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申请/专利权人：百济神州有限公司

摘要：本文公开通过将BTK抑制剂部分与E3连接酶配体部分缀合来形成的新颖双功能化合物，其用于将靶向蛋白募集到E3泛素连接酶以便进行降解，以及其制备和使用方法。

主权项：1.一种式I化合物： 或其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中：Cy1为包含0-3个选自氮、氧和硫的杂原子的4、5、6、7、8、9、10、11或12元饱和环；Cy2为融合至式I中的结构的环，所述环为芳族环或非芳族环优选地芳族环；Cy3为饱和环或不饱和环优选地芳族环；La、Lb和Lc各自独立地为单键、-O-、-S-、-CO-、-CRcRdn-或-NRc-；所述部分是选自以下的E3泛素连接酶部分 L1和L2各自独立地为单键、-O-、-S-、-CO-、-CRcRdn-或-NRc-；如果Z1为环中双键的一部分，Z1为N或CRza；或如果Z1不为环中双键的一部分，Z1为NRza或CRza2；如果Z2为环中双键的一部分，Z2为N或CRza；或如果Z2不为环中双键的一部分，Z2为NRza或CRza2；如果Z3为环中双键的一部分，Z3为N或CRza；或如果Z3不为环中双键的一部分，Z3为NRza或CRza2；如果Z4为环中双键的一部分，Z4为N或CRza；或如果Z4不为环中双键的一部分，Z4为NRza或CRza2；限制条件为并非所有Z1、Z2、Z3和Z4为＝N-；如果Z5为环中双键的一部分，Z5为C；或如果Z5不为环中双键的一部分，Z5为N或CRza；Z6和Z7各自独立地为CRza或N；Xa、Xb、Xc、Xd和Xe各自独立地为CR13或N；R1、R2、R3、R4、R7、R8、R9、R11、R13和Rza每次出现时各自独立地为氢、卤素、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C＝NRaNRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc或–NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-卤基C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；或R1和R3与其连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C＝NRaNRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc或–NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-卤基C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；R5、R6和R12各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-卤基C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；R10为包含0-3个选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元芳族环；所述芳族环任选地被以下取代：卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C＝NRaNRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc或–NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被-C1-8烷基、卤素、羟基、-卤基C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；或R5和R10与其连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-NO2、-ORa、-SO2Ra、-CORa、-CO2Ra、-CONRaRb、-C＝NRaNRbRc、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCONRbRc、-NRaCO2Rb、-NRaSONRbRc、-NRaSO2NRbRc或–NRaSO2Rb，所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每一个任选地被卤素、羟基、-卤基C1-8烷基、-C1-8烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代；m1、m2、m3、m4、p1、p2、p3、p4和p5各自独立地为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3、4、5或6；r为0或1；s为0或1；Ra和Rb各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或Ra和Rb与其连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN或-NO2的取代基取代；Rc和Rd各自独立地为氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或Rc和Rd与其连接的原子一起形成3至12元环，所述环包含0、1或2个独立地选自氮、氧或任选氧化的硫的额外杂原子作为环成员，所述环任选地被至少一个独立地选自卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN或-NO2的取代基取代。

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百度查询： 百济神州有限公司 通过使布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂与E3连接酶配体缀合来降解BTK及使用方法