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摘要：本文提供了用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物、其组合物及其用途。

主权项：1.式IIa1的化合物或其游离酸、游离碱、盐、同位素体、立体异构体、外消旋体、或互变异构体： 其中：R1是杂环基，选自环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、噻二唑烷基、四唑烷基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、噻喃基、1,3-二噁烷基、1,2,5,6-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氮杂环庚烷基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1H-基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-2H-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-1H-基、八氢-5H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-1H-基、六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2H-酮、八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬基、氮杂螺[3.3]庚基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚基、2,7-二氮杂螺[3.5]壬基、5,8-二氮杂螺[3.5]壬基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬基、或6,9-二氮杂螺[4.5]癸基；其中，R1任选地被一个、两个或三个R3取代基取代且任选地被一个另外的R4取代基取代；或其中，R1任选地被一个、两个、三个或四个R3取代基取代；R2是苯基；其中，R2任选地被一个、两个或三个R6取代基和任选地被一个另外的R7取代基取代；Ra在每种情况下独立地选自氢、卤素或C1-8烷基；Rb是氢、卤素、C1-8烷基或C1-8烷氧基；Rc是氢、卤素或C1-8烷基；R3在每种情况下独立地选自氰基、卤素、羟基、氧代、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷基-羰基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、C1-8烷氧基-羰基、氨基、C1-8烷基-氨基、C1-8烷基2-氨基、氨基-C1-8烷基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基、C1-8烷基2-氨基-C1-8烷基、氨基-C1-8烷基-氨基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基-氨基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基2-氨基、C1-8烷基2-氨基-C1-8烷基-氨基、[C1-8烷基2-氨基-C1-8烷基]2-氨基、C1-8烷基-氨基-C1-8烷基C1-8烷基氨基、[C1-8烷基2-氨基-C1-8烷基]C1-8烷基氨基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-氨基、C1-8烷氧基-C1-8烷基2-氨基、C1-8烷氧基-C1-8烷基C1-8烷基氨基、C1-8烷基-羰基-氨基、C1-8烷氧基-羰基-氨基、羟基-C1-8烷基、羟基-C1-8烷氧基-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基-氨基、羟基-C1-8烷基2-氨基或羟基-C1-8烷基C1-8烷基氨基；R4是C3-14环烷基、C3-14环烷基-C1-8烷基、C3-14环烷基-氨基、杂环基或杂环基-C1-8烷基；其中，每种情况下的C3-14环烷基和杂环基任选地被一个、两个或三个R5取代基取代；R5在每种情况下独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、卤代-C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、氨基、C1-8烷基-氨基、C1-8烷基2-氨基或C1-8烷基-硫基；R6在每种情况下独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-8烷基、C2-8烯基、卤代-C1-8烷基、羟基-C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤代-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基、氨基、C1-8烷基-氨基、C1-8烷基2-氨基或C1-8烷基-硫基；和R7是C3-14环烷基、C3-14环烷基-氧基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基或1,2,3,6-四氢吡啶基。

全文数据：用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物[0001]本文描述的技术尚未在美国政府支持下提出。[0002]交叉引用[0003]本申请是申请日为2013年2月8日，申请号为201380019368.6,名称为“用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物”的中国发明专利申请的分案申请。本申请要求2012年2月10日提交的美国临时申请系列号No.61597，523的优先权的权益，将其全部内容通过引用并入本文用于所有目的。[0004]关于共同研究协议的声明[0005]所公开的主题是所主张发明的有效申请日或有效申请日之前生效的共同研究协议、由一方或多方或以其名义进行研究且完成所主张的发明；[0006]所主张的发明作为在共同研究协议的范围内所进行的活动的结果完成;和[0007]所主张的发明的申请专利公开了或经修正公开了共同研究协议的各方的名称。[0008]盟直[0009]本文提供了用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物、其组合物及其用途。背景技术[0010]脊髓性肌萎缩SMA在其最广泛意义上描述了一类遗传性和获得性中枢神经系统CNS疾病，其特征为脊髓和脑干的进行性运动神经元损失，导致肌无力和肌肉萎缩。SMA的最常见形式是由存活运动神经元SMN基因的突变引起，且在影响婴儿至成人的广泛严重性范围内显现（CrawfordandPardo,Neurobiol.Dis.,1996,3:97〇[0011]婴儿的SMA是该神经变性病症的最严重形式。症状包括肌无力、肌张力差、叫喊无力、跛行或有倒下的倾向、吮吸或吞咽困难、分泌物累积在肺部或咽喉、进食困难和对呼吸道感染的敏感性增加。腿倾向于比臂更无力且不能达到发育里程碑，例如抬头或坐起。一般而言，这些症状出现的越早，寿命越短。当运动神经元细胞噁化时，症状随后不久出现。该疾病的严重形式是致命性的，且所有形式都没有已知的治愈方法。SMA的病程与运动神经元细胞退化的速率及所导致的无力严重程度直接相关。患有严重形式的SMA的婴儿经常因支撑呼吸的肌肉虚弱而死于呼吸系统疾病。患有较轻形式的SMA的儿童活得长的多，尽管他们可能需要广泛的医学支持，特别是处于该范围的较严重末端者。SMA病症的临床范围已经被分成以下五组：[0012]a0型SMA子宫内SMA是该疾病的最严重形式，且在出生之前就开始。通常，0型SMA的第一个症状是胎儿运动减少，这可在妊娠的30至36周之间首先观察到。在出生之后，这些新生儿几乎不运动，且具有吞服和呼吸困难。[0013]⑹1型SMA婴儿SMA或韦德尼希-霍夫曼病Werdnig-Hoffmanndisease通常在0至6个月之间出现症状。该形式的SMA也非常严重。患者决不能坐，并且在没有通风支持的情况下，一般在头2年之内死亡。[0014]c2型SMA中等SMA具有的发病年龄为7-18个月。患者能够独立地坐，但是决不能独立地站立或行走。该组的预后主要取决于呼吸参与的程度。[0015]d3型SMA青少年SMA或Kugelberg-Welander疾^l通常在18个月之后诊断出。3型SMA个体能够在该疾病过程期间的一些时间点独立地行走，但是在少年或成年期间经常变成坐轮椅。[0016]e4型SM成人发病的SMA。无力通常在青年晚期在舌头、手或脚中开始，然后发展至身体其它区域。成人SM的病程慢得多且对预期寿命的影响很少或没有。[0017]已经通过对染色体5q中的复杂区域进行连锁分析来对SMN基因定位。在人类中，该区域包含50万个碱基对kb反向复制，产生SMNgene的两个几乎相同的副本。SMA是由两个染色体中teIomeric基因副本SMNl的失活性突变或缺失导致SMNl基因功能损失而引起的。然而，所有患者都保持centromeric基因副本SMN2，并且SM患者中SMN2基因的拷贝数通常与疾病严重性反相关；即，患有较不严重的SM的患者具有更多SMN2副本。然而，SMN2不能完全地抵消SMNl功能的丧失，因为外显子7中转译沉默的C至T突变引起外显子7的可变剪接。因此，大部分的转录物由缺乏外显子7的SMN2SMN2Δ7产生，且编码截短的Smn蛋白质，该蛋白质具有减弱的功能且快速降解。[0018]Smn蛋白质被认为在RNA加工和代谢中起作用，具有介导特性种类的RNA-蛋白质复合物称为snRNP组件的充分表征的功能。Smn在运动神经元中可具有其它功能，然而，其在预防运动神经元的选择性退化中的作用并不非常确定。[0019]在大多数情况下，SMA是基于临床症状和SMNl基因中不存在外显子7的所有副本来诊断的，如通过基因检测来确定。然而，在约5%的病例中，SMA是由不同于整个S丽1基因缺失或不同于SMNl基因中全部外显子7的缺失的突变引起的，某些已知的和其他的突变还不确定。在这样的情况下，当SMNl基因试验不可行或SMNl基因序列没有显示任何异常时，可以指定其它试验例如肌电图描记法EMG或肌活组织检查。[0020]对于SMA患者的医疗护理目前限于支持疗法，包括呼吸、营养和康复护理;还没有已知解决该疾病的根本原因的药物。目前SMA的治疗是由预防和控制慢性运动单元丧失的继发效应组成。1型SMA的主要控制问题是肺部问题的预防和早期治疗，肺部问题是大部分病例中死亡的主要原因。虽然一些患有SMA的婴儿长成成人，但是患有1型SM的那些婴儿的预期寿命小于两年。[0021]已经研究了SMA的几个小鼠模型。特别地，SMNA7模型Leetal.,Hum.Mol.Genet.，2005,14:845同时携带SMN2基因和S丽2Δ7cDNA的几个副本，且概括1型SMA的许多表型特征。SMNΔ7模型可用于SMN2表达研究以及评估运动功能和存活。CC-等位基因小鼠模型JacksonLaboratory种系No.:008714提供较不严重的SMA疾病模型，该小鼠具有的SMN2全长SMN2FLmRNA和Smn蛋白质水平都降低了。CC-等位基因小鼠表型具有SMN2基因和进行可变剪接的杂交mSmnl-SMN2基因，但是不具有明显的肌无力。CC-等位基因小鼠模型用于SMN2表达研究。[0022]由于提高了对SMA的遗传学基础和病理生理学的了解，因此已经研究了一些治疗策略，但是仍然无人证实在临床中取得成功。[0023]使用病毒递送载体进行SMNl的基因置换和使用分化的SMNl++干细胞进行细胞置换都在SMA的动物模型中证实了功效。需要更多研究以在这些方法可用于人类之前确定安全性和免疫应答且解决对新生儿阶段开始治疗的需求。[0024]也使用作为治疗剂的合成核苷酸实现培养细胞中SMN2的可变剪接的校正：（i靶向SMN2前-mRNA中的序列元件且使剪切反应的结果移向产生全长SMN2mRNA的反义寡核苷酸（Passinietal.，Sci.Transl.Med.，2011，3:72ral8;和Huaetal.,Nature,2011,478:123和（ii提供全功能RNA序列的反剪切RNA分子，该全功能RNA序列在剪切期间替换突变体片段且产生全长SMNlmRNACoadyandLorson1JNeurosci2010,30:126〇[0025]其他正在研究的方法包括寻找提高Smn水平、增强残余Smn的功能或补偿Smn损失的药物。氨基糖苷类已显示可通过促进对异常终止密码子的翻译通读来增强由SMN2A7mRNA产生的稳定化Smn蛋白质的表达，但是对于中枢神经系统渗透性较差且在反复剂量施用之后是有毒性的。化疗剂，例如阿柔比星，已经显示出增加细胞培养物中的Smn蛋白质;然而，这些药物的毒性特性阻止其长期用于SMA患者中。在临床研究下用于治疗SMA的某些药物包括转录转录，例如组蛋白脱乙酰酶（“HDAC”）抑制剂例如，丁酸酯、丙戊酸和羟基脲），及mRNA稳定剂（得自Repligen的mRNA的脱帽（decapping抑制剂RG3039，其旨在提高由SMN2基因转录的总RNA的量。然而，使用HDAC抑制剂或mRNA稳定剂不能解决SMA的根本原因，并且可能引起转录和基因表达的全面增强，给人类带来潜在安全问题。[0026]在一种替代的方法中，已经选择神经保护剂例如奥利索西olesoxime用于研究。这样的策略并非旨在增强功能性Smn的产生以用于治疗SMA，而是正在研究保护Smn-缺乏的运动神经元以防止发生神经变性。[0027]设计用于鉴别增强使S丽的外显子7包含到来自SMN2基因转录的RNA中的化合物的系统和由此鉴别的某些苯并噁唑和苯并异噁唑化合物已经描述在2009年5月27日提交的国际申请PCTUS2009003238公布为国际公开号W02009151546和美国公开号US20110086833中。设计用于鉴别增强由SMN2Δ7mRNA产生稳定的Smn蛋白质的化合物的系统和由此鉴别的某些异吲哚酮化合物已经描述在2009年8月13日提交的国际申请PCTUS2009004625公布为国际公开号W02010019236和美国公开号US20110172284中。将上述文件的每篇全文并入本文且用于所有目的。[0028]本文提及的所有其他文献均如同本文完全列出的一样通过引用并入本申请中。[0029]尽管在理解SMA的遗传学基础和病理生理学方面取得了进展，但是仍需要鉴别可改变脊髓性肌萎缩最具破坏性儿童神经病学疾病之一的病程的化合物。[0030]发明简述[0031]在一个方面，本文提供了式⑴的化合物：[0032][0033]或其形式，其中¥1、¥2、¥3、¥4、¥5、¥6和¥7为如本文定义的。在一个实施方式中，本文提供了一种药物组合物，其包含式⑴的化合物或其形式，及可药用载体、赋形剂或稀释剂。在一种具体实施方式中，本文提供了式（I的化合物或其形式，或其药物组合物，用于治疗脊髓性肌萎缩SM。[0034]SMA是由SMNl基因的缺失或突变导致Smn-缺乏的运动神经元的选择性退化所引起。尽管人类受试者保留SMN2基因的一些副本，但是SMN2表达的少量功能性Smn蛋白质不能完全地补偿从SMNl基因表达的Smn的损失。本文所述的化合物、其组合物及其用途部分是基于本申请人的发现:式⑴的化合物增强将SMN2的外显子7包含到从SMN2小基因转录的mRNA中。小基因复制SMN2的外显子7的可变剪接反应，其导致大部分SMN2转录物中遗漏外显子7。因此，式⑴的化合物或其形式可用于调节S丽2的外显子7包含到从S丽2基因转录的mRNA中。本申请人也发现式（I的化合物增强SMNl的外显子7包含到从SMNl小基因转录的mRNA中。因此，式⑴的化合物或其形式可用于调节SMNl的外显子7包含到从SMNl基因转录的mRNA中。[0035]在一个具体实施方式中，本文提供了式⑴的化合物或其形式，其可用于调节SMN2的外显子7包含到从S丽2基因转录的mRNA中。在另一个特定的实施方式中，本文提供了式I的化合物或其形式，其可用于调节SMNl的外显子7包含到从S丽1基因转录的mRNA中。在又一种实施方式中，本文提供了式⑴的化合物或其形式，其可用于调节SMNl和SMN2的外显子7包含到分别从SMNl和SMN2基因转录的mRNA中。[0036]在另一个方面，本文提供了式（I的化合物或其形式用于治疗SMA的用途。在一个具体实施方式中，本文提供了一种治疗需要其的人类受试者中SMA的方法，其包括向所述受试者施用有效量的式I的化合物或其形式。式（I的化合物或其形式优选地以药物组合物施用至人类受试者。在另一种具体实施方式中，本文提供了式（I的化合物用于治疗SMA的用途，其中所述化合物增强将SMN2的外显子7包含到从SMN2基因转录的mRNA中。不受理论的限制，式⑴的化合物增强将S丽2的外显子7包含到从SMN2基因转录的mRNA中，并且提高由SMN2基因产生的Smn蛋白质的水平，因此，可用于治疗需要其的人类受试者中的SM。[0037]在另一个方面，本文提供了下文生物学实施例中所述的引物和或探针例如，SMN引物，例如SEQIDNO.1、7、8、11或13,和或SEQIDNO.2、9或12,和或SMN探针例如SEQIDNO.3或10，及那些引物和或探针的用途。在一种具体实施方式中，本文提供了包含SEQIDNO.1、2、3、7、8、9、10、11、12或13的分离的核苷酸序列。在另一种具体实施方式中，本文提供了基本上由SEQID冊.1、2、3、7、8、9、10、11、12或13组成的分离的核苷酸序列。在另一个具体实施方式中，本文提供了由SEQIDNO.1、2、3、7、8、9、10、11、12或13组成的分离的核苷酸序列。[0038]在某些实施方式中，从SMNl基因和或SMN2基因转录且不包括SMNl和或SMN2的外显子7的mRNA的量可用作SMA的生物标记物，例如本文公开的。在其他实施方式中，从SMNl基因和或SMN2基因转录且包括SMNl和或SMN2的外显子7的mRNA的量可用作用化合物治疗患者的生物标记物，例如本文公开的。在一个具体实施方式中，患者为SM患者。在另一个具体实施方式中，患者不为SM患者。[0039]在某些实施方式中，从SMNl和或SMN2基因转录且包括和或SMN2的外显子7的mRNA的量以及从SMNl和或SMN2基因转录且不包括SMNl和或SMN2的外显子7的mRNA的量可用作用化合物治疗患者的生物标记物，例如本文公开的。在一个具体实施方式中，患者为SM患者。在另一个具体实施方式中，患者不为SM患者。[0040]根据这些实施方式，如下所述的SMN引物和或SMN探针可用于测定中，例如PCR例如qPCR、滚环扩增和RT-PCR例如，终点RT-PCR和或RT-qPCR以评价和或定量从SMNl基因和或SMN2基因转录且包括或不包括SMNl和或SMN2的外显子7的mRNA的量。[0041]在一个具体实施方式中，下文生物学实施例中所述的引物和或探针例如，SMN引物例如SEQIDNO.1、7、8、11或13和或SEQIDNO.2、9或12,和或SMN探针例如SEQID勵.3或10用于测定中，例如1^0?、1?1^?0?、终点1?1'-?0?、？0?、9?0?、滚环扩增、1?嫩印迹或DNA印迹例如，例如在下文生物学实施例中所述的测定），以确定化合物例如，式（I的化合物或其形式是否增强将SMN2的外显子7包含到从SMN2基因转录的mRNA中。[0042]在一个具体实施方式中，下文生物学实施例中所述的引物和或探针例如，SMN引物例如SEQIDNO.1、7、8、11或13和或SEQIDNO.2、9或12,和或SMN探针例如SEQID勵.3或10用于测定中，例如1^0?、1?1^?0?、终点1?1'-?0?、？0?、9?0?、滚环扩增、1?嫩印迹或DNA印迹例如，例如在下文生物学实施例中所述的测定），以确定化合物例如，式（I的化合物或其形式是否增强将SMNl的外显子7包含到从SMNl基因转录的mRNA中。[0043]在一个具体实施方式中，下文生物学实施例中所述的引物和或探针例如，SMN引物例如SEQIDNO.1、7、8、11或13和或SEQIDNO.2、9或12,和或SMN探针例如SEQID勵.3或10用于测定中，例如1^0?、1?1^?0?、终点1?1'-?0?、？0?、9?0?、滚环扩增、1?嫩印迹或DNA印迹例如，例如在下文生物学实施例中所述的测定），以确定化合物例如，式（I的化合物或其形式是否增强将S丽1和或SMN2的外显子7包含到从S丽1和或SMN2基因转录的mRNA中。[0044]在另一个实施方式中，下文生物学实施例中所述的引物和或探针例如，SMN引物例如SEQIDNO.1、7、8、11或13和或SEQIDNO.2、9或12,和或SMN探针例如SEQIDNO.3或10用于测定中，例如RT-PCR、RT_qPCR、终点1^-?0?、？0?、9?0?、滚环扩增、1?祖印迹或0嫩印迹例如，例如在下文生物学实施例中所述的测定），以监测患者样品中从SMN2基因转录且包括SMN2的外显子7的mRNA的量。在一个具体实施方式中，患者为SMA患者。在另一个具体实施方式中，患者不为SM患者。[0045]在另一个实施方式中，下文生物学实施例中所述的引物和或探针例如，SMN引物例如SEQIDNO.1、7、8、11或13和或SEQIDNO.2、9或12,和或SMN探针例如SEQIDNO.3或10用于测定中，例如RT-PCR、RT_qPCR、终点1^-?0?、？0?、9?0?、滚环扩增、1?祖印迹或0嫩印迹例如，例如在下文生物学实施例中所述的测定），以监测患者样品中从SMNl基因转录且包括SMNl的外显子7的mRNA的量。在一个具体实施方式中，患者为SMA患者。在另一个具体实施方式中，患者不为SM患者。[0046]在另一个实施方式中，下文生物学实施例中所述的引物和或探针例如，SMN引物例如SEQIDNO.1、7、8、11或13和或SEQIDNO.2、9或12,和或SMN探针例如SEQIDNO.3或10用于测定中，例如RT-PCR、RT_qPCR、终点1^-?0?、？0?、9?0?、滚环扩增、1?祖印迹或0嫩印迹例如，例如在下文生物学实施例中所述的测定），以监测患者样品中从SMNl和或SMN2基因转录且包括SMNl和或SMN2的外显子7的mRNA的量。在一个具体实施方式中，患者为SMA患者。在另一个具体实施方式中，患者不为SM患者。[0047]在另一个实施方式中，下文生物学实施例中所述的引物和或探针例如，SMN引物例如SEQIDNO.1、7、8、11或13和或SEQIDNO.2、9或12,和或SMN探针例如SEQIDNO.3或10用于测定中，例如RT-PCR、RT_qPCR、终点1^-?0?、？0?、9?0?、滚环扩增、1?祖印迹或0嫩印迹例如，例如在下文生物学实施例中所述的测定），以监测患者对化合物例如，式I的化合物或其形式的反应。在一个具体实施方式中，患者为SM患者。在另一个具体实施方式中，患者不为SM患者。[0048]在另一个实施方式中，本文提供了一种测定化合物例如，本文公开的式⑴的化合物是否增强将SMN2的外显子7包含到从SMN2基因转录的mRNA中，其包括a使从本文所述或2009年8月13日提交的国际申请PCTUS2009004625公布为国际公开号W02010019236或美国公开号US20110172284中的SMN2小基因转录的mRNA与用于例如RT-PCR、RT-qPCR、PCR、终点RT_PCR、qPCR或滚环扩增的可用组分一起在化合物例如，本文公开的式I的化合物）的存在下，与本文所述引物（例如，SEQIDNO.1和或2接触；和⑹检测从小基因转录且包括SMN2的外显子7的mRNA的量，其中⑴相对于不存在所述化合物下从小基因转录且包括SMN2的外显子7的mRNA的量，在所述化合物的存在下从小基因转录且包括SMN2的外显子7的mRNA的量增加指示该化合物增强将SMN2的外显子7包含到从SMN2基因转录的mRNA中；和⑵相对于在不存在所述化合物下从小基因转录且包括SMN2的外显子7的mRNA的量，在所述化合物的存在下从小基因转录且包括SMN2的外显子7的mRNA的量没有变化或没有实质性变化指示该化合物没有增强SMN2的外显子7包含到从SMN2基因转录的mRNA中。[0049]在另一个实施方式中，本文提供了一种测定化合物例如，本文公开的式⑴的化合物是否增强将SMNl的外显子7包含到从SMNl基因转录的mRNA中，其包括a使从本文所述或2009年8月13日提交的国际申请PCTUS2009004625公布为国际公开号W02010019236或美国公开号US20110172284中的SMNl小基因转录的mRNA与用于例如RT-PCR、RT-qPCR、PCR、终点RT_PCR、qPCR或滚环扩增的可用组分一起在化合物例如，本文公开的式I的化合物）的存在下，与本文所述引物（例如，SEQIDNO.1和或2接触；和⑹检测从小基因转录且包括SMNl的外显子7的mRNA的量，其中⑴相对于在不存在所述化合物下从小基因转录且包括S丽1的外显子7的mRNA的量，在所述化合物的存在下从小基因转录且包括SMNl的外显子7的mRNA的量增加指示该化合物增强SMNl的外显子7包含到从SMNl基因转录的mRNA中；和⑵相对于在不存在所述化合物下从小基因转录且包括SMNl的外显子7的mRNA的量，在所述化合物的存在下从小基因转录且包括SMNl的外显子7的mRNA的量没有变化或没有实质性变化指示该化合物没有增强SMNl的外显子7包含到从SMNl基因转录的mRNA中。[0050]在另一个实施方式中，本文提供了一种测定化合物例如，本文公开的式⑴的化合物是否增强将SMN2的外显子7包含到从SMN2基因转录的mRNA中的方法，其包括a使从本文所述或2009年8月13日提交的国际申请PCTUS2009004625公布为国际公开号W02010019236或美国公开号US20110172284中的SMN2小基因转录的mRNA与用于例如1^-?0?、1?1'-9?0?、？0?、终点1?1'-?0?4?0?或滚环扩增及可适用时1?嫩印迹或0嫩印迹的可用组分一起在化合物例如，本文公开的式⑴的化合物的存在下，与本文所述探针例如，SEQIDNO.3和或10接触;和⑹检测从小基因转录且包括SMN2的外显子7的mRNA的量，其中⑴相对于在不存在所述化合物下从小基因转录且包括SMN2的外显子7的mRNA的量，在所述化合物的存在下从小基因转录且包括SMN2的外显子7的mRNA的量增加指示该化合物增强将SMN2的外显子7包含到从SMN2基因转录的mRNA中；和2相对于在不存在所述化合物下从小基因转录且包括SMN2的外显子7的mRNA的量，在所述化合物的存在下从小基因转录且包括SMN2的外显子7的mRNA的量没有变化或没有实质性变化指示该化合物没有增强将SMN2的外显子7包含到从SMN2基因转录的mRNA中。[0051]在另一个实施方式中，本文提供了一种测定化合物例如，本文公开的式⑴的化合物是否增强将SMNl的外显子7包含到从SMNl基因转录的mRNA中的方法，其包括a使从本文所述或2009年8月13日提交的国际申请PCTUS2009004625公布为国际公开号W02010019236或美国公开号US20110172284中的SMNl小基因转录的mRNA与用于例如1^-?0?、1?1'-9?0?、？0?、终点1?1'-?0?4?0?或滚环扩增及可适用时1?嫩印迹或0嫩印迹的可用组分一起在化合物例如，本文公开的式⑴的化合物的存在下，与本文所述探针例如，SEQIDNO.3和或10接触;和⑹检测从小基因转录且包括SMNl的外显子7的mRNA的量，其中⑴相对于在不存在所述化合物下从小基因转录且包括SMNl的外显子7的mRNA的量，在所述化合物的存在下从小基因转录且包括SMNl的外显子7的mRNA的量增加指示该化合物增强SMNl的外显子7包含到从SMNl基因转录的mRNA中；和2相对于在不存在所述化合物下从小基因转录且包括SMNl的外显子7的mRNA的量，在所述化合物的存在下从小基因转录且包括SMNl的外显子7的mRNA的量没有变化或没有实质性变化指示该化合物没有增强将SMN2的外显子7包含到从SMN2基因转录的mRNA中。[0052]在另一个实施方式中，本文提供了一种测定化合物例如，本文公开的式⑴的化合物是否增强将SMN2的外显子7包含到从SMN2基因转录的mRNA中的方法，其包括a使从本文所述或2009年8月11日提交的国际申请PCTUS2009004625公布为国际公开号W0202019216或美国公开号US20110172284中的SMN2小基因转录的mRNA与用于例如RT-PCR、RT-qPCR、PCR、终点RT_PCR、qPCR或滚环扩增及可适用时RNA印迹或DNA印迹的可用组分一起在化合物例如，本文公开的式⑴的化合物）的存在下，与本文所述引物例如，SEQIDNO.1或2和或探针例如，SEQIDNO.3和或10接触;和⑹检测从小基因转录且包括S丽2的外显子7的mRNA的量，其中⑴相对于在不存在所述化合物下从小基因转录且包括SMN2的外显子7的mRNA的量，在所述化合物的存在下从小基因转录且包括SMN2的外显子7的mRNA的量增加指示该化合物增强将SMN2的外显子7包含到从SMN2基因转录的mRNA中；和⑵相对于在不存在所述化合物下从小基因转录且包括SMN2的外显子7的mRNA的量，在所述化合物的存在下从小基因转录且包括SMN2的外显子7的mRNA的量没有变化或没有实质性变化指示该化合物没有增强将SMN2的外显子7包含到从SMN2基因转录的mRNA中。[0053]在另一个实施方式中，本文提供了一种测定化合物例如，本文公开的式⑴的化合物是否增强将SMNl的外显子7包含到从SMNl基因转录的mRNA中的方法，其包括a使从本文所述或2009年8月11日提交的国际申请PCTUS2009004625公布为国际公开号W0202019216或美国公开号US20110172284中的SMNl小基因转录的mRNA与用于例如RT-PCR、RT-qPCR、PCR、终点RT_PCR、qPCR或滚环扩增及可适用时RNA印迹或DNA印迹的可用组分一起在化合物例如，本文公开的式⑴的化合物）的存在下，与本文所述引物例如，SEQIDNO.1或2和或探针例如，SEQIDNO.3和或10接触;和⑹检测从小基因转录且包括S丽1的外显子7的mRNA的量，其中⑴相对于在不存在所述化合物下从小基因转录且包括SMNl的外显子7的mRNA的量，在所述化合物的存在下从小基因转录且包括SMNl的外显子7的mRNA的量增加指示该化合物增强SMNl的外显子7包含到从SMNl基因转录的mRNA中；和2相对于在不存在所述化合物下从小基因转录且包括SMNl的外显子7的mRNA的量，在所述化合物的存在下从小基因转录且包括SMNl的外显子7的mRNA的量没有变化或没有实质性变化指示该化合物没有增强将SMNl的外显子7包含到从SMNl基因转录的mRNA中。[0054]在另一个方面，本文提供了包含下文生物学实施例中所述引物和或探针例如，SMN引物，例如SEQIDN0·1、7、8、11或13和或SEQIDN0·2、9或12，和或SMN探针例如SEQIDNO.3或10的试剂盒及其用途。[0055]附图简述[0056]图1，在生物学实施例1中提及，是SMN2-A小基因构建物的示意图，该构建物产生两个可变剪接的mRNA转录物:包含外显子7的全长mRNA和缺乏外显子7的Δ7mRNA。插入SMN2-A的外显子7中位于核酸残基48之后的腺嘌呤核苷酸由字母“A.”代表。可选地，核苷酸也可选自胞嘧啶或胸腺嘧啶。由于在核酸残基48之后插入核苷酸A、C或T，因此全长mRNA在SMN开放读码框中不包含终止密码子，而A7mRNA在外显子8中具有由词语“终止”指示的终止密码子。[0057]图2,在生物学实施例1中提及，提供来自SMN2-A小基因构建物SEQIDNO.21的小基因的DNA序列（图2a。如图2b所示，可以发现下述子序列：[0058]1-70:5’UTRdeg;[0059]71-79:外显子6:起始密码子和BamHI位点（atgggatcc;[0060]80-190:外显子6;[0061]191-5959:内含子6;[0062]5960-6014:外显子7,具有腺嘌呤核苷酸“A”插入物位置6008;[0063]6015-6458:内含子7;[0064]6459-6481:外显子8的一部分；[0065]6482-8146:BamHI位点（位于5’端的序列）、从密码子2开始的荧光素酶编码序列没有起始密码子）、NotI位点位于3’端的序列），TAA终止密码子;和[0066]8147-8266:3’UTRdeg。[0067]为了产生小基因的SMN1变型，使用位点定向诱变将SMN2-A小基因构建物的外显子7的第六个核苷酸胸腺嘧啶残基转变为胞嘧啶。因此，类似于SMN2-A小基因构建物，SMNl小基因构建物具有在外显子7的核酸残基48之后插入的单个腺嘌呤残基。SMNl小基因构建物称为SMN1-A。类似地，插入SMNl小基因构建物中在外显子7的核酸残基48之后的核苷酸也可以可替代地选自胞嘧啶或胸腺嘧啶。[0068]图3,在生物学实施例2中提及，显示在用递增浓度的化合物6图3a和化合物170图3b处理24hr时期的细胞中SMN2小基因可变剪接的校正。使用逆转录-定量PCRRT-qPCR定量全长SMN2小基因mRNA的水平。将在化合物处理的样品中全长SMN2小基因mRNA的水平标准化为在载体处理的样品中的所述水平，并作为化合物浓度的函数作图。[0069]图4,在生物学实施例3中提及，显示在用递增浓度的化合物6图4a和化合物170图4b处理24hr时期的1型SMA患者成纤维细胞中SMN2可变剪接的校正。使用RT-qPCR定量全长和Δ7SMN2mRNA的水平。将化合物处理的样品中全长和Δ7SMN2mRNA的水平标准化为载体处理的样品中的所述水平，并作为化合物浓度的函数作图。[0070]图5,在生物学实施例4中提及，显示在用递增浓度的化合物6图5a和化合物170图5b处理25hr时期的1型SMA患者成纤维细胞中SMN2可变剪接的校正。使用逆转录-终点PCRRT-PCR扩增全长和Δ7S丽2mRNA，并使用琼脂糖凝胶电泳分离PCR产物。顶带（topband和底带bottomband分别对应于全长和Δ7SMN2mRNA。各带的强度与样品中存在的RNA的量成比例。[0071]图6,在生物学实施例5中提及，显示用10mgkg的化合物6图6a和化合物170图6b处理10天海天2次，BID引起CC-等位基因SMA小鼠模型的脑和肌肉组织中SMN2可变剪接在S丽2基因和杂交小鼠Smnl-S丽2基因中）的校正。使用RT-qPCR定量全长和Δ7S丽2mRNA的水平，将全长和Δ7SMN2mRNA的组合量设定为1，并且计算全长和Δ7SMN2的分数量。[0072]图7,在生物学实施例6中提及，显示用10mgkg的化合物6图7a和化合物170图7b处理10天（BID引起CC-等位基因SMA小鼠模型的脑和肌肉组织中SMN2可变剪接（在SMN2基因和杂交小鼠Smnl-SMN2基因中）的校正。使用逆RT-PCR扩增全长和Δ7SMN2mRNA。使用琼脂糖凝胶电泳分离PCR产物。顶带和底带分别对应于全长和Δ7SMN2mRNA。各带的强度与样品中存在的RNA的量成比例。[0073]图8,在生物学实施例7中提及，显示用化合物6图8a和化合物170图8b处理48小时时期的SM1型人成纤维细胞中Smn蛋白质表达的剂量依赖性增加。[0074]图9,在生物学实施例8中提及，显示化合物6图9a和化合物170图9b处理48小时时期的1型SMA患者成纤维细胞中核斑计数gems增加。使用荧光显微镜对斑计数。将化合物处理的样品中斑的数量标准化为载体处理的样品中的所述数量，并作为化合物浓度的函数作图。[0075]图10,在生物学实施例9中提及，显示由化合物6图10处理72小时时期的1型SMA患者成纤维细胞产生的iPS细胞所产生的运动神经元中的Smn蛋白质表达的增加（黑色圈）。使用Smn免疫染色和共焦荧光显微镜定量Smn蛋白质的水平。将化合物处理的样品中Smn蛋白质的水平标准化为载体处理的样品中的所述水平，并作为化合物浓度的函数作图。[0076]图11，在生物学实施例11中提及，显示用100mgkg的化合物6图IIa，η=10和I〇mgkg的化合物170图IIb，η=5处理10天BID引起CC-等位基因SMA小鼠模型的脑、脊髓和肌肉组织中Smn蛋白质表达增加。各图中的ANOVA的p值用三个星号（***代表p320°：;]^mz391·3[Μ+ΗJ+^HNMRDMSO-de,500MHz：59.231H,s,8.24lH,d,J=2.6Hz,8.07lH,dd,J=9.7Hz,2.6Hz,7.96lH,s,7.79lH,s,7.73lH,d,J=6.7Hz,6.87lH,s,4.862H,s,3.144H，m,2.894H，m,2.373H，s。[1699]实施例49[1700]化合物353的制备[1702]步骤A:将3-3，4-二甲氧基苯基）-3-氧代丙酸乙酯（907mg，3·6mmol溶于甲醇2mL中。向溶液中加入对甲苯磺酸一水合物34.2mg，0.18mmol，接着加入原甲酸三甲酯0.59mL，5.4mmol。在80°C下搅拌该溶液1小时。用氮气流除去挥发物。向原料中加入5-溴嘧啶-2-胺550mg，3.Immol和二苯醚2mL。在170°C下，加热混合物10分钟。使反应混合物穿过快速二氧化硅柱33%己烷CH2Cl2，得到呈黄色固体的-3--5-溴嘧啶-2IH-亚基氨基-3-3,4-二甲氧基苯基丙烯酸乙酯。]\^1112408.0[]\1+扣+，410.0[]\1+2+!1]+。[1703]步骤B:向3--5-溴嘧啶-2IH-亚基氨基）-3-3,4-二甲氧基苯基）丙烯酸乙酯2mL中加入二苯醚（2mL。将反应物加热至220°C，保持1.5小时。通过色谱层析（100%CH2Cl2纯化混合物，得到呈黄色固体的7-溴-2-3,4-二甲氧基苯基-4H-嘧啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮（314mg，28%2步骤DJS111^361.90^+^+,363.90^+2+¾+;¾NMR500MHz，DMS0-de：59.30lH,d,J=2.7Hz,9.201H,d,J=2.9Hz,7.881H,dd,J=8.5Hz,2.6Hz,7.79lH，d，J=2.2Hz，7.15lH，s,7.11lH，d，J=8.5Hz，3.883H，s，3.853H，s。[1704]步骤C:使7-溴-2-3，4-二甲氧基苯基-4H-嘧啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮53.7mg，0.15mmol、叔丁基4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-5，6-二氢吡啶-12H-竣酸酯（50·5mg，0·016mmol、PddppfCI2llmg，0.015mmol、K2C〇362·2mg，0.45mmol和ACNImL的混合物脱气，然后在N2下，在80°C下加热过夜。除去挥发物，残余物用于下一步中而无需纯化。MSmz465.4[M+H]+。[1705]步骤D:在TC下，搅拌叔丁基4-2-3,4-二甲氧基苯基-4-氧代-4H-嘧啶并[I，2-a]嘧啶-7-基-5，6-二氢吡啶-I2H-羧酸酯在CH2C12TFA0.5mL0.5mL中的溶液2小时。在通过旋转蒸发除去大部分TFA和CH2Cl2之后，向反应混合物中加入冰冷的饱和NaHCO3。用CH2Cl2萃取混合物。经MgSO4干燥有机层，浓缩并进行色谱层析5%Me0HCH2Cl2，得到呈黄色固体的标题化合物。MSmz365.1[M+H+]。[1706]实施例50[1707]化合物486的制备[1709]步骤A:使2-氯-7-氟-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮995mg，5mmol，实施例14第1部分中制备）、CuI19.0mg，0.lmmol、PdCl2PPh3270.2mg，0.Immol、乙炔基三甲基娃烧2·ImL，15mmoI、三乙胺（2·ImL，15mmo1在DMFIOmL中的混合物脱气，然后在N2下，在50°C下加热过夜。除去挥发物，粗7-氟-2-三甲基硅烷基）乙炔基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮直接用于下一步中。MSmz261.1[M+H+]。[1710]步骤B:将碳酸钾（I.0g，7.5mmol加入到粗7-氟-2-三甲基硅烷基）乙炔基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮在MeOH33mL中的溶液中。在TC下搅拌混合物0.5小时。在通过旋转蒸发除去MeOH之后，加入水。过滤沉淀物，并通过二氧化硅色谱层析8%Et0AcCH2Cl2纯化，得到呈黄色固体的2-乙炔基-7-氟-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮（192.Img，20%2个步骤）JSmz189·I[M+H+]。[1711]步骤C:使2-乙炔基-7-氟-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮（192·Img，1·Ommol、4_碘-2,6-二甲基吡啶-3-醇（305.311^，1.2111111〇1、：1119.711^，0.05111111〇1、？1：12??113235·8mg，0·05mmol、三乙胺（288mL，2mmol在DMF1·7mL中的混合物脱气，然后在N2下在40°C下加热过夜。在除去大部分的DMF之后，加入水。过滤沉淀物，并通过色谱层析（14%EtOACCH2Cl2纯化，得到呈黄色固体的2-5,7-二甲基呋喃并[2,3-C]吡啶-2-基-7-氟-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮（126·3mg，41%。MSmz310·l[M+H+]·[1712]步骤D:将昵嗪64.611^，0.75111111〇1加入到2-5,7-二甲基呋喃并[2,3-3]吡啶-2-基-7-氟-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮46·4mg，O·15mmol在DMAΟ·5mL中的溶液中。在120°C下，加热反应混合物2小时。在除去大部分DMA之后，向反应混合物中加入CH3CN,且形成沉淀物。过滤沉淀物，用水洗涤并干燥，得到呈黄色固体的标题化合物（30mg，53%。M.P.198-200°C；MSmz376.3[M+H+]；1HNMR500MHz,DMS〇-de：δ8.25lH,d,J=2.5Hz,8.13lH,dd,J=9.9Hz,2.5Hz,7.73lH,d,J=9.8Hz,7.64lH,s,7.41lH,s,6.941H,s,3.174H，m,2.904H，m,2.713H，s,2.513H，s,2.07lH，s。[1713]如下表I所示，本文公开的另外的化合物可以根据实施例50通过替代合适的起始原料、试剂和反应条件来制备。.[1714]实施例51[1715]化合物603的制备[1717]步骤A:使5-溴吡啶-2-胺433mg，2·5mmol、叔丁基4-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基）-5，6-二氢吡啶-I2H-羧酸酯（928mg，3·Ommol、PdCl2dppf204mg，O·25mmolJ2CO3I·04g,7·5mmol在乙腈（8·OmL中的混合物脱气，然后在80°C下搅拌过夜。除去挥发物，并对残余物进行色谱层析在CH2Cl2中的7%MeOH，得到呈浅黄色油状物的4-6-氨基吡啶-3-基-5,6-二氢吡啶-I2H-羧酸叔-丁酯（599mg，87%JSmz276.3[M+Η]+。[1718]步骤Β:在Parr搅拌器（60psi中，使用PdC10%，60mg氢化来自步骤A的产物599mg,2.2mmol在甲醇（IOmL中的溶液过夜。将混合物过滤穿过娃藻土，蒸发并进行色谱层析在DCM中的7%Me⑽，得到呈褐色油状物的叔丁基4-6-氨基吡啶-3-基昵啶-1-羧酸酉旨（600π^，99%。]^mz278·3[Μ+Η]+。[1719]步骤C:在室温下，搅拌来自步骤B的产物600mg，2·2mmol和双2，4，6-三氯苯基）丙二酸酯（I.Og，2.2mmol在THF8.OmL中的混合物1小时。然后过滤该混合物，并用DCM洗涤固体。收集滤饼并干燥，得到呈灰白色固体的叔丁基4-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2_a]嘧啶-7-基）昵啶-1-羧酸酯（455π^，63%。]^mz346·4[Μ+Η]+。[1720]步骤D:在室温下，向来自步骤C的产物在DMF6mL中的溶液中加入NaH60%，62mg,I.6mmol。搅拌混合物15分钟，然后一次性加入N-苯基双（三氟甲烧磺酰亚胺）51Img，1.4mmo1。在室温下搅拌该混合物过夜。进行水处理，接着用在CH2Cl2中的3%MeOH纯化，得到呈灰白色固体的叔丁基4-4-氧代-2-三氟甲基磺酰氧基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-7-基昵啶-1-羧酸酯521mg，84%。[1721]步骤E:使来自步骤D的产物300mg，0·62mmol、卜甲基-5-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基-1Η-吲唑（142mg，0.81mmol、PdCl2dppf51mg，0.062mmol、K3P〇4193mg，0.93mmol在二噁烷2.OmL中的混合物脱气，然后在100°C下搅拌过夜。除去挥发物，并对残余物进行色谱层析在CH2Cl2中的10%Me0H，得到含有一些杂质的叔丁基4-2-1-甲基-IH-吲唑-5-基）-4-氧代-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-7-基）昵啶-1-羧酸酯（〜300mg，其直接用于下一步中。MSmz460·5[Μ+Η]+。[1722]步骤F:按照实施例22步骤D中的方法，由来自步骤E的上述产物（〜300mg和在二噁烷中的HCl4M，5mL得到呈灰白色固体的标题化合物（196mg，88%，两个步骤）J.P.268-270°C;MSmz360·4[M+H]VHNMRDMSO-Cl6，500MHzδ8·75s，1H，8·70s，1H，8·27dd，J=9.0Hz,1.6Hz,lH,8.21s,lH,8.00dd,J=9Hz,1.6Hz,1H,7.76d,J=9Hz,2H,7.06s，lH,4.10s，3H,3.06d,J=IOHz，2H,2.84-2.79m，lH,2.64-2.59m，2H,2.04bs,1H,1.81d,J=IOHz,2H,1.56-1.53m，2H。[1723]如下表I所示，本文公开的另外的化合物可以根据实施例51通过替代合适的起始原料、试剂和反应条件来制备。[1724]实施例52[1725]化合物769的制备[1727]步骤A:向填充氩气的烘干的烧瓶中加入7-溴-2-4,6_二甲基吡唑并[I，5_a]吡嗪-2-基）-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮（270mg，O.73mmol，实施例38步骤A中制备）、CuI3.4mg，5%、PdCl2PPh3230mg，5%、三乙胺（ImL和DMFImL。用氩气吹扫得到的混合物三次，然后加入叔丁基丙-2-炔基氨基甲酸酯0.Hg，0.88mmol在DMFImL中的溶液。在80°C下加热混合物过夜，然后冷却至室温。在加入水之后，过滤得到的固体，并顺序用水和CH3CN洗涤，得到叔丁基3-2-4,6-二甲基吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-]嘧啶-7-基丙-2-炔基氨基甲酸酯（26〇1^，80%3μΜ至彡30μΜ之间用一个星号⑷指示，EC1.5χ在ΙμΜ至彡3μΜ之间用两个星号#指示，EC1.5χ在0.3μΜ至彡1μΜ之间用三个星号（***指示，ECi.5x在0.ΙμΜ至3μΜ至彡1ΟμΜ之间用一个星号*指示，ECl.5χ在1μΜ至彡3μΜ之间用两个星号**指示，ECl.5χ在0.3μM至1.2且彡1.35之间用两个星号**指示，增加倍数在1.35且彡1.5之间用用三个星号（*#指示，增加倍数在1.5且彡1.65之间用四个星号****指示，且增加倍数1.65之间用五个星号*****指示。[2027]实施例8[2028]Gems计数Smn-依赖性核斑计数测定[2029]Smn蛋白质的水平与核灶也称为gems的量直接相关，该核灶是在用荧光标记的抗-Smn抗体染色细胞时所产生的（LiuandDreyfuss，EMB0J.，1996,15:3555Aems为多蛋白质复合物，其形成是由Smn蛋白质成核，并且使用gems计数测定来评估细胞中Smn蛋白质的水平。如本文所述，gems计数测定用于定量用试验化合物处理的SMA患者成纤维细胞中Smn蛋白质的水平。[2030]材料[2032]试验设计:将细胞解冻，并在DMEM-IO%FBS中培养72小时，然后用胰蛋白酶处理，计数并再悬浮在DMEM-10%FBS中至100,000个细胞mL。将细胞悬液2mL铺板在具有无菌盖玻片的6-孔细胞培养板中，并培养3至5小时。将试验化合物在100%DMS0中连续稀释3.16倍以产生7点稀释曲线。将IOyL的试验化合物溶液加入到各个含细胞的孔中，并在细胞培养恒温箱37°C，5%CO2，100%相对湿度）中培养48小时。每种试验化合物浓度配置一式两份。使用0.5%最终浓度的含细胞DMSO作为对照。[2033]从含有盖玻片的孔中吸出细胞培养基，并用冷I3BS轻轻地洗涤三次。通过在室温下同时在低聚甲醛中培养20分钟固定细胞。接着，用冷PBS洗涤细胞两次，之后在室温下用在PBS中的0.05%TritonX-100培养5分钟，以便渗透细胞。在用冷PBS洗涤固定的细胞三次之后，用10%FBS将其阻断1小时。加入60yL的在阻断缓冲液中以1:1000稀释的一抗，并在室温下培养该混合物1小时。将细胞用PBS洗涤三次，并加入60yL的在阻断缓冲液中以1:1500稀释的二抗，然后，在室温下培养该混合物1小时。借助于封固剂将盖玻片固定在载玻片上，并使其干燥过夜。将指甲油应用于盖玻片的侧面且将载玻片避光储存。使用具有631?111_Apochromat,NA=1.4物镜的ZeissAxovert135进行免疫焚光检测和计数。计数每^150核的gems的数目，并使用DMSO和IOnM硼替佐米作为对照计算活化的％。对于每种试验化合物，在所有波长下检查细胞以鉴别具有固有荧光的试验化合物。[2034]结果。如图9所示，相对于用DMSO处理的细胞，用化合物6图9a和化合物170图9b处理的SMA1型患者的细胞含有逐渐更多的gems。[2035]实施例9[2036]人运动神经元中的Smn蛋白质测定[2037]使用Smn免疫荧光共焦显微镜定量用试验化合物处理的人运动神经元中的Smn蛋白质的水平。[2038]试验设计。用各种浓度的试验化合物处理来源于SMAiPS细胞（Ebertetal.，Nature,2009,457:2770;和Rubinetal.,BMCBiology,2011,9:42的人类运动神经元72小时。使用基本上如中描述的Makhortovaetal.,NatureChemicalBiology,2011,7:544Smn免疫染色和共荧光显微镜焦定量细胞核中Smn蛋白质的水平。将化合物处理的样品中Smn蛋白质的水平标准化为载体处理的样品中的水平，并呈化合物浓度的函数绘图。[2039]结果。如图10所示，用递增浓度的化合物6处理72小时的人类运动神经元在核中含有逐渐更多的Smn蛋白质。[2040]实施例10[2041]动物组织中的Smn蛋白质测定[2042]该Smn蛋白质测定比较来自试验化合物处理的小鼠的组织与来自DMSO载体处理的小鼠的组织，以确定由人类SMN2基因产生的Smn蛋白质的水平增加。[2043]材料[2046]试验设计。称重Safe-Lock管中的组织样品，并基于各种类型的组织的重量与体积比加入一定体积的含有蛋白酶抑制剂混合物的RIPA缓冲液:脑50mgmL、肌肉（50mgmL和脊髓25mgmL。[2047]使用TissueLyzer，通过珠磨使组织均质化。向样品中加入5mm不锈钢珠粒，并在TissueLyzer中在30Hz下用力振摇5分钟。然后，将样品在微量离心机中以14，000Xg离心20分钟，并将匀浆液转移到PCR培养板。对于HTRF，将匀浆液在RIPA缓冲液中稀释至约lmgmL，并且对于使用BCA蛋白质测定的总蛋白测量，稀释至约0.5mgmL。对于SMNHTRF测定，将35μL的组织匀浆转移到含有5yL的抗体溶液每种抗SMNd2和抗S丽Kryptate在重构缓冲液中1:100稀释）的384孔培养板中。为了提供对照信号，在培养板中的三3个孔仅含有RIPA裂解缓冲液，因此充当空白对照孔。将培养板离心1分钟以使溶液到达孔底，然后，在室温下培养过夜。在EnVision多标记平板读数器Perkin-Elmer上测量培养板的各孔在665nm和620nm的荧光。使用BCA测定，根据制造商的方案测量组织匀浆中的总蛋白质。[2048]通过将在665nm的信号除以在620nm的信号来计算各个样品、空白和载体对照孔的标准化荧光信号。标准化信号可解释由于组织匀浆的基质效应产生的可能荧光猝灭。如下计算各个组织样品孔的AF值（以％值测量Smn蛋白质丰度）：从各个样品孔的标准化荧光减去空白对照孔的标准化平均荧光，然后将该差值除以空白对照孔的标准化平均荧光且将得到的值乘以100。将各个组织样品孔的AF值除以总该组织样品的总蛋白质量使用BCA测定来测定）。各个组织样品的Smn蛋白质丰度相对于载体对照的变化是以在试验化合物存在下组织样品的AF值与载体对照信号的平均ΔF值的百分比差值除以载体对照信号的平均ΔF值。[2049]实施例11[2050]成年CC-等位基因SMA小鼠组织中的Smn蛋白质测定[2051]成年CC-等位基因SMA小鼠的Smn蛋白质测定中使用的组织是如实施例10描述的制备的。该测定评估用试验化合物处理的CC-等位基因SMA小鼠10天是否使由S丽2基因产生的Smn蛋白质的水平提高。[2052]材料[2054]试验设计。CC-等位基因SMA小鼠每天以10mgkg经口BID在具有0.1%吐温80的0.5%羟丙基甲基纤维素HPMC中）给予试验化合物或载体，共施用10天。年龄-匹配的杂合小鼠给予载体作为对照。收集组织以便根据实施例10分析蛋白质水平。[2055]结果。如图11所示，相对于载体组，用化合物6以100mgkgBID处理10天（图Ila和化合物170以10mgkgBID处理10天（图lib的成年CC-等位基因SMA小鼠的脑、脊髓和肌肉组织中总蛋白标准化的Smn水平增加。[2056]实施例12[2057]新生Δ7SMA小鼠组织中的Smn蛋白质[2058]使用新生SMA小鼠组织中Smn蛋白质的测定确定用试验化合物处理是否提高由SMN2基因产生的Smn蛋白质水平。[2059]材料[2061]试验设计。SMAD7纯合敲除小鼠在出生后PND第3天至PND9腹膜内（iP给予试验化合物或载体（100%DMS0—天一次QD。收集组织进行根据实施例10的蛋白质水平的分析。[2062]结果。如图12所示，用指定剂量的化合物6处理新生SMAD7纯合敲除小鼠的脑、脊髓、肌肉和皮肤组织分别为图12a、12b、12c和12d以及用化合物170处理新生SMAD7纯合敲除小鼠的脑、脊髓和肌肉（分别为图12e、12f和12g中总蛋白标准化的Smn水平剂量依赖性增加。[2063]实施例13[2064]新生Δ7SMA小鼠的体重[2065]使用新生SMA小鼠的体重变化来确定用试验化合物处理是否改善体重。[2066]材料[2068]试验设计。腹膜内（iP给予SMAD7纯合敲除小鼠试验化合物或载体（100%DMS0QD，从PND3直到给予方案转变成经口给予BID具有0.1%吐温80的的0.5%羟丙基甲基纤维素HPMC，所给予剂量高于IP所用剂量的3.16倍。每天记录用试验化合物或载体处理的SMD7小鼠和年龄匹配的杂合小鼠的体重。[2069]结果.如图13所示，用化合物6从PND3至PND30IPQD给予，接着从PND31BID口服给予直到研究结束（图13a和化合物170IPQD给予从PND3至PND23,然后BID经口给予从PND24直到研究结束（图13b处理的新生SMAD7纯合敲除小鼠的体重与载体处理的小鼠相比得到改善。[2070]实施例14[2071]新生Λ7SMA小鼠的翻正反射[2072]使用新生SMA小鼠的翻正反射的功能性变化来确定用试验化合物处理是否改善翻正反射。[2073]材料[2075]试验设计。腹膜内（iPQD给予SMAD7纯合敲除小鼠试验化合物或载体（100%DMS0，从PND3直到给予方案转变成经口给予BID具有0.1%吐温80的的0.5%羟丙基甲基纤维素HPMC，所给予剂量高于IP所用剂量的3.16倍。翻正反射时间是小鼠在其背躺下来后翻转站立Cflipoverontoitsfeet所花费的时间。每只小鼠的翻正反射测量5次每次试验的最长时间为30秒），每次测量间隔5分钟。在PND10、14和18测量用试验化合物或载体处理的SMAD7纯合敲除小鼠和年龄-匹配杂合小鼠的翻正反射时间，并绘图。[2076]结果.如图14所示，从PND3IPQD给予化合物6图14a和化合物170图14b处理的新生SMAD7纯合敲除小鼠的翻正反射与载体处理的小鼠相比得到改善。在PND18,用化合物处理的新生SMAD7纯合敲除小鼠的翻正时间类似于与年龄匹配的杂合小鼠的翻正时间。[2077]实施例15[2078]新生Δ7SMA小鼠的存活率[2079]使用存活小鼠的数量随时间推移的变化确定用试验化合物处理是否改善存活率。[2080]材料[2082]试验设计.腹膜内（iPQD给予SMAD7纯合敲除小鼠试验化合物或载体（100%DMS0，从PND3直到给予方案转变成以高于IP所用剂量的3.16倍的剂量经口给予BID具有0.1%吐温80的0.5%羟丙基甲基纤维素HPMC，随后转变成以高于IP所用剂量的6.32倍的剂量经口给予QD具有0.1%吐温80的0.5%羟丙基甲基纤维素HPMC。每天记录各组中存活小鼠的书目，且作为小鼠总数的百分比绘图。收集SMAD7和年龄匹配的杂合小鼠的组织进行Smn蛋白质水平的测量，并且如实施例10中详述进行加工。将组织中所测量的总蛋白质标准化的Smn蛋白质水平作为年龄-匹配的杂合小鼠组织中的Smn蛋白质水平的百分比绘图，杂合小鼠的Smn水平设定为100%。试验化合物处理的小鼠组织中Smn蛋白质的水平相对于杂合小鼠组织中）以图中每个条上百分比值表示。[2083]结果。如图15所示，用化合物6从PND3至PND30IPQD给予，接着从PND31BID口服给予直到研究结束（图15a和化合物170IPQD给予从PND3至PND23,然后BID经口给予从PND24直到研究结束（图15b处理的新生SMAD7纯合敲除小鼠的存活率与载体处理的小鼠相比得到改善。如图16所示，测量用化合物6从PND3至PND30IPQD给予10mgkg，接着从PND31至PND156BID口服给予30mgkg图16a处理后和用化合物170从PND3至PND23IPQD给予3mgkg，接着从PND24至PND88BID口服给予10mgkg，从PND89至PND185QD给予20mgkg图16b来处理的SMAD7纯合敲除小鼠的脑、脊髓和肌肉组织中的Smn蛋白质水平，并相对于载体处理的年龄匹配的杂合小鼠绘图。[2084]实施例16[2085]培养细胞中人类SMNl小基因mRNA终点半定量分析RT-PCR剪接测定[2086]使用RT-PCR测定来显现和定量用试验化合物处理的表达人类SMNl小基因构建物的初级细胞和细胞系中人类SMNl小基因全长和Δ7mRNA的水平。[2087]材料[2089]SMNl小基因构建物[2090]小基因构建物的制备[2091]使用生物学实施例1中描述关于制备SMN2小基因构建物的方法，通过使用位点定向诱变，用胞嘧啶替代SMN2-A小基因构建物的外显子7的第六个核苷酸胸腺嘧啶残基产生小基因的SMN1型式。因此，类似于SMN2-A小基因构建物，SMN1小基因构建物在外显子7的核苷酸残基48之后插有单一腺嘌呤残基。SMNl小基因构建物称为SMN1-A。[2092]试验设计.在每孔具有15ng的SMNl-A小基因报导体质粒的96孔培养板中，使用FuGENE-6试剂转染HEK293H细胞（10,000个细胞孔199yL。在转染之后，将细胞培养24小时。将试验化合物在100%DMS0中连续稀释3.16倍，以产生7-点浓度曲线。向每个试验孔中加入试验化合物的溶液（lyL，在DMSO中200x。向每个对照孔中加入IyL的DMSO。将培养板在细胞培养恒温箱37°C，5%⑶2，100%相对湿度）中培养7小时。然后，将细胞溶解在Ce11S-To-Ct裂解缓冲液中，并且将溶解产物贮存在-80°C下。[2093]从SMNl小基因产生两种SMN剪接的mRNA。术语“SMN1小基因FL”指含有外显子7、对应于全长SMNlmRNA的第一个剪接产物。术语“SMN1小基因Δ7”指缺乏外显子7的第二个产物。[2094]使用表11中的引物扩增SMN小基因FL和A7mRNA。引物SMN正向CSEQIDNO.11杂交至外显子6中的核苷酸序列（核苷酸43至核苷酸63、引物SMN反向ASEQIDNO.2杂交至荧光虫荧光素酶的编码序列中的核苷酸序列。这两种寡核苷酸的组合仅检测SMNl或SMN2小基因（RT-PCR，且不能检测内源性SMNl或SMN2基因。因为实施例16中使用的HEK293H患者细胞仅用人类SMNl小基因转染，因此RT-PCR可仅显现和定量SMNl小基因全长和SMNl小基因Δ7mRNA〇[2097]1引物由PTCTherapeutics,Inc.设计。[2098]为了合成cDNA，将5yL的溶解产物、4yL的5xiScript反应混合物、IyL逆转录酶和10yL水混合，并在25°C下培养5分钟，接着在42°C下培养30分钟，之后在85°C下培养5分钟。将cDNA溶液储存在-20°C下。[2099]为了进行终点PCR，5Λ的cDNA，0.2yL的1ΟΟμΜ正向引物，0.2yL的1ΟΟμΜ反向引物、和22.5yL的在96孔semiskirtedPCR培养板中混合聚合酶超级混合物。PCR是在下述温度下进行指定的时间：步骤1:94°：21^11，步骤2:94°：3〇863，步骤3:55°：3〇863，步骤4:68°CImin，然后重复步骤2至4,总共33个周期，然后保持在4°C下。[2100]将IOyL的每种PCR样品在2%琼脂糖E-凝胶上电泳分离14分钟，用dsDNA染色剂例如，溴化乙锭染色，并使用凝胶成像器显现。[2101]结果.如图17所示，用递增浓度的化合物6图17a和化合物170图17b处理的细胞含有逐渐更多的SMNl小基因FLmRNA和更少的SMNlΛ7mRNA，指示SMNl可变剪接得到校正。[2102]不论本文引用的文献是否特别地和分别地指出通过引用并入，本文提及的所有文献都以如同将每篇参考文献在本文中完整地列出一样的程度通过引用并入本申请中用于任何和所有目的。[2103]尽管已经如上详细描述了某些实施方式，但是本领域普通技术人员应当清楚地理解在不背离其教导下在实施方式中进行许多修饰是可能的。所有这样的修饰都预期涵盖在如本文所述的权利要求范围之内。

权利要求：1.式IIal的化合物或其形式：其中：办是杂环基，选自环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、三唑烷基、噁二唑烷基、噻二唑烷基、四唑烷基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、噻喃基、1，3-二噁烷基、1，2，5，6-四氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、昵啶基、昵嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，4-二氮杂环庚烷基、苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯基、1,4-苯并二噁烷基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-IH-基、（3aS，6aS-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-IH-基、（3aR，6aR-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-IH-基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-2H-基、（3aS，6aS-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-2H-基、（3aR，6aR-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-2H-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-IH-基、（3aR，6aS-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-IH-基、（3aR，6aR-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-IH-基、八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、4aR，7aR-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、（4aS，7aS-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-IH-基、（7R，8aS-六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-IH-基、（8aS-六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-IH-基、（8aR-六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-IH-基、（8aS-八氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-IH-基、（8aR-八氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-IH-基、六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-2H-酮、八氢-2H-吡啶并[I，2-a]吡嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、（IR,5S-3-氮杂双环[3.1.0]己基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、（IR，5S-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基、（IR，5S-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮杂双环[3.3.1]壬基、IR,5S-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、（IS，4S-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2，5_二氮杂双环[2.2.2]辛基、3，8_二氮杂双环[3.2.1]辛基、（IR,5S-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、1，4_二氮杂双环[3.2.2]壬基、氮杂螺[3.3]庚基、2，6_二氮杂螺[3.3]庚基、2，7_二氮杂螺[3.5]壬基、5，8_二氮杂螺[3.5]壬基、2，7_二氮杂螺[4.4]壬基、或6，9-二氮杂螺[4.5]癸基；其中，R1任选地被一个、两个或三个R3取代基取代且任选地被一个另外的R4取代基取代;或其中，R1任选地被一个、两个、三个或四个R3取代基取代；R2是苯基；其中，R2任选地被一个、两个或三个R6取代基和任选地被一个另外的R7取代基取代；Ra在每种情况下独立地选自氢、卤素或-8烷基；Rb是氣、齒素、Cl-8烧基或Cl-8烧氧基；Rc=是氢、素或Cl-8烧基；R3在每种情况下独立地选自氰基、卤素、羟基、氧代、C1-S烷基、卤代-C1-S烷基、C1-S烷基-羰基、C1-S烷氧基、齒代-C1-S烷氧基、C1-S烷氧基-C1-S烷基、C1-S烷氧基-羰基、氨基、C1-S烷基-氨基、（Cl-8烧基2_氨基、氨基_Cl-8烧基、Cl-8烧基-氨基-Cl-8烧基、（Cl-8烧基2_氨基-Cl-8烧基、氨基_Cl-8烧基-氨基、Cl-8烧基-氨基-Cl-8烧基-氨基、Cl-8烧基-氨基-Cl-8烧基2_氨基、Cl-8烧基2_氨基-Cl-8烧基-氨基、[Cl-8烧基2_氨基-Cl-8烧基]2_氨基、Cl-8烧基-氨基-Cl-8烷基）（C1-S烷基氨基、[C1-S烷基2-氨基-C1-S烷基]C1-S烷基氨基、C1-S烷氧基-C1-S烷基-氨基、（Cl-8烧氧基-Cl-8烧基2-氨基、（Cl-8烧氧基-Cl-8烧基）（Cl-8烧基氨基、Cl-8烧基-幾基-氨基、Cl-8烧氧基-幾基-氨基、轻基-Cl-8烧基、轻基-Cl-8烧氧基-Cl-8烧基、轻基-Cl-8烧基-氨基、（轻基-Cl-8烧基2-氨基或轻基-Cl-8烧基）（Cl-8烧基氨基；R4是C3-W环烷基、C3-W环烷基-C1-S烷基、C3-W环烷基-氨基、芳基-C1-S烷基、芳基-C1-S烷氧基-羰基、芳基-磺酰氧基-C1-S烷基、杂环基或杂环基-C1-S烷基;其中，每种情况下的C3-14环烷基、芳基和杂环基任选地被一个、两个或三个R5取代基取代；R5在每种情况下独立地选自齒素、轻基、氨基、硝基、Cl-8烧基、齒代_Cl-8烧基、Cl-8烧氧基、齒代-Cl-8烧氧基、氨基、Cl-8烧基-氨基、（Cl-8烧基2-氨基或Cl-8烧基-硫基；R6在每种情况下独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1-S烷基、C2-8烯基、卤代-C1-S烷基、羟基-C1-S烷基、C1-S烷氧基、卤代-C1-S烷氧基、C1-S烷氧基-C1-S烷基、氨基、C1-S烷基-氨基、C1-S烷基2-氨基或C1-S烷基-硫基;和R7是C3-14环烧基、C3-14环烧基_氧基、芳基、杂环基或杂芳基。2.权利要求1所述的化合物，其中，办是杂环基，选自氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、昵啶基、昵嗪基、1，4_二氮杂环庚烷基、1，2,5,6_四氢吡啶基、1，2,3,6_四氢吡啶基、六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-IH-基、（3aS，6aS-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-IH-基、（3aR，6aR-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-IH-基、六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-2H-基、（3aS，6aS-六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-2H-基、六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-IH-基、（3aR，6aS-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-IH-基、八氢-5H-吡咯并[3，2-c]吡啶基、八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶基、（4aR，7aR-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、（4aS，7aS-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶基、六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-2H-酮、六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-IH-基、（7R，8aS-六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-IH-基、（8aS-六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-IH-基、（8aR-六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-IH-基、（8aS-八氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-IH-基、（8aR-八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-IH-基、八氢-2H-吡啶并[I，2-a]吡嗪基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、（IR，5S-3-氮杂双环[3.1.0]己基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、（IR,5S-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基、（IR，5S-8-氮杂双环[3.2.1]辛-2-烯基、9-氮杂双环[3.3.1]壬基、（11?，53-9-氮杂双环[3.3.1]壬基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、（13,43-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚基、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛基、3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、（IR,5S-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、1，4-二氮杂双环[3.2.2]壬基、氮杂螺[3.3]庚基、2，6-二氮杂螺[3.3]庚基、2，7_二氮杂螺[3.5]壬基、5，8_二氮杂螺[3.5]壬基、2，7_二氮杂螺[4.4]壬基和6，9-二氮杂螺[4.5]癸基；其中，杂环基在每种情况下任选地被一个、两个或三个R3取代基取代且任选地被一个另外的R4取代基取代。3.权利要求1所述的化合物，其中，所述形式选自其游离酸、游离碱、盐、同位素体、立体异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体。4.权利要求3所述的化合物，其中，所述盐为氯化物、氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、乙酸盐、三氟醋酸盐或三氟乙酸盐。5.—种用于增强将SMN2的外显子7包含到从SMN2基因转录的mRNA中的方法，包括使权利要求1所述的化合物与人类细胞接触。6.权利要求5所述的方法，其中，所述人类细胞是来自人类脊髓性肌萎缩患者的人类细胞。7.—种用于提高Smn蛋白质的量的方法，包括使权利要求1所述的化合物与人类细胞接触。8.权利要求7所述的方法，其中，所述人类细胞是来自人类脊髓性肌萎缩患者的人类细胞。9.权利要求1所述的化合物，其中，所述化合物选自：2-4-甲氧基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-甲氧基苯基-7-4-甲基昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-甲氧基苯基-7-[3R-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-[3R，5S-3，5-二甲基昵嗪-1-基]-2-4-甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-1，4_二氮杂环庚烷-1-基-2-4-甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-7-3，3_二甲基昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3,4-二甲氧基苯基-7-[3幻-3-甲基昵嗪-1-基]-4!1-吡啶并[1，2-]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-7-4-乙基昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-1，4-二氮杂环庚烷-1-基-2-3，4-二甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-甲氧基苯基-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-7-4-甲基昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[3R，5S-3，5-二甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-7-4-丙基昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-甲氧基苯基-7-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-3，3_二甲基昵嗪-1-基-2-4-甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-甲氧基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-甲氧基苯基-7-4-甲基昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-甲氧基苯基-7-[3R-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-[3R，5S-3，5-二甲基昵嗪-1-基]-2-3-甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-4-乙基昵嗪-1-基-2-3-甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-1，4_二氮杂环庚烷-1-基-2-3-甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-甲氧基苯基-7-4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3,4-二甲氧基苯基-7-[33-3-甲基昵嗪-1-基]-纽-吡啶并[1，2-]嘧啶-4-酮、2-苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-2-苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3,4-二甲氧基苯基-9-氟-7-4-甲基昵嗪-1-基-纽-吡啶并[1，2-]嘧啶-4-酮、2-3-氯苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-氯苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-昵嗪-1-基-2-[3-三氟甲基苯基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-昵嗪-1-基-2-[4-三氟甲基苯基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-甲基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-氟苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-硝基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-9-氟-7-昵啶-4-基氨基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-二甲基氨基苯基]-9-氟-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-二甲基氨基）苯基]-9-氟-7-[3R-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-2-氟苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、3-3，4_二甲氧基苯基-8-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-二甲基氨基苯基]-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-二甲基氨基）苯基]-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3,4-二甲基苯基-7-[33-3-甲基昵嗪-1-基]-纽-吡啶并[1，2-]嘧啶-4-酮、2-[3-二甲基氨基苯基]-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[3-二甲基氨基）苯基]-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-二氟甲氧基苯基]-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-二氟甲氧基）苯基]-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-硝基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-甲基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-2-氟-4，5-二甲氧基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-2-氟-4，5-二甲氧基苯基-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7_3，8_二氮杂双环[3·2·1]辛_3_基_2_3，4_二甲氧基苯基-4H-卩比啶并[I，2_a]喃啶-4-酮、2-[4-甲氧基-3-三氟甲基苯基]-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-甲氧基-3-三氟甲基苯基]-7-[3R-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-甲氧基-3-三氟甲基苯基]-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-9-甲氧基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，5_二氟-4-羟基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、4-[4-氧代-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-2-基]苯甲腈2-[3-氟-5-三氟甲基苯基]-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-氟-3-三氟甲基苯基]-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[2-甲氧基-3-三氟甲基苯基]-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，5_二氟苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-昵嗪-1-基-2-[3-三氟甲氧基苯基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-甲氧基-3-三氟甲氧基苯基]-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-羟基-3-三氟甲氧基苯基]-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-甲氧基-3-三氟甲氧基苯基]-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[4-羟基-3-三氟甲氧基苯基]-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-[3R-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-2，4_二甲氧基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-2,4-二甲氧基苯基-7-[33-3-甲基昵嗪-1-基]-纽-吡啶并[1，2-]嘧啶-4-酮、2-[3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基]-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[3-二氟甲氧基-4-羟基苯基]-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[3-二氟甲氧基-4-甲氧基苯基]-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[3-二氟甲氧基-4-羟基苯基]-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3,5-二氟苯基-7-[33-3-甲基昵嗪-1-基]-纽-吡啶并[1，2-]嘧啶-4-酮、2-3-氯-4-甲氧基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氯-4-甲氧基苯基-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-乙氧基-4-甲氧基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-乙氧基-4-甲氧基苯基-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-7-2-甲基吡啶-4-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[3aR，6aS-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2IH-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、7-4-氨基昵啶-1-基-2-3，4_二甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-5-甲氧基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-5-甲氧基苯基-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基）-9-甲基-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3,4_二甲氧基苯基-7-1，2,3,6_四氢吡啶-4-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-7-昵啶-4-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4，5-二甲氧基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-7-4-羟基昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[3S-3-二甲基氨基）吡咯烷-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[4-二甲基氨基）昵啶-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-甲氧基-3-甲基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、3-[4-氧代-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-2-基]苯甲腈2-甲氧基-5-[4-氧代-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-2-基]苯甲腈2-3-氟-4-羟基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-乙氧基-3-氟苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[3-氟-4-2，2，2-三氟乙氧基）苯基]-7-昵嗪-1-基）-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲基苯基-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-[3S-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-3，4-二甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-9-甲基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-7-1-甲基昵啶-4-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[3S-3-丙烷-2-基氨基吡咯烷-1-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-4-甲基-1，4_二氮杂环庚烷-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-甲氧基-3-硝基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-[3-氟-4-甲基硫烷基苯基]-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基）-7-{[2-甲基氨基）乙基]氨基}-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，5_二氟-4-甲氧基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，5-二氟-4-甲氧基苯基-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-[4-二甲基氨基昵啶-1-基]-2-3-氟-4-甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基）-7-1，2，3，6_四氢吡啶-4-基）-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-昵啶-4-基氨基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氯-5-氟苯基-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氯-5-氟苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-[3S-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]-2-3-氟-4-甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-[3R，41?-3-二甲基氨基-4-羟基吡咯烷-1-基]-2-3-氟-4-甲氧基苯基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、7-4-氨基昵啶-1-基-2-3-氟-4-甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基）-7-[4-甲基氨基）昵啶-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-[3aR，6aS-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2IH-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-[3aR，6aS-5-甲基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2IH-基]_4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[1-2-羟基乙基）昵啶-4-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-氟-3-甲氧基苯基-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-氟-3-甲氧基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二氟-5-甲氧基苯基-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二氟-5-甲氧基苯基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-3-氟-4-甲氧基苯基-2-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-[3S-3-甲基氨基吡咯烷-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-{4-[甲基氨基）甲基]昵啶-1-基}-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-[3S-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-3-氟-4-甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-{[3R-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-{4-[二甲基氨基）甲基]昵啶-1-基}-2-3-氟-4-甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、3-氟-5-{7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4-氧代-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-2-基}苯甲腈3-氟-5-[4-氧代-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-2-基]苯甲腈2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-[3’S，4’S-4’-羟基-1，3’-二吡咯烷-Γ-基]-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基）-7-{甲基[3R-吡咯烷-3-基]氨基}-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-7-[1-甲基昵啶-4-基氧基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-7-[3S-吡咯烷-3-基氧基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-7-昵啶-4-基氧基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-1，4-二氮杂环庚烷-1-基-2-3，4-二甲氧基苯基-9-甲基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-{甲基[3R-1-甲基吡咯烷-3-基]氨基}-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-[3aR，6aR-1-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5IH-基]_4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-9-甲基-7-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3,4-二甲氧基苯基）-7-[1-2-羟基乙基-1，2,3,6-四氢吡啶-4-基]-纽-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-9-甲基-7-昵啶-4-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-9-甲基-7-卜甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基）-9-甲基-7-1-甲基昵啶-4-¾-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[3aR，6aS-六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2IH-基]-9-甲基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3,4-二甲氧基苯基）-9-甲基-7-[31?，63-5-甲基六氢吡咯并[3,4-3]吡咯-2IH-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[4-二甲基氨基）昵啶-1-基]-9-甲基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、[IR,5S_8_氮杂双环[3.2.1]辛_2_稀_3_基]_2_3，4_二甲氧基苯基-4H-P比啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3,4_二甲氧基苯基-7-1，2,5,6_四氢吡啶-3-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-[3aR，6aS-5-2-羟基乙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2IH-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-[3aS，6aS-1-甲基六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5IH-基]_4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-[3aR，6aS-5-丙烷-2-基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2IH-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-[3R-3-二甲基氨基吡咯烷-1-基]-2-3-氟-4-甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-[4aR，7aR-八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-4H-吡啶并[l，2-a]嘧啶-4-酮、7-[3aR，6aS-5-乙基六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2IH-基]-2-3-氟-4-甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-9-甲基-7-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-[4aR，7al?-1-甲基八氢-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]_4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基）-9-甲基-7-[3R-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基）-9-甲基-7-1-甲基-1，2,3,6-四氢吡啶-4-基）-纽-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[IR，5S-8-甲基-8-氮杂双环[3·2·1]辛-3-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3,4-二甲氧基苯基-7-[2幻-2-甲基昵嗪-1-基]-4!1-吡啶并[1，2-]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-9-甲基-7-[3S-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-[4-二甲基氨基昵啶-1-基]-2-3-氟-4-甲氧基苯基-9-甲基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-9-甲基-7-1-甲基昵啶-4-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-[4-环丙基氨基）昵啶-1-基]-2-3，4-二甲氧基苯基-9-甲基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[3R，5S-3，5-二甲基昵嗪-1-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[3R-3，4-二甲基昵嗪-1-基]-9-甲基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基）-9-甲基-7-4-甲基昵嗪-1-¾-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[4-二甲基氨基）昵啶-1-基]-9-乙基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[1-2-羟基乙基-1，2，3，6_四氢吡啶-4-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3,4_二甲氧基苯基-7-1，2,3,6_四氢吡啶-4-基-4H-嘧啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-9-甲基-7-[4-甲基氨基）昵啶-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[4-乙基氨基）昵啶-1-基]-9-甲基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-8-甲基-7-昵嗪-1-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[4-丙烷-2-基氨基昵啶-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-1-环丁基-I，2，3，6-四氢吡啶-4-基-2-3，4-二甲氧基苯基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[1-丙烷-2-基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[1-氧杂环丁烷-3-基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[4-甲基氨基环己-1-烯-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[4-二甲基氨基环己-1-烯-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3,4-二甲氧基苯基-7-{4-[乙基（甲基氨基]环己-1-烯-1-基}-纽-吡啶并[1，2_a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-{4-[甲基（丙基氨基]环己-1-烯-1-基}-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-1-乙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-9-甲基-7-1-丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、7-1-环丁基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-2-3，4-二甲氧基苯基-9-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基）-9-甲基-7-[1-氧杂环丁烷-3-基）-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-9-甲基-7-[1-丙烷-2-基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3,4_二甲氧基苯基-7-1-乙基-1，2,3,6_四氢吡啶-4-基-9-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-8-甲基-7-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-1-环丙基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-2-3，4-二甲氧基苯基-9-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-8-甲基-7-卜甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-4H-嘧啶并[I，2-b]哒嗪-4-酮、2-3,4_二甲氧基苯基-7-1，2,3,6_四氢吡啶-4-基-4H-吡嗪并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3-氟-4-甲氧基苯基-7-昵啶-4-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-7-1-乙基昵啶-4-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基）-7-[顺式4-甲基氨基）环己基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基-7-昵啶-3-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-9-甲基-7-[4-丙基氨基）昵啶-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-9-乙基-7-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[8aR-六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-2IH-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3,4_二甲氧基苯基-9-乙基-7-1-甲基_1，2，3，6_四氢吡啶-4-基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-9-甲基-7-[4-丙烷-2-基氨基昵啶-1-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[8aS-六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-2IH-基]-9-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3,4_二甲氧基苯基-9-乙基-7-1-乙基_1，2，3，6_四氢吡啶-4-基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-9-甲基-7-[4-吗啉-4-基昵啶-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基）-7-{4-[2-羟基乙基）氨基]昵啶-1-基}-9-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基）-9-乙基-7-1-甲基昵啶-4-¾-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-[4-二乙基氨基）昵啶-1-基]-2-3，4_二甲氧基苯基-9-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4_二甲氧基苯基）-9-乙基-7-1-乙基昵啶-4-¾-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-{4-[2-羟基乙基）（甲基氨基]昵啶-1-基}-9-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基）-9-乙基-7-[3R-3-甲基昵嗪-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-9-乙基-7-[8aR-六氢吡咯并[I，2-a]吡嗪-2IH-基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3,4_二甲氧基苯基-7-{4-[2-甲氧基乙基氨基]昵啶-1-基}-9-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-{4-[二甲基氨基）甲基]昵啶-1-基}-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[4-Φ比咯烷-1-基甲基）昵啶-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-3，4-二甲氧基苯基-7-[4-昵啶-1-基甲基昵啶-1-基]-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-3-氨基丙-1-炔-1-基2-4，6-二甲基吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、7-[3-二甲基氨基）丙基]-2-4，6-二甲基吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、7-{[2-二甲基氨基）乙基]氨基}-2-4-乙基-6-甲基吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、7-{[2-二甲基氨基）乙基]甲基）氨基}-2-4_乙基-6-甲基吡唑并[l，5-a]吡嗪-2-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-乙基-6-甲基吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基-7-{甲基[2-甲基氨基）乙基]氨基}-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-[3S-3-二甲基氨基）吡咯烷-1-基]-2-2，8-二甲基咪唑并[I，2-a]吡啶-6-基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-[2-二甲基氨基）乙氧基]-2-4-乙基-6-甲基吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基-9-甲基-4H-吡啶并[I，2-a]嘧啶-4-酮、7-[2-二甲基氨基）乙氧基]-2-4-乙基-6-甲基吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-乙基-6-甲基吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基-7-昵啶-4-基甲氧基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-乙基-6-甲基吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基-7-[2-昵啶-1-基）乙氧基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、2-4-乙基-6-甲基吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基-7-[3-吗啉-4-基丙氧基]-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮、或7-[3-二甲基氨基）丙氧基]-2-4-乙基-6-甲基吡唑并[I，5-a]吡嗪-2-基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮，或其盐、同位素体、立体异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体。10.—种用于增强将SMN2的外显子7包含到从SMN2基因转录的mRNA中的方法，包括使权利要求9所述的化合物与人类细胞接触。11.权利要求10所述的方法，其中，所述人类细胞是来自人类脊髓性肌萎缩患者的人类细胞。12.—种用于提高Smn蛋白质的量的方法，包括使权利要求9所述的化合物与人类细胞接触。13.权利要求12所述的方法，其中，所述人类细胞是来自人类脊髓性肌萎缩患者的人类细胞。

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