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申请/专利权人：鲁南制药集团股份有限公司

摘要：本发明属于医药技术领域，具体公开了一种牛蒡苷元制剂，该制剂含有牛蒡苷元、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精；制备方法为将牛蒡苷元加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌，通过珠磨机研磨，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥到微晶纤维素丸芯上，最后制成胶囊剂、颗粒剂、片剂或其他药学上可接受的剂型。通过本发明所制得的牛蒡苷元制剂稳定性良好，溶出迅速，工艺简单。

主权项：1.一种牛蒡苷元制剂，其特征在于，制剂中含有牛蒡苷元、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精；采用如下步骤制备：1将适量的牛蒡苷元加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀；2将步骤1的水溶液通过珠磨机研磨，得混合液；3将步骤2的混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上；其中，牛蒡苷元与羧甲基纤维素钠重量比为1:0.03-0.1；牛蒡苷元与羟丙基β环糊精的重量比为1:1-10。

全文数据：一种牛蒡苷元制剂技术领域本发明属于医药技术领域，具体涉及一种牛蒡苷元制剂。背景技术牛蒡子为菊科植物牛蒡的干燥成熟果实，是常用中药，具有疏散风热、宣肺透疹、解毒立咽的功能，用于风热感冒、咳嗽痰多、麻疹、风疹、咽喉肿痛、痒腮丹毒、痈肿疮毒。该中药含有木质素类化合物，主要是牛蒡苷arctiin和牛蒡苷元arctigenin等。虽然牛蒡苷元也称牛蒡子苷元在牛蒡子中的含量很低，但是其前体牛蒡苷在中药牛蒡和毛头牛蒡果实中含量较高，所以通过牛蒡苷转化可以获得大量的牛蒡苷元。据文献报道，牛蒡苷在体内被分解为牛蒡苷元而产生众多药理作用，并且牛蒡苷元比牛蒡苷具有更强的生物活性，比如显著的抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗PAF受体及钙拈抗活性。牛蒡苷元为白色粉末或无色块状结晶，在氯仿、甲醇、乙醇等有机溶剂中易溶，在石油醚中难溶，熔点为111-112℃。不易挥发，空气中不易被氧化，物理或化学性质均较为稳定。但牛蒡苷元难溶于水，生物利用度的，在一定程度上限制了其作为新药的应用。牛蒡苷元的分子结构如下：根据文献报道，牛蒡苷元家兔灌胃给药的生物利用度仅仅为9.5％，分析主要的原因在于牛蒡苷元属于脂溶性化合物，水溶性较差，导致口服生物利用度很低。中国发明专利CN101036644A公开了一种含牛蒡子苷元的药物组合物，该发明将牛蒡苷元包合在环糊精衍生物中，以解决牛蒡子苷元水溶性差及其生物利用度低的问题。中国专利CN101036643A也公开了一种含牛蒡子苷元的药物组合物，具体提供的是一种口服或静脉乳剂。其中包含大量的乳化剂，较高乳化剂含量及其在体内蓄积势必产生一定的毒性。由此可见，研究开发一种溶出快、吸收好、安全性高的牛蒡苷元固体口服制剂显得尤为迫切。发明内容对于难溶性药物，一般通过增加比表面积来提高药物溶出度。牛蒡苷元水溶性差，可以尝试采用微粉化处理，但发明人发现，在粉碎至5μm左右时，牛蒡苷元溶解度仅略有增加，不符合预期要求。发明人考虑到可以采用湿法研磨技术，将药物粒度减小至200nm左右，经过试验，溶解度增加较为明显。湿法研磨需要用到表面活性剂十二烷基硫酸钠、多库酯钠、十六烷基三甲基溴化铵等，作为电荷保护剂，均具有一定毒性。另外还需要选用立体保护剂如羟丙基纤维素、聚维酮、吐温等。试验中如不添加电荷保护剂，药物粒度只能研磨至600nm左右，主要是研磨后，药物聚集引起。因此使用湿法研磨技术虽然能够增加药物溶解度，但需要使用具有毒性的电荷保护剂以及其他立体保护剂等。为了提高药物服用的安全性，发明人尝试采用湿法研磨技术，但不添加电荷保护剂。经过大量探索性实验，意外发现，选用安全性好的羧甲基纤维素钠作为增稠剂，不但起到了立体保护剂的作用，同时由于钠离子的存在，也起到了电荷保护剂的作用。实验表明，药物粒子可以研磨至180nm，溶出度也大幅度提高，但是在进一步加工成片剂或胶囊后，进行溶出度测试时，药物溶出缓慢，原因可能是羧甲基纤维素钠作为强效粘合剂，延缓了药物释放。解决药物溶出缓慢问题，一般需要加入崩解剂，但对于本发明效果不明显。经过大量试验，发明人意外发现，羟丙基β环糊精与羧甲基纤维素钠合用，改善药物溶出效果最好，实验表明，药物溶出迅速。本发明的具体内容如下：一种牛蒡苷元制剂，其特征在于，制剂中含有牛蒡苷元、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精；制备方法包括如下步骤：1将适量的牛蒡苷元加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀；2将步骤1的水溶液通过珠磨机研磨，得混合液；3将步骤2的混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上。所述的步骤1牛蒡苷元粉碎过100-120目筛。所述的牛蒡苷元制剂，牛蒡苷元与羧甲基纤维素钠重量比为1:0.03-0.1。所述的牛蒡苷元制剂，牛蒡苷元与羟丙基β环糊精的重量比为1:1-10。以上技术方案，药物溶出度可达94.7％以上。所述的牛蒡苷元制剂，牛蒡苷元与羧甲基纤维素钠重量比为1:0.03-0.06，优选1:0.04。所述的牛蒡苷元制剂，牛蒡苷元与羟丙基β环糊精的重量比为1:1-5，优选1:3。以上技术方案，药物溶出度可达96.0％以上。所述的制剂可以为胶囊剂、片剂、颗粒剂及药学上可接受的剂型。一种制备所述胶囊剂的方法：将所述微晶纤维素丸芯装入胶囊壳。一种制备所述颗粒剂的方法：将所述微晶纤维素丸芯，分装即得。一种制备所述的片剂的方法：将所述微晶纤维素丸芯，加入填充剂、崩解剂、润滑剂混匀，压片。本发明所提供的牛蒡苷元制剂具有如下的优势：1、将牛蒡苷元结合一定比例的羧甲基纤维素钠和羟丙基β环糊精，采用湿法研磨技术，增加药物溶出度。2、湿法研磨未采用具有一定毒性的表面活性剂，安全性更高。3、该制作方法操作简单，适用于工业化大生产。具体实施方式以下实施例进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也含在本发明范围内。实施例1制备工艺：牛蒡苷元粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝250nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。实施例2制备工艺：牛蒡苷元粉碎过120目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间60min，D90＝220nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。实施例3制备工艺：牛蒡苷元粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝200nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。实施例4制备工艺：牛蒡苷元粉碎过120目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间60min，D90＝300nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。对比实施例1制备工艺：牛蒡苷元粉碎过100目筛，加入到十二烷基硫酸钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝510nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。对比实施例2制备工艺：牛蒡苷元粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝220nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。对比实施例3制备工艺：牛蒡苷元粉碎过100目筛，加入到十六烷基三甲基溴化铵、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝420nm，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。对比实施例4制备工艺：牛蒡苷元溶解在二乙二醇单乙基醚中，加入羟丙基纤维素，搅拌使溶解，再加入处方量的气相二氧化硅吸附，然后和微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合均匀，采用直接压片工艺压制而成。对比实施例5制备工艺：牛蒡苷元粉碎过100目筛，加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀，通过珠磨机研磨，研磨时间45min，D90＝3.2微米，然后将此混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上，最后装入胶囊壳即得。验证实施例牛蒡苷元制剂的溶出度测定实验：采用高效液相色谱法对制剂的溶出度进行测定，用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；以甲醇-水55:45为流动相；流速为1.0mlmin；检测波长为280nm。溶出度测定方法参照中国药典2010年版二部附录XC第二法。溶出介质为自定。取各实施例制备的制剂，以水900ml为溶出介质，转速为75rpm，依法操作，经5min时，取溶液适量滤过，弃去至少10ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液。另取牛蒡苷元对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含5.5μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取上述两种溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品溶液中牛蒡苷元的溶出度。表1各实施例测定结果本发明实施例1-4，药物混悬液粒径小，药物溶出快；实施例4药物粒子能够研磨至300nm，与实施例1-3比较，溶出度稍低。对比实施例1，用十二烷基硫酸钠代替羧甲基纤维素钠，混悬液粒径大，药物溶出慢，并且加速考察后，溶出下降明显，原因是十二烷基硫酸钠用量少，药物在混悬液中容易聚集，且制成的制剂放置后，药物同样聚集引起溶出变慢；对比实施例2，用羟丙基纤维素代替羟丙基β环糊精，混悬液粒径差不多，但溶出慢；对比实施例3，用十六烷基三甲基溴化铵代替羧甲基纤维素钠，效果与十二烷基硫酸钠差不多；对比实施例4，采用现有技术，尽管溶出迅速，但加速考察，溶出变慢，原因可能是药物因溶剂挥发而析出；对比实施例5，用羧甲基淀粉钠代替羧甲基纤维素钠，混悬液粒径大，原因可能是羧甲基淀粉钠不具有助悬剂作用，另外药物溶出偏慢。

权利要求：1.一种牛蒡苷元制剂，其特征在于，制剂中含有牛蒡苷元、羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精。2.根据权利要求1所述的牛蒡苷元制剂，其特征在于，制备方法包括如下步骤：1将适量的牛蒡苷元加入到羧甲基纤维素钠、羟丙基β环糊精的水溶液中，搅拌均匀；2将步骤1的水溶液通过珠磨机研磨，得混合液；3将步骤2的混悬液通过流化床喷雾干燥在微晶纤维素丸芯上。3.根据权利要求1所述的牛蒡苷元制剂，其特征在于，牛蒡苷元与羧甲基纤维素钠重量比为1:0.03-0.1。4.根据权利要求1所述的牛蒡苷元制剂，其特征在于，牛蒡苷元与羟丙基β环糊精的重量比为1:1-10。5.根据权利要求1所述的牛蒡苷元制剂，其特征在于，牛蒡苷元与羧甲基纤维素钠重量比为1:0.03-0.06。6.根据权利要求1所述的牛蒡苷元制剂，其特征在于，牛蒡苷元与羟丙基β环糊精的重量比为1:1-5。7.根据权利要求1所述的牛蒡苷元制剂，其特征在于，所述步骤1牛蒡苷元粉碎过100-120目筛。8.根据权利要求1-6任一项所述的牛蒡苷元制剂，其特征在于，所述的制剂可以为胶囊剂、片剂、颗粒剂及药学上可接受的剂型。9.一种制备权利要求8所述的胶囊剂的方法，其特征在于，将权利要求1所述微晶纤维素丸芯装入胶囊壳。10.一种制备权利要求8所述的颗粒剂的方法，其特征在于，将权利要求1所述微晶纤维素丸芯，分装即得。

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