1-醇；S3：将1-2-氯-5-甲基吡啶-4-基环己烷-1-醇分散于有机溶剂中，降温至-60-70℃滴加有机碱溶液，滴加完保温搅拌0.5h-2h，-60-70℃加入二硫化碳，0℃-30℃搅拌至原料完全转化为中间体，加入碘甲烷0℃-30℃搅拌至中间体消失，饱和氯化铵溶液淬灭体系，二氯甲烷萃取分液，有机相浓缩得到淡黄色固体产品O-1-2-氯-5-甲基吡啶-4-基环己基S-甲基碳二硫代物；S4：将O-1-2-氯-5-甲基吡啶-4-基环己基S-甲基碳二硫代物分散于有机溶剂中，加入偶氮二异丁腈，三正丁基氢化锡，80-100℃搅拌至原料消失，降温至20-25℃，加水淬灭，乙酸乙酯萃取分液，浓缩得到有机相粗品，柱层析得到白色固体产品2-氯-4-环己基-5-甲基吡啶。

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