申请/专利权人：奥里尼斯生物科学公司股份有限公司;弗拉芒区生物技术研究所;根特大学

申请日：2019-02-05

公开（公告）日：2024-06-28

公开（公告）号：CN112074267B

主分类号：C07K14/47

分类号：C07K14/47;A61P35/00;C12N5/09;C07K16/30

优先权：["20180205 US 62/626,453"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.06.28#授权;2021.03.02#实质审查的生效;2020.12.11#公开

摘要：本发明部分地涉及结合成纤维细胞激活蛋白FAP的剂以及所述剂作为诊断剂和治疗剂的用途。本发明还涉及包含所述FAP结合剂的药物组合物以及所述药物组合物在治疗各种疾病中的用途。

主权项：1.一种嵌合蛋白，所述嵌合蛋白包含：a至少一个只有重链的重组抗体VHH，所述只有重链的重组抗体VHH是识别成纤维细胞激活蛋白FAP的靶向部分，和b修饰的人干扰素α2IFNα2信号传导剂，其包括氨基酸序列SEQIDNO:176或177和与具有氨基酸序列SEQIDNO:176或177的野生型人IFNα2相比具有赋予降低的或消除的结合亲和力和或活性的R149A突变，其中a和b是附接的或基因融合的；其中，修饰的IFNα2信号传导剂的降低的或消除的结合亲和力和或活性通过附接至识别FAP的重组VHH靶向部分是可恢复的；其中所述靶向部分靶向疾病相关成纤维细胞，并且其中所述嵌合蛋白直接或间接地改变所述疾病相关成纤维细胞的功能和或包含所述疾病相关成纤维细胞的疾病微环境，其中识别FAP的靶向部分包含三个互补决定区CDR1、CDR2和CDR3，其中CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:95组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:121组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:152组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:87组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:116组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:145组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:89组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:117组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:146组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:90组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:117组成；CDR3由SEQIDNO:147氨基酸序列组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:91组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:118组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:148组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:92组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:118组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:149组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:93组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:119组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:146组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:94组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:120组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:150组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:94组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:120组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:151组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:96组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:122组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:153组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:97组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:123组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:154组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:98组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:124组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:155组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:99组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:125组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:156组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:100组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:126组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:157组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:101组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:127组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:158组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:102组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:128组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:159组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:103组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:129组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:160组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:104组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:129组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:160组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:105组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:130组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:160组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:105组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:131组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:161组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:106组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:132组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:162组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:107组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:133组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:163组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:108组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:132组成；CDR3由SEQIDNO:164氨基酸序列组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:106组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:134组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:165组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:106组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:135组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:166组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:106组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:136组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:167组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:109组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:137组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:168组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:106组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:138组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:169组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:110组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:139组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:170组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:111组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:140组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:171组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:112组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:141组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:172组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:113组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:142组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:173组成；CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:114组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:143组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:174组成；或CDR1由氨基酸序列SEQIDNO:115组成；CDR2由氨基酸序列SEQIDNO:144组成；CDR3由氨基酸序列SEQIDNO:175组成。

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