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申请/专利权人：西藏海思科制药有限公司

摘要：本发明涉及一种CDK12降解抑制剂及其用途。本发明公开一种式I所示的化合物，其立体异构体或药学上可接受的盐，或含它们的药物组合物，及其作为CDK12降解抑制剂在制备治疗相关疾病的药物中的用途。PTM—L—ULMI。

主权项：1.一种通式I所示化合物或者其立体异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中， PTM选自PTM1、PTM2、或PTM5；PTM1为Cy1-NRn1-Cy2-NRn2-Cy3-、或Cy1-NRn1-Cy2-NRn2-Cy3；PTM2为Cy4-NRn3m-Cy5-NRn4-Cy6-；PTM5为Cy7-CR102-NRn5-Cy8-NRn6m-Cy9；m各自独立地选自0或1；Rn1、Rn2、Rn3、Rn4、Rn5、Rn6各自独立地选自H、卤素、CN、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基、3至8元杂环基、-C＝OR或-C＝ONR2，所述的烷基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被1至4个选自卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；R各自独立的选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C0-4烷基-C6-10芳基或C0-4烷基-5-10元杂芳基，所述烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选进一步被1至4个选自卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基或3至8元杂环基的取代基所取代，所述的杂芳基或杂环基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；Cy1选自至少含有1个N原子的6-10元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被1-5个R1取代；Cy2选自C5-10元亚环烷基，所述的亚环烷基任选进一步被1-5个R2取代；Cy3选自苯基或5-6元杂芳基，所述的苯基或杂芳基任选进一步被1-5个R3取代；Cy4选自C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的芳基或杂芳基任选进一步被1-5个R4取代；Cy5选自5-6元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被1-5个R5取代；Cy6选自至少含有1个N原子的C5-7元亚单环杂环烷基，所述的亚单环杂环烷基任选被1-5个R6取代；Cy7选自9-10元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被1-5个R7取代；Cy8选自9-10元杂芳基，所述的杂芳基任选进一步被1-5个R8取代；Cy9选自至少含有1个N原子的C5-7元亚单环杂环烷基，所述的杂环烷基任选被1-5个R9取代；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9各自独立地选自卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基、6元杂环基、-C＝ORa、-SORa、-SO2Ra、-PORa2、-ORa-或-NRa2，所述的烷基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被1至4个选自＝O、卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；每个Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素取代的C1-6烷基；R10选自H、卤素、CN、OH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8碳环基、3至8元杂环基，所述的烷基、烷氧基、碳环基或杂环基任选进一步被1至4个选自卤素、OH、CN、NH2、C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基的取代基所取代；ULM选自：r各自独立的选自0、1、2、3、4或5；r1、r3各自独立的选自1、2或3；r2选自0或1；U选自亚苯基、亚苯并氮杂环戊烯基、-NHCHCH2苯基-、9-14元并环杂环基、或者U不存在；M1选自键、NH、CONH、或O、CO，M1左边与U相连；Ru1、Ru2各自独立的选自卤素、＝O、CN、NH2、NO2、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2、OH或C1-4烷基的基团取代；Ru3各自独立的选自卤素、CN、NH2、NO2、OH、C1-4烷基或C1-4烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被1-3个选自卤素、CN、NH2、OH或C1-4烷基的基团取代；作为选择两个Ru2可以与其相连的原子一起形成3-6环烷基，所述的环烷基任选进一步被1至4个选自卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷基的基团取代；L是共价偶联所述PTM和ULM的键或化学连接部分，或者L选自键，L的左边与PTM链接；条件是：1L不通过-O-、-NH-或乙炔基与ULM相连；2当-NRn4-Cy6-为L含有SO2时，该环上的N不直接与SO2相连。

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