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摘要:本发明提供一种蛋白降解靶向嵌合体分子及其应用,所述蛋白降解靶向嵌合体分子具有式I所示结构,本发明的蛋白降解靶向嵌合体分子能够显著降解IRAK激酶,其显示出高效的、高选择性的IRAK4和或IRAK1降解作用,可用于治疗或预防与IRAK4和或IRAK1活性相关的疾病。
主权项:1.一种蛋白降解靶向嵌合体分子或其内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐,其特征在于,所述蛋白降解靶向嵌合体分子具有式I所示结构: 其中,Rf选自卤素或C1-C3烷基,其中C1-C3烷基是非取代的或被氘原子和或卤素原子取代的;环A和环B各自独立地不存在或是一个4-10元的环烷基或杂环基,且含有0-2个独立地选自N、O和S的杂原子,所述环烷基或杂环基是取代的或非取代的,当被取代时,取代基独立地选自氘原子、卤素、氨基、羟基、巯基、硝基、氰基、羰基、羧基、酯基、烯基、炔基、烷基、烷氧基、羟基烷基、烷硫基、烷基氨基、环烷基、杂环基、环烷氧基、环烷硫基、杂环烷氧基、杂环烷硫基、芳基或杂芳基中的一个或至少两个基团;LBM是E3泛素连接酶结合部分;L选自C1-C20烷基,或者C1-C20烷基上的0、1、2、3、4、5或6个-CH2-任选地被如下一个或至少两个原子或基团替换:-O-、-S-、-NRa-、羰基、烯基、炔基、-CORa-、-OOCRa-、-COORa-、-CONRa-、-NHCORa-、-SORa-、-SO2Ra-、-SONRa-、-SO2NRa-、-NHSORa-、-NHSO2Ra-、-PORa-、-PONRa-、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基,其中所述羰基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基任选地被选自氘原子、卤素、氨基、羟基、疏基、硝基、氰基、羰基、羧基、酯基、烯基、炔基、烷基、烷氧基、羟基烷基、烷硫基、烷基氨基、环烷基、杂环基、环烷氧基、环烷硫基、杂环烷氧基、杂环烷硫基、芳基和杂芳基中的一个或至少两个基团取代;其中Ra独立地选自H、D、卤素、氨基、羟基、疏基、硝基、氰基、羰基、羧基、酯基、烯基、炔基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基,其中所述烯基、炔基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自氘原子、卤素、氨基、羟基、疏基、硝基、氰基、羰基、羧基、酯基、烯基、炔基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或至少两个基团取代;或者Ra与他们连接的原子一起形成环烷基或杂环基,所述环烷基或杂环基任选地被选自氘原子、卤素、氨基、羟基、疏基、硝基、氰基、羰基、羧基、酯基、烯基、炔基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的一个或至少两个基团取代。
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