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申请/专利权人：山东益康药业股份有限公司

摘要：本发明涉及药物制备技术领域，且公开了一种阿替洛尔原料药的制备方法，中间体的制备：首先向50L的周转桶中加入24.15kg纯化水和氢氧化钾量，搅拌至完全溶解，得到氢氧化钾溶液；该阿替洛尔的生产工艺反应条件较为温和，产品收率稳定，产品质量较高，工艺操作容易实现，能源消耗较少。起始物料对羟基苯乙酰胺、环氧氯丙烷和异丙胺均易采购、价格低廉，成本容易控制，本发明中阿替洛尔的生产工艺的生产周期短，经济效益较高；同时生产过程中用到的试剂溶剂，乙醇为第三类溶剂，对环境影响低，验证结果表明阿替洛尔产品的质量、收率符合规定的要求，生产工艺重复性好、可靠性高，按此生产工艺规程能够稳定地生产出合格的阿替洛尔原料药。

主权项：1.一种阿替洛尔原料药的制备方法，包括如下步骤：S1、中间体的制备：S11、首先向50L的周转桶中加入24.15kg纯化水和氢氧化钾量，搅拌至完全溶解，得到氢氧化钾溶液，放至室温备用；S12、通过加料口向200L搪瓷反应釜中依次加入38.64kg无水乙醇、49.27kg环氧氯丙烷和8.05kg对羟基苯乙酰胺，搅拌均匀，得到混合液A,并将混合液A加热至30±2℃后，滴加步骤S11中得到的氢氧化钾溶液,直至取样检测合格，得到混合液B，待用；S13、待反应液降温至5-10℃，搅拌析晶1h，将混合液B转移至离心机内离心1h，使用12.88kg无水乙醇冲洗反应罐，收集冲洗液，淋洗固体，继续离心30min，将滤饼转移至200L搪瓷反应釜中，加入80.50kg纯化水打浆1h，混合液B离心1h，离心1h后对设备进行清洗，清洗后继续离心30min；S14、将湿品转移至真空干燥机中，控制在温度为40-55℃，真空度≤-0.08Mpa条件下干燥12h后，每隔1小时取样检测，至水分≤0.5％出箱，得到中间体；S2、阿替洛尔的制备：S21、向200L搪瓷反应釜中加入87.50kg纯化水，开启搅拌，然后加入8.75kg硅藻土，搅拌30min后进行抽滤，抽滤完成后待用；S22、向50L配料桶中加入0.78kg氢氧化钠和7.02kg水，搅拌至固体完全溶解，放至室温，备用；S23、向200L搪瓷反应釜中加入87.50kg纯化水，降温至0-15℃，搅拌下加入60.38kg异丙胺，控制混合液C温度30±5℃，加入8.75kg中间体，搅拌均匀，加热升温至45±10℃，固体溶淸后继续反应0.5h，HPLC监控，检测中间体剩余量≤0.05％，停止反应，若中间体剩余量大于0.05％，继续反应至取样检测合格；S24、在真空度≤-0.08Mpa、水浴温度40-50℃的条件下浓缩，浓缩至析出固体，改用55-60℃水浴浓缩，继续浓缩8小时后，每隔2小时检测异丙胺含量，至异丙胺残留小于0.3％，停止浓缩，补加纯化水，得到混合液C，混合液C搅拌降温至0-10℃；向浓缩后的混合液C中加入盐酸，搅拌反应30min，检测pH；继续用盐酸调节pH至8.20-9.00，搅拌30min，期间控温0-10℃，得到混合液D；将预处理好的硅藻土加入到混合液D中，搅拌30min；混合液D转移至抽滤器中抽滤，使用8.75kg纯化水冲洗反应罐，收集冲洗液，淋洗抽滤器中固体，抽滤至无明显液体流出，滤液负压抽至搪瓷反应釜中，称量料液质量，搅拌5min至溶液均匀后，取样HPLC检测料液中产品含量，称量后将料液负压抽至搪瓷反应釜中，搅拌降温至0-10℃；向料液中滴加10％氢氧化钠溶液，搅拌反应2h，期间控温0-10℃；混合液D经抽滤器抽滤至搪瓷反应釜中，滤液搅拌降温至0-10℃，加入0.265kg活性炭，继续搅拌30min，混合液D经钛棒和滤芯过滤至洁净D级区内不锈钢反应釜中；向50L的配料桶中加入1.20kg氢氧化钠，再加入10.80kg纯化水，搅拌至固体完全溶清，放至室温，备用；S25、料液降温至0-10℃，用氢氧化钠溶液调节至pH11.50-12.20，继续搅拌30min，将混合液D转移至离心机中离心1h，冲洗反应釜，收集冲洗液，淋洗离心机中固体，继续离心1h，将所得固体转移至打浆桶中，加入43.75kg纯化水打浆搅拌1h，混合液D离心1h，再对离心机进行清洁，清洁完成后，继续离心1h，将湿品装入双锥回转真空干燥机内进行干燥后，将烘干的药品进行粉碎包装，即可得到阿替洛尔成品。

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