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申请/专利权人：厦门沃克沃德医药科技有限公司

摘要：本发明属于药物合成领域，提供了一种大麻萜酚及其类似物的合成方法。本发明所述合成方法步骤包括该方法以4,6‑二羟基‑2‑烷基间苯二甲酸酯化合物1为起始原料，在卤代试剂作用下发生卤代反应得到化合物2，碱性条件下与化合物2‑1经SuzukiCross‑Coupling得到化合物3；化合物3经碱性水解和酸性脱羧得到目标化合物4。本发明所开发的大麻萜酚及其类似物的制备工艺具有步骤短，反应选择性好，产物单一等显著优点。

主权项：1.一种大麻萜酚及其类似物的合成方法，其特征在于，包括步骤： S1：化合物1在卤代试剂的作用下生成化合物2；化合物1和卤代试剂的摩尔比为1：0.4～1.5；卤代试剂选自氯代试剂、溴代试剂或碘代试剂；S2：化合物2与化合物2-1发生偶联反应生成化合物3；化合物2与化合物2-1的摩尔比为1：1.0～2.0；所述偶联反应是在钯催化剂和第一碱的作用下，在有机溶剂中进行；其中所述钯催化剂选自氯2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基[2-2'-氨基-1,1'-联苯]钯IIXPhos-Pd-G2、甲烷磺酸2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基2'-氨基-1,1'-联苯-2-基钯IItBuXPhos-Pd-G3、氯2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基2-氨基-1,1'-联苯-2-基钯IIRuPhos-Pd-G2、氯2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基2'-氨基-1,1'-联苯-2-基钯IISPhos-Pd-G2、甲烷磺酸2-二环己基膦-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯2'-氨基-1,1'-联苯-2-基钯IIBrettPhos-Pd-G3和氯[三环己基膦-2-2-氨基联苯]钯IIPCy3-Pd-G2；所述第一碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、醋酸钾、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸三钾或氢化钠；所述有机溶剂选自1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、甲苯、叔丁醇、乙醇、乙二醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、环丁砜或环戊基甲醚；S3：化合物3发生脱羧反应获得化合物4；化合物3先在第二碱水溶液中水解后，再在酸的作用下进行脱羧反应；所述第二碱水溶液为氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾的一种或者任意比例混合物的水溶液；化合物3与第二碱的摩尔比为1：8～15；所述酸为盐酸、硫酸、磷酸一种或者任意比例混合物；化合物3与所述酸的摩尔比为1：10～20；其中，大麻萜酚及其类似物具有化合物4所示的结构；R1和R2各自独立地为C1-10烷基或C3-6环烷基；R3为C1-12烷基、C2-10炔基、C2-10烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基或C6-10芳基；任选地，C1-12烷基、C2-10炔基、C2-10烯基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、5-10元杂芳基和C6-10芳基各自独立地被1、2、3或4个选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C6-10芳基、5-6元杂芳基或3-6元杂环基地取代基取代；X为卤素；n为1、2或3。

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