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申请/专利权人：东北林业大学

摘要：针对目前马赛替尼合成路线过长，成本过高的技术问题，本发明提供了一种成本低廉、操作简单的马赛替尼合成方法，以3‑乙酰基吡啶为起始底物与硫脲环化反应得到中间体，最终合成马赛替尼。相较于3‑2‑溴乙酰基吡啶的价格昂贵和使用溴素的缺点，本发明的合成方法反应过程中操作过程简单，反应条件温和，成本低，合成方案更适合放大生产。

主权项：1.一种马赛替尼的合成方法，其特征在于，所述步骤的具体反应路线如下：12345所述步骤的具体操作为：1将3-乙酰基吡啶溶于溶剂中，在催化剂的作用下与硫脲反应合成4-吡啶-3-基噻唑-2-胺；2将步骤1得到的4-吡啶-3-基噻唑-2-胺溶于混合溶剂中，加热回流条件下，在碱、催化剂和配体的作用下与2-溴-4-硝基甲苯反应合成N-2-甲基-5-硝基苯-4-吡啶-3-基噻唑-2-胺；3将步骤2得到的N-2-甲基-5-硝基苯-5-吡啶-3-基噻唑-2-胺溶于溶剂中，加热回流条件下，在金属还原剂和酸的作用下，反应合成6-甲基-N'-4-吡啶-3-基噻唑-2-基苯-1,3-二胺；4将4-氯甲基苯甲酸和4-甲基哌嗪溶于溶剂中，在加热条件下，反应得到4-4-甲基哌嗪-1-基甲基苯甲酸；5将步骤3得到的6-甲基-N'-4-吡啶-3-基噻唑-2-基苯-1,3-二胺和步骤4得到的4-4-甲基哌嗪-1-基甲基苯甲酸盐酸盐溶于溶剂中，在二氯亚砜的作用下、碱性条件下合成得到马赛替尼；所述步骤1中，所述溶剂为四氢呋喃，3-乙酰基吡啶的质量与四氢呋喃溶剂的体积比为1g:1mL，催化剂为碘，与3-乙酰基吡啶的摩尔量比为0.75:1，3-乙酰基吡啶与硫脲的摩尔比为1:1.5，所述体系反应时间为6-8h；所述步骤2中，所述混合溶剂为甲苯与吡啶的混合溶剂，甲苯与吡啶的体积比为10:1，或者所述混合溶剂为乙醇和乙腈，乙醇和乙腈的体积比为1:1；4-吡啶-3-基噻唑-2-胺的质量与混合溶剂的体积比为1g:10mL；所用铜催化剂为碘化亚铜，与4-吡啶-3-基噻唑-2-胺的摩尔比为0.15:1；所述配体为N,N-二甲基乙二胺，配体与4-吡啶-3-基噻唑-2-胺的摩尔比为0.4:1；所述碱为碳酸钾，与4-吡啶-3-基噻唑-2-胺的摩尔比为2:1；所述体系反应温度为110-115℃，反应时间为24h；所述步骤3中，所述溶剂为乙醇，N-2-甲基-5-硝基苯-4-吡啶-3-基噻唑-2-胺的质量与溶剂的体积比为1g:10mL；所述还原剂为锌粉或铁粉，与N-2-甲基-5-硝基苯-4-吡啶-3-基噻唑-2-胺的摩尔比为4:1；所述酸为醋酸、盐酸或磷酸，与N-2-甲基-5-硝基苯-4-吡啶-3-基噻唑-2-胺的摩尔比为4:1；所述反应体系的反应温度为80-85℃，反应时间为8h。

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