申请/专利权人：合肥合源药业有限公司;安徽杰玺医药有限公司

申请日：2018-03-05

公开（公告）日：2024-07-02

公开（公告）号：CN108379588B

主分类号：A61K47/02

分类号：A61K47/02;A61K47/12;A61K31/7048;A61K9/48;A61K9/20;A61K9/16;A61P9/00;A61P25/08

优先权：

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.07.02#授权;2021.04.30#实质审查的生效;2020.05.22#专利申请权的转移;2018.08.10#公开

摘要：本发明涉及以特殊物理形状为特征的医用配制品，具体涉及含有托吡酯的组合物及其制备方法。本发明的托吡酯组合物，包括托吡酯和碱性稳定剂，碱性稳定剂的水溶液或混悬液的pH值为7.0~10，碱性稳定剂可溶于水或其与硫酸反应生成的硫酸盐可溶于水。本发明的组合物可以提高托吡酯的稳定性，可以耐受更高水分，使得组合物的包装材料可选范围扩大；也不影响组合物制备片剂的硬度。

主权项：1.苯甲酸钠作为碱性稳定剂在提高托吡酯组合物中托吡酯稳定性的应用，其特征在于：所述托吡酯组合物包括托吡酯和苯甲酸钠，所述苯甲酸钠与托吡酯的摩尔比为5%~15%；所述托吡酯组合物的制备方法，包括把苯甲酸钠粉碎成细粉加入到组合物中的步骤或溶于水后加入到组合物中后干燥的步骤。

全文数据：托吡酯组合物技术领域[0001]本发明涉及以特殊物理形状为特征的医用配制品，还涉及含有有机有效成分的医药配制品，该有机有效成分用于治疗心血管疾病。更具体涉及含有托吡酯的组合物及其制备方法。背景技术[0002]托吡酯是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物。在对体外培养的神经细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制：1.托吡酯可阻断神经元持续去极化导致的反复电位发放，此作用与使用托吡酯后的时间密切相关，表明托吡酯可以阻断钠通道;2.托吡酯可以增加γ-氨基丁酸GABA激活GABAA受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制性中枢神经递质的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中枢神经递质的作用。[0003]托吡酯topiramate化学名为:2，3:4，5-双-ο-1-甲基亚乙基-β-D-吡喃果糖氨基横酸，分子式C12H21NO8S，结构式如下Janssen公司研制的托吡酯片已由西安杨森于2005年开始在中国地产化，商品名为:妥泰Topamax，规格25mg和100mg。原研的托卩比酯Topamax制剂包括托卩比酯片、托卩比酯胶囊、托吡酯分散胶囊sprinklecapsule，其中托吡酯片含有的辅料包括乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠等;托吡酯分散胶囊其实采用空白丸芯蔗糖、淀粉上药，然后再包裹醋酸纤维素衣膜，服用时将药物颗粒分散在食物或饮料中，避免略带苦味的药物快速释放影响儿童服药，对儿童有较好的顺应性。同时外包衣膜对药物稳定性也有保护作用。[0004]然而由于各种原因，即使专利过期多年，十余年来尚无仿制药上市。[0005]但是托吡酯对湿热不稳定，会发生降解。托吡酯片剂的降解容易通过物理外观的变化片剂颜色变为棕色、黑点或黑色和通过形成的杂质氨基磺酸盐、硫酸盐来检测，所述硫酸盐可以通过本领域普通技术人员已知的标准技术容易地检测到（李继，李霞，罗晶，等.离子色谱法测定托吡酯原药中氨基磺酸盐和硫酸盐[J].中国医药工业杂志，2015，46⑵：197-199.。另外的指标如有关物质（主要为杂质A，2，3，4，5-双-0-1-甲基亚乙基-β-D-吡喃果糖参考托吡酯片国家药品标准WSl-X-070-2006Z测定。[0006]为了保持片剂质量，因此托吡酯片剂西安杨森）已经被包装到含有干燥剂的高密度聚乙烯HDPE瓶和包含干燥剂的泡罩包装中。经过一段时间的稳定性测试表明，这种包装中的片剂已经在各种温度，湿度和光照条件下保存。然而，泡罩包装比目前销售的包装中使用的HDPE瓶具有优势，其重量轻，储存更方便，快速取用，取用不影响其他未取用片剂，因此是托吡酯片剂的优选包装形式。[0007]普通的泡罩包装为铝-塑包装，鱼泡眼采用聚氯乙烯PVC材料，其对水汽具有一定渗透性，不能充分保护对水分敏感的片剂。因此制造商和包装者通过提供除了片剂腔以外的其他材料例如干燥剂）的空腔来提高泡罩包装的稳定性能。例如，EP0466068A描述了一种泡罩包装，其中每个药片腔与一个干燥剂腔连接。类似地，FR2593152A描述了一种泡罩包装，其中多个片剂腔室与一个干燥剂腔室连接。加入干燥剂会增加成本，有可能造成干燥剂误服的安全事件。[0008]W00189445A公开了一种托吡酯片的稳定包装，采用铝-铝泡罩作为内包材，以避免采用高密度聚乙烯塑料瓶装需加入干燥剂的缺点，但是即便如此，也需要高温干燥包衣后的片剂以控制片剂的水分不大于1.4%，当片剂水分为1.8%时，在40°C75%RH下5个月时片剂即不合格。过度干燥包衣后片剂增加工序和能耗，铝铝泡罩包装材料成本增加，包装速率也较慢，影响生产成本。[0009]W02006097946公开了含有重量比为5%-35%托吡酯和25%-70%喷雾干燥甘露醇颗粒的托吡酯片剂，该片剂通过直接压片法制备，此方法制备的片剂容易出现裂片现象、含量均匀度差。[0010]CN103417501A公开了一种含有预胶化淀粉的托吡酯组合物，采用干法制粒制备，以改善含量均匀性、制粒粘结性，并提高其稳定些。[0011]CN105326814A公开了托吡酯缓释制剂及其制备方法，缓释颗粒包括托吡酯、稳定剂、缓释包衣材料等，采用流化床制粒和包衣。稳定剂选自氢氧化钙、碳酸钙、碳酸氢钠、碳酸镁、葡甲胺、硅酸铝镁。这些稳定剂性质差异较大，无规律可循，实施例采用的仅为碳酸钙，检测结果仅为有关物质，其他如性状、硫酸盐、氨基磺酸盐、对片剂硬度的影响等指标并无测试。[0012]因此现有技术尝试采用控制水分、控制包装形式、制备工艺、以及加入碳酸钙等来促使托吡酯稳定，多数未有全面的质量测试对比。[0013]发明内容[0014]本发明所要解决的技术问题是，提供一种稳定的托吡酯组合物。同时提供一种组合物的制备方法。还提供该组合物在制备各种固体制剂中的用途。[0015]托吡酯组合物，包括托吡酯和碱性稳定剂，碱性稳定剂的水溶液或混悬液的pH值为7.0〜10.0,碱性稳定剂可溶于水或其与硫酸反应生成的硫酸盐可溶于水。碱性稳定剂可溶于水或其与硫酸反应生成的硫酸盐可溶于水的定义是按照中国药典规定属于略溶以上，即溶解度不小于Ig1OOml，包括略溶、溶解、易溶、极易溶解。[0016]pH值太高，使托吡酯发生碱降解。[0017]碱性稳定剂有溶于水，不溶于水，测量其水溶液或混悬液的pH值，混悬液可采用直接测定或滤过后测定。碱性稳定剂由于本身是弱碱，不同厂家和批次的产品，其水溶液或混悬液pH有变化。默认的pH为中国药典规定浓度下限度范围的中值。[0018]中值计算举例为，磷酸氢二钠，收载于中国药典2015年版四部，测定方法为：取本品I.Og，加水20ml溶解后，依法测定通则0631，pH值应为9.0〜9.4。此时其重量比浓度为5%，其pH值定义为下限9.0与上限9.4的中值9.2。[0019]碱性稳定剂不同浓度的pH值不同，一般浓度范围为1%-10%重量比），以标准中规定的浓度为准，标准优选顺序为中国药典、他国药典、其他公开标准。[0020]托吡酯组合物，碱性稳定剂的水溶液或混悬液的pH值优选为7.5〜9.0，最优选7.5〜8.5〇[0021]表1代表性碱性稳定剂的pH值羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、碳酸钠PH值范围就不在7.5〜10.0范围内；辛酸钠、羟苯丙-酯钠、羟苯甲酯钠、硼砂、磷酸氢二钠PH值范围就不在7.5〜9范围内。[0022]除了关注碱性稳定剂的pH值，还要关注其热稳定性，比如碳酸氢盐在受热情况下，生成碳酸盐，使得PH值升高，导致托吡酯稳定性降低，如碳酸氢钠在50°C开始分解，对于温度超过60°C不再是优选。本发明一个实施例说明了这种情况。[0023]本身受热产气或者与酸反应产气的碱性稳定剂，也有可能使组合物制备的片剂硬度下降，因此，如果组合物最终制剂为片剂，则不优选受热产气或者与酸反应产气的碱性稳定剂;作为其他如颗粒剂、胶囊剂，则并无禁忌。[0024]碱性稳定剂选自碱土金属氧化物、有机酸碱金属或碱土金属盐、无机酸碱金属盐，碱土金属氧化物选自氧化镁、氧化锌;有机酸碱金属或碱土金属盐选自三价枸橼酸盐、二价酒石酸盐、Cl-C8—元羧酸盐、苯甲酸盐、对羟基苯甲酸酯盐;无机酸盐选自二价磷酸盐。[0025]氧化镁在中国药典的标准名称为轻质氧化镁，在本发明叙述中，两者为相同物质。[0026]枸橼酸为三元酸，三价枸橼酸盐指3羧基均成盐;酒石酸为二元酸，二价酒石酸盐指酒石酸的2个羧酸均成盐;C1-C8—元羧酸为甲酸、乙酸醋酸）、辛酸等。[0027]三价枸橼酸盐优选枸橼酸钠、枸橼酸钾、枸橼酸镁和枸橼酸锌;二价酒石酸盐选自酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸镁和酒石酸锌;C1-C8—元羧酸盐选自醋酸钠、醋酸钾、醋酸钙、辛酸钠;苯甲酸盐为苯甲酸钠;对羟基苯甲酸酯盐选自羟苯丙酯钠、羟苯甲酯钠;二价磷酸盐选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵。[0028]碱性稳定剂优选氧化镁、氧化锌、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、苯甲酸钠、酒石酸钠、醋酸钠。[0029]优选的碱性稳定剂与托吡酯的摩尔比为2%〜20%。[0030]优选的碱性稳定剂与托吡酯的摩尔比为5%〜15%。[0031]为了使托吡酯组合用于制备各种制剂，托吡酯组合物，其还包含一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。[0032]合适的填充剂包括，例如:乳糖、蔗糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨醇、无机盐如磷酸氢轉）、纤维素衍生物例如微晶纤维素、纤维素）、硫酸钙、木糖醇和乳糖醇。[0033]合适的粘合剂包括例如:聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯树胶、黄芪胶、瓜尔胶、果胶、蜡粘合剂、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、明胶和海藻酸钠。[0034]合适的崩解剂包括例如:交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、、淀粉羟基乙酸钠、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素。[0035]合适的润滑剂包括例如:硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇和硬脂富马酸钠。[0036]还可以加入其它助流剂二氧化硅。[0037]托吡酯组合物的方法，包括把碱性稳定剂粉碎成细粉加入到组合物中的步骤或溶于水后加入到组合物中后干燥的步骤。细粉指通过100目筛的比例不少于95%。[0038]托吡酯组合物的应用，用于制备胶囊剂、片剂、颗粒剂等固体制剂。[0039]可以在片剂上包衣。常用包衣材料为胃溶型包衣预混剂。[0040]本发明的组合物可以提高托吡酯的稳定性，可以耐受更高水分，使得组合物的包装材料可选范围扩大;也不影响组合物制备片剂的硬度。具体实施方式[0041]实施例中水分采用水分测定仪（奥豪斯，MB-35测定80°C，AUT0;硬度采用片剂脆碎度硬度测定仪上海黄海药检仪器有限公司CJY-2C型测定。[0042]实施例1——碱性稳定剂比较制备方法托吡酯组合物的制备方法主要步骤包括：1将包括托吡酯、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、碱性稳定剂、崩解剂的原辅料粉碎过筛，混合均匀，制得混合粉。[0043]2向混合粉中加入纯化水捏合制软材，过24目筛制得湿颗粒。[0044]3湿颗粒经干燥，过24目筛整粒，制得干颗粒。[0045]⑷干颗粒、助流剂、润滑剂混合均匀后压片、包衣。[0046]碱性稳定剂样品处方及制备方法表2制备方法:称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀，加入适量纯化水，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°C常压干燥至水分1.5〜2.0%和彡1%〇制备方法:称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、枸橼酸钠、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀，加入适量纯化水，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°C常压干燥至水分1.5〜2.0%和彡1%〇制备方法:称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、轻质氧化镁、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀，加入适量纯化水，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°C常压干燥至水分1.5〜2.0%和彡1%〇[0049]表5制备方法:称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、苯甲酸钠、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀，加入适量纯化水，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°C常压干燥至水分1.5〜2.0%和彡1%〇'制备方法:称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、碳酸氢钠\预胶化淀粉、羧甲淀钠混合均匀，加入适量纯化水，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°C常压干燥至水分1.5〜2.0%和彡1%〇制备方法:称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、碳酸钙、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀，加入适量纯化水，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°C常压干燥至水分1.5〜2.0%和彡1%〇[0052]稳定性放置方法取本实施例中处方1〜19制备的不同水分样品颗粒各约1.5g，分别置20ml西林瓶中密封，于不同温湿度条件下放置90°C下24h、60°C下28天，40°〇RH75%下6个月），考察稳定性。检查硫酸盐、氨基磺酸盐及其降解杂质总量硫酸盐与氨基磺酸盐之和等。[0053]稳定剂优化结果表8稳定剂优化结果_90°C24h-l_表9稳定剂优化结果_90°C24h-2表10稳定剂优化结果-60°C28天表11稳定剂优化结果-加速40°0RH75%6月结果表明所有含碱性稳定剂的处方，降解杂质总量小于未加稳定剂处方，尤其降低硫酸盐。即使水分更尚，其稳定性更尚，表明加入稳定剂可以提尚组合物耐水性和稳定性。另外不同稳定剂，有些稳定剂加入比例越多，降解杂质越少，如磷酸氢二钠、枸橼酸钠、氧化镁、苯甲酸钠等，而碳酸氢钠的则出现异常，用量增多，硫酸盐降低，但是氨基磺酸盐则是持续增加，且增加更快，导致降解杂质总量持续增加。[0054]90Γ24小时下，含适宜稳定剂的相同处方组合物含水量较低（$1%与含水量较高1.5%〜2.0%相比，降解杂质并不更优，与不加稳定剂处方基本一致，根据本发明的主要技术手段的原理可以解释如下:碱性稳定剂的碱性需要一定量的水分，用以溶解稳定剂，产生碱性液体环境，而干燥状态下不会明显发生这个过程，其稳定作用并不明显；因此碱性稳定剂的水溶性引入有利于碱性稳定作用的发生，也预示加入碱性稳定剂，含水量越高，对比不含稳定的组合物，其稳定作用越明显。因此后续稳定性只60°C及加速试验只考察了较高水分1.5%〜2.0%组合物，结果证实了本发明的构思。[0055]值得一提的是，碳酸钙的加入，对托吡酯的稳定性几无影响，这可能与碳酸钙的性质相关。碳酸钙本身难溶于水，不能提供有利于托吡酯稳定的容量的弱碱性微环境;碳酸钙与硫酸开始反应后生成难溶硫酸钙阻止进一步反应，降解杂质硫酸和氨基磺酸无法被消耗，导致累积，使得微环境偏酸，加速托吡酯降解，无法起到稳定剂作用;也会使物料在硫酸的脱水作用下碳化，使物料性状变灰、变黑，出现黑点或深色斑点，这也是性状变化可以直观观测托吡酯稳定性的变化。而本实施例其他稳定剂如磷酸氢二钠、枸橼酸钠、苯甲酸钠、碳酸氢钠均溶于水，有足够容量的弱碱性环境;而氧化镁虽然难溶与水，但是可与降解产物的硫酸、氨基磺酸反应，因为反应产物硫酸镁溶于水，因此也可以消耗降解产物，维持一个足够容量的弱碱性微环境，使托吡酯稳定。[0056]因此，优选的稳定剂为溶于水的稳定剂或可与硫酸持续反应的稳定剂，比如磷酸氢二钠、枸橼酸钠、氧化镁、苯甲酸钠。而枸橼酸钠、氧化镁、苯甲酸钠、苯甲酸钠加入量为10%当量时，硫酸盐、氨基磺酸盐均未超过〇.25%，更优选的稳定剂为枸橼酸钠、氧化镁、苯甲酸钠;而枸橼酸钠、苯甲酸钠加入量为5%当量时，降解杂质总量均未超过0.5%，最优选的稳定剂为枸橼酸钠、苯甲酸钠。[0057]实施例2—一优选处方与参比制剂稳定性对比检测方法托吡酯片在高温高湿条件下易降解产生硫酸盐和氨基磺酸盐并伴随有性状的明显变化。本实例中以性状作为指标对比优选处方样品与参比制剂样品稳定性。[0058]如下处方均为每片份的量。[0059]优选处方样品制备方法1托吡酯IOOmg微晶纤维素65.7mg乳糖123.4mg枸橼酸钠4.3mg预胶化淀粉15mg羧甲淀粉钠9.6mg制备方法:称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀，枸橼酸钠用适量纯化水溶解后加入混粉中，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°C常压干燥至水分2%。[0060]2托吡酯IOOmg微晶纤维素61.3mg乳糖123.4mg枸橡酸钠8.7mg预胶化淀粉15mg羧甲淀粉钠9.6mg制备方法:称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀，枸橼酸钠用适量纯化水溶解后加入混粉中，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°C常压干燥至水分2%。[0061]3托吡酯IOOmg微晶纤维素57mg乳糖123.4mg枸橼酸钠13.Omg预胶化淀粉15mg羧甲淀粉钠9.6mg制备方法:称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀，枸橼酸钠用适量纯化水溶解后加入混粉中，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°C常压干燥至水分2%。[0062]4托吡酯IOOmg微晶纤维素67.9mg乳糖123.4mg苯甲酸钠2.Img预胶化淀粉15mg羧甲淀粉钠9.6mg制备方法:称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀，苯甲酸钠用适量纯化水溶解后加入混粉中，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°C常压干燥至水分2%。[0063]5托吡酯IOOmg微晶纤维素65.8mg乳糖123.4mg苯甲酸钠4.2mg预胶化淀粉15mg羧甲淀粉钠9.6mg制备方法:称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀，苯甲酸钠用适量纯化水溶解后加入混粉中，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°C常压干燥至水分2%。[0064]6托吡酯IOOmg微晶纤维素63.6mg乳糖123.4mg苯甲酸钠6.4mg预胶化淀粉15mg羧甲淀粉钠9.6mg制备方法:称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀，苯甲酸钠用适量纯化水溶解后加入混粉中，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°C常压干燥至水分2%。[0065]7托吡酯IOOmg微晶纤维素66.Omg乳糖123.4mg醋酸钠4mg10%当量）预胶化淀粉15mg羧甲淀粉钠9.6mg制备方法:称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠混合均匀，醋酸钠用适量纯化水溶解后加入混粉中，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°C常压干燥至水分2%。[0066]8托吡酯IOOmg微晶纤维素67.6mg乳糖123.4mg氧化锌2.4mg10%当量）预胶化淀粉15mg羧甲淀粉钠9.6mg制备方法:称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、氧化锌混合均匀，将纯化水加入混粉中，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°C常压干燥至水分2%〇[0067]9托吡酯IOOmg微晶纤维素64.3mg乳糖123.4mg酒石酸钠5.7mg10%当量）预胶化淀粉15mg羧甲淀粉钠9.6mg制备方法:称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、酒石酸钠混合均匀，将纯化水加入混粉中，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°C常压干燥至水分彡2%〇[0068]取本实施例中（1〜9制备的样品颗粒各约Ig，分别置IOml西林瓶中密封，于40°C，相对湿度75%条件加速下考察稳定性。参比制剂托吡酯片，IOOmg，西安杨森去除外包装后相同条件下放置。[0069]稳定性对比结果表12稳定性对比结果实验结果表明优选后的处方样品加速稳定性优于参比制剂。[0070]实施例3—一片剂稳定性对比表13'制备方法:处方31称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠^混合均匀，枸橼酸钠用适量纯化水溶解后加入混粉中，捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°：常压干燥至水分2%，24目筛整粒后加入处方量硬脂酸镁压制片芯，硬度约为90N。[0071]处方32称取处方量的托吡酯、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、碳酸钙混合均匀，混粉加水捏合制软材，过24目筛制湿颗粒，60°C常压干燥至水分2%，24目筛整粒后加入处方量硬脂酸镁压制片芯，片剂直径9.5_，硬度约为90N。[0072]包衣两处方相同胃溶型薄膜包衣粉分散至适量纯化水后均匀喷雾覆盖片芯。包衣片干燥至水分1.5%〜2.0%、1.0%〜1.5%、彡1.0%后分别包装后置40°C、75%相对湿度条件下考察稳定性，同时对比市售参比制剂托吡酯片，西安杨森）。结果见下表。[0073]样品包装形式单层低密度聚乙烯袋内包装，外加铝塑复合膜袋。[0074]表14片剂稳定性对比结果40°C75%RH'实验结果表明：本发明优选片剂水分在1.76%以内均稳定，而且优于参比制剂，也优于,碳酸钙的片剂。含碳酸钙的片剂在加速实验过程中颜色变深，硬度有明显下降趋势，6个月由108N下降至73N，下降幅度超过30%。

权利要求：1.托吡酯组合物，包括托吡酯和碱性稳定剂，碱性稳定剂的水溶液或混悬液的pH值为7.0〜10，碱性稳定剂可溶于水或其与硫酸反应生成的硫酸盐可溶于水。2.权利要求1所述的托吡酯组合物，碱性稳定剂的水溶液或混悬液的pH值为7.5〜9.0。3.权利要求1所述的托吡酯组合物，碱性稳定剂选自碱土金属氧化物、有机酸碱金属或碱土金属盐、无机酸碱金属盐，碱土金属氧化物选自氧化镁、氧化锌;有机酸碱金属或碱土金属盐选自三价枸橼酸盐、二价酒石酸盐、Cl-C8—元羧酸盐、苯甲酸盐、对羟基羟苯甲酸酯盐;无机酸盐选自二价磷酸盐。4.权利要求3所述的托吡酯组合物，三价枸橼酸盐选自枸橼酸钠、枸橼酸钾、枸橼酸镁和枸橼酸锌;二价酒石酸盐选自酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸镁和酒石酸锌;C1-C8—元羧酸盐选自醋酸钠、醋酸钾、醋酸钙、辛酸钠;苯甲酸盐为苯甲酸钠;对羟基羟苯甲酸酯盐选自对羟苯丙酯钠、羟苯甲酯钠;二价磷酸盐选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢二铵。5.权利要求4所述的托吡酯组合物，碱性稳定剂选自氧化镁、氧化锌、磷酸氢二钠、枸橼酸钠、苯甲酸钠、酒石酸钠、醋酸钠。6.权利要求1所述的托吡酯组合物，碱性稳定剂与托吡酯的摩尔比为2%〜20%。7.权利要求6所述的托吡酯组合物，碱性稳定剂与托吡酯的摩尔比为5%〜15%。8.权利要求1所述的托吡酯组合物，其还包含一种或多种填充剂、粘合剂、崩解剂或润滑剂。9.权利要求1所述的托吡酯组合物的方法，包括把碱性稳定剂粉碎成细粉加入到组合物中的步骤或溶于水后加入到组合物中后干燥的步骤。10.权利要求1所述的托吡酯组合物的应用，用于制备胶囊剂、片剂、颗粒剂。

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