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摘要：本发明提供了一种小分子药物‑寡核苷酸偶联物及其应用，属于生物医药技术领域。本发明针对现有小分子免疫调节药物水溶性差、药物递送困难的问题，采用与寡核苷酸药物进行偶联的方法，一方面寡核苷酸优异的亲水性可改善小分子药物的溶解性质，改善其体内组织分布，促进递送和吸收。同时，疏水性小分子药物反过来也可促进寡核苷酸的入胞，从而提升其对靶标基因的调控能力。其次，本发明通过将小分子药物和功能寡核苷酸分子的共递送实现针对炎症反应不同靶点的协同调控，从而达到更好的疾病治疗效果，实现安全、高效用药。

主权项：1.一种小分子药物-寡核苷酸偶联物，由具有免疫调节功能的小分子药物和能够调控炎症相关基因表达的功能寡核苷酸分子共价偶联得到；所述小分子药物为钙调磷酸酶抑制剂环孢素A、糖皮质激素曲安奈德、mTOR抑制剂雷帕霉素和维生素D类似物卡泊三醇中的一种或几种；所述炎症相关基因为肿瘤坏死因子-α基因、白介素1b基因、白介素17基因、白介素23基因、NFKBIZ基因、炎性小体NLRP3基因、JAK1基因和PDE4基因中的一种或几种；所述小分子药物-寡核苷酸偶联物为nCsA-ASONFKBIZ、nCsA-siRNANFKBIZ、3CsA-siRNAIL-17、3CsA-siRNAIL-1β、3CsA-siRNAIL-23、3CsA-siRNATNF-α、3CsA-siRNANLRP3、3CsA-siRNAJAK1、3CsA-siRNAPDE4、3CsA-ASOIL-17、3CsA-ASOIL-1β、3CsA-ASOIL-23、3CsA-ASOTNF-α、20CsA-ASONLRP3、20CsA-ASOJAK1、20CsA-ASOPDE4、10RAP-ASONFKBIZ、CsA3-ASONFKBIZ、10TA-ASONFKBIZ和10Cal-ASONFKBIZ中的一种或几种；所述nCsA-ASONFKBIZ中的n为1～20中的任一整数；所述nCsA-siRNANFKBIZ中的n为1，2或3；当所述nCsA-ASONFKBIZ中的n为1时，所述nCsA-ASONFKBIZ中靶向人源NFKBIZ的ASO序列如SEQIDNO.1所示，靶向鼠源NFKBIZ的ASO序列如SEQIDNO.2所示；当所述nCsA-ASONFKBIZ中的n为2时，所述nCsA-ASONFKBIZ中靶向人源NFKBIZ的ASO序列如SEQIDNO.3所示，靶向鼠源NFKBIZ的ASO序列如SEQIDNO.4所示；当所述nCsA-ASONFKBIZ中的n为3时，所述nCsA-ASONFKBIZ中靶向人源NFKBIZ的ASO序列如SEQIDNO.5所示，靶向鼠源NFKBIZ的ASO序列如SEQIDNO.6所示；当所述nCsA-ASONFKBIZ中的n为20时，所述nCsA-ASONFKBIZ中靶向人源NFKBIZ的ASO序列如SEQIDNO.21所示，靶向鼠源NFKBIZ的ASO序列如SEQIDNO.22所示；当所述nCsA-siRNANFKBIZ中的n为1时，所述nCsA-siRNANFKBIZ中靶向人源NFKBIZ的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.9和SEQIDNO.10所示，靶向鼠源NFKBIZ的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.15和SEQIDNO.16所示；当所述nCsA-siRNANFKBIZ中的n为2时，所述nCsA-siRNANFKBIZ中靶向人源NFKBIZ的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.11和SEQIDNO.12所示，靶向鼠源NFKBIZ的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.17和SEQIDNO.18所示；当所述nCsA-siRNANFKBIZ中的n为3时，所述nCsA-siRNANFKBIZ中靶向人源NFKBIZ的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.13和SEQIDNO.14所示，靶向鼠源NFKBIZ的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.19和SEQIDNO.20所示；所述CsA3-ASONFKBIZ中靶向人源NFKBIZ的ASO序列如SEQIDNO.7所示，靶向鼠源NFKBIZ的ASO序列如SEQIDNO.8所示；所述3CsA-siRNAIL-17中靶向人源IL-17的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.23和SEQIDNO.24所示，靶向鼠源IL-17的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.31和SEQIDNO.32所示；所述3CsA-siRNAIL-1β中靶向人源IL-1β的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.25和SEQIDNO.26所示，靶向鼠源IL-1β的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.33和SEQIDNO.34所示；所述3CsA-siRNAIL-23中靶向人源IL-23的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.27和SEQIDNO.28所示，靶向鼠源IL-23的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.35和SEQIDNO.36所示；所述3CsA-siRNATNF-α中靶向人源TNF-α的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.29和SEQIDNO.30所示，靶向鼠源TNF-α的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.37和SEQIDNO.38所示；所述3CsA-siRNANLRP3中靶向人源NLRP3的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.39和SEQIDNO.40所示，靶向鼠源NLRP3的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.45和SEQIDNO.46所示；所述3CsA-siRNAJAK1中靶向人源JAK1的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.41和SEQIDNO.42所示，靶向鼠源JAK1的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.47和SEQIDNO.48所示；所述3CsA-siRNAPDE4中靶向人源PDE4的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.43和SEQIDNO.44所示，靶向鼠源PDE4的siRNA正义链序列和反义链序列如SEQIDNO.49和SEQIDNO.50所示；所述3CsA-ASOIL-17中靶向人源IL-17的ASO序列如SEQIDNO.51所示，靶向鼠源IL-17的ASO序列如SEQIDNO.55所示；所述3CsA-ASOIL-1β中靶向人源IL-1β的ASO序列如SEQIDNO.52所示，靶向鼠源IL-1β的ASO序列如SEQIDNO.56所示；所述3CsA-ASOIL-23中靶向人源IL-23的ASO序列如SEQIDNO.53所示，靶向鼠源IL-23的ASO序列如SEQIDNO.57所示；所述3CsA-ASOTNF-α中靶向人源TNF-α的ASO序列如SEQIDNO.54所示，靶向鼠源TNF-α的ASO序列如SEQIDNO.58所示；所述20CsA-ASONLRP3中靶向人源NLRP3的ASO序列如SEQIDNO.59所示，靶向鼠源NLRP3的ASO序列如SEQIDNO.62所示；所述20CsA-ASOJAK1中靶向人源JAK1的ASO序列如SEQIDNO.60所示，靶向鼠源JAK1的ASO序列如SEQIDNO.63所示；所述20CsA-ASOPDE4中靶向人源JAK1的ASO序列如SEQIDNO.61所示，靶向鼠源JAK1的ASO序列如SEQIDNO.64所示；所述10RAP-ASONFKBIZ中靶向人源NFKBIZ的ASO序列如SEQIDNO.65所示，靶向鼠源NFKBIZ的ASO序列如SEQIDNO.66所示；所述10TA-ASONFKBIZ中靶向人源NFKBIZ的ASO序列如SEQIDNO.67所示，靶向鼠源NFKBIZ的ASO序列如SEQIDNO.68所示；所述10Cal-ASONFKBIZ中靶向人源NFKBIZ的ASO序列如SEQIDNO.69所示，靶向鼠源NFKBIZ的ASO序列如SEQIDNO.70所示。

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