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申请/专利权人：吉林凯莱英医药化学有限公司;天津凯莱英医药科技发展有限公司

摘要：本发明提供了一种砜吡草唑的连续化合成方法。该合成方法包括：将三氟乙酰乙酸乙酯、甲基肼和第一溶剂经预热后通入连续反应器中，在第一催化剂的作用下，得到中间产物；将上述中间产物、第一碱、甲醛水溶液和或多聚甲醛通入连续反应器中进行羟甲基化反应，得到羟甲基化产物体系，将该体系、第二碱和二氟氯甲烷气体通入气液反应器进行反应，中间产物；将上述中间产物、氯代试剂连续通入连续反应器中进行氯化反应，得到氯化产物；将氯化产物、5,5‑二甲基‑4,5‑二氢异噁唑‑3‑硫基甲咪盐等通入连续反应器中进行缩合反应，得到缩合产物；将缩合产物、双氧水等通入连续反应器进行氧化反应，得到砜吡草唑。该方法显著提高了砜吡草唑的收率。

主权项：1.一种砜吡草唑的连续化合成方法，其特征在于，包括：第一工序，将三氟乙酰乙酸乙酯、甲基肼和第一溶剂经预热后连续通入第一连续反应器中，在第一催化剂的作用下进行反应，得到的第一反应液进行第一提纯处理，得到5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑；所述甲基肼包括甲基肼水溶液和甲基肼的盐中的任意一种，当甲基肼为甲基肼水溶液时，所述第一催化剂选自盐酸、醋酸、硫酸和三氟乙酸中的任意一种或者多种，当甲基肼为甲基肼的盐时，所述第一催化剂选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种或者多种；所述第一连续反应器内的反应温度为40-100℃；所述第一连续反应器内的反应停留时间为10～60min；所述第一催化剂选自盐酸、醋酸、硫酸和三氟乙酸中的任意一种或者多种，所述第一提纯处理包括连续淬灭和连续固液分离，所述连续淬灭包括：将上述第一反应液与低温水混合，并控制混合装置的温度为5~15℃；所述第一催化剂选自三乙胺、吡啶、氢氧化钠和氢氧化钾中的任意一种或者多种，所述第一提纯处理包括第一连续萃取；第二工序，将5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑、第一碱、甲醛水溶液和或多聚甲醛连续通入第二连续反应器中进行连续羟甲基化反应，得到羟甲基化产物体系，所述甲醛水溶液中的甲醛与所述5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为0.5～2：1，所述多聚甲醛或者多聚甲醛与甲醛水溶液中的甲醛与5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为0.5～2：1；所述第一碱与所述5-羟基-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为（0.1～2）：1；所述连续羟甲基化反应的温度为20~30℃，反应停留时间为10～40min；第三工序，将所述羟甲基化产物体系、第二碱和二氟氯甲烷气体通入连续气液反应器进行二氟甲基化反应，得到第三反应液，所述第三反应液进行第二连续萃取，得到4-（羟甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑溶液；所述第二碱与所述羟甲基化产物体系中的羟甲基化产物的摩尔比为（0.3～2）：1；所述第二连续萃取使用的萃取剂为二氯甲烷和1，2二氯乙烷中的任意一种或者多种；第四工序，将所述4-（羟甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑溶液、氯代试剂连续通入第四连续反应器中进行连续氯化反应，得到第四反应液，将所述第四反应液进行第二连续淬灭、第三连续萃取，得到4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑溶液；所述氯代试剂与所述4-（羟甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为0.5～2：1；第五工序，将4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑溶液、5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲脒盐、第三碱和第五溶剂通入第五连续反应器中进行缩合反应，得到的第五反应液进行连续液液分离、水洗，得到缩合产物；所述5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲脒盐和4-（氯甲基）-5-（二氟甲氧基）-1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑的摩尔比为1.0:1.0~1.1；所述缩合反应的温度为0-80℃；所述缩合反应的停留时间为20～60min；第六工序，将所述缩合产物、双氧水、第六催化剂和第六溶剂通入第六连续反应器中进行氧化反应，得到的第六反应液淬灭后进行第二提纯处理，得到砜吡草唑；通入的所述缩合产物、第六催化剂、双氧水的摩尔比为1.0：0.05~0.10：2.0~3.0；所述第六催化剂选自钨酸钠、七水硫酸亚铁、硫酸、醋酸、三氟乙酸和氧化钨中的任意一种或者多种；所述第六连续反应器为微通道反应器；所述5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲脒盐通过以下连续化方法制备得到：将丙酮肟、3-甲基-2-丁烯醛和第七催化剂连续通入微通道反应器中进行第一环化反应，得到的第七反应液经连续精馏，得到5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑，所述第一环化反应的温度为70-100℃，时间为10～300min；将所述5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑和第一卤代试剂通入连续反应器中进行第一卤代反应，得到3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑，所述5，5-二甲基-4，5-二氢异噁唑与所述第一卤代试剂的摩尔比为1：1～2，所述第一卤代反应的反应温度为0-5℃，反应时间为5～100min；将所述3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑、硫脲、酸和第八溶剂连续通入管式反应器进行取代反应，得到的第八反应液经连续萃取分液、浓缩干燥，得到所述5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲脒盐，所述连续取代反应的反应温度为25-120℃，保留时间为10～480min；或者，所述5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲脒盐通过以下连续化方法制备得到：将3-甲基-2-丁烯酸乙酯、羟基脲、第四碱和第九溶剂连续通入连续动态管式反应器中进行第二环化反应，得到的产物进行连续固液分离、解离、萃取分液、干燥，得到5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮，所述第二环化反应的反应温度为10-100℃，保留时间为0.2~10h；将所述5,5-二甲基-3-异噁唑烷酮、第二卤代试剂和第十溶剂连续通入连续动态管式反应器中进行第二卤代反应，得到的产物体系经连续淬灭、分液，得到3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑；所述第二卤代试剂为五氯化磷或三氯氧磷，当所述第二卤代试剂为五氯化磷时，所述第二卤代反应的温度为-20~50℃，当所述第二卤代试剂为三氯氧磷时，所述第二卤代反应的温度为70~120℃；所述第二卤代反应的保留时间为0.05~2h；所述第十溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、二氧六环、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、正戊烷、正庚烷和正己烷中的任意一种或者多种；将所述3-卤-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑、硫脲、酸和第八溶剂连续通入管式反应器进行取代反应，得到的第十一反应液经连续萃取分液、浓缩干燥，得到所述5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫基甲脒盐，所述连续取代反应的反应温度为25-120℃，保留时间为10～480min。

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