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申请/专利权人：人工智能治疗公司

摘要：本发明涉及PIKfyve抑制剂抑制RANKLRANK信号传导的用途和相关的组合物和方法。

主权项：1.药物组合物，其包含选自下列的PIKfyve抑制剂：阿吡莫德、APY0201和YM‑201636及其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于治疗有需要的患者中的骨质流失相关疾病或病症的方法中。

全文数据：包含PIKFYVE抑制剂的组合物和与RANK信号传导的抑制相关的方法发明领域本发明涉及用于抑制RANKLRANK信号传导的组合物和相关的治疗方法。相关申请的交叉引用本申请要求2016年8月25日提交的系列号为62379,330的美国临时申请的优先权权益，所述申请的内容在此以其整体通过引用并入本文。发明背景骨骼重塑周期经由形成骨骼的成骨细胞（其合成和矿化骨基质）和降解骨骼的破骨细胞（其溶解骨骼且酶促降解细胞外基质蛋白）的活性维持骨骼（skeleton）的完整性TeitelbaumSL等人NatureReviewsGenetics.2003;48:638-649。正常破骨细胞活性对于骨骼生长和重塑以及维持钙和磷酸根离子体内平衡是必需的。破骨细胞是骨骼内负责骨骼降解和再吸收的独特的多核细胞。这些是已知能够具有此功能的体内仅有的细胞。这些细胞源自作为位于骨髓、脾和肝脏中的干细胞群的后代的单核前体。这些干细胞群的增殖产生破骨前体，其经由血管途径迁移至骨骼部位。这些细胞然后分化且彼此融合以形成破骨细胞，或者与现有破骨细胞融合。不当增加的破骨细胞活性可以由于重塑周期有利于骨骼再吸收而导致骨量降低。不当骨质流失是多种不同疾病和病症的结果或并发症，所述疾病和病症包括多发性骨髓瘤、骨质疏松、类风湿性关节炎、牙周病、佩吉特氏病、家族性广泛性骨溶解症（familialexpansileosteolysis）和广泛性骨骼性高磷酸酯酶血症（expansileskeletalhyperphosphatasia）。另外，骨质流失可能与癌症（包括实体肿瘤和转移性实体肿瘤）相关。例如，骨质流失可能与乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肾癌、肺癌、食道癌、直肠癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌和肝癌以及胃肠道癌相关。破骨细胞前体起源于骨髓和血流内的单核细胞巨噬细胞谱系造血细胞。这些前体分化成破骨细胞需要核因子kB配体RANKL和巨噬细胞集落刺激因子M-CSF的受体活化剂TeitelbaumSL.Science.2000289:1504-1508。RANKL由成骨细胞和活化的B和T细胞产生且为破骨细胞前体融合以及分化成大的多核破骨细胞所需。RANKL还在成熟破骨细胞的活化和存活中起额外作用JimiE.,等人,JImmunol.1999.163:434-442。破骨细胞分化由结合至存在于破骨细胞前体上的核因子kB的受体活化剂RANK的RANKL来诱导。炎性细胞因子诸如TNFα、IL-1、IL-6、IL-17和IL-23通过诱导成骨细胞中的RANKL表达和骨髓前体细胞中的RANK受体表达而增强破骨细胞分化ChenL等人EurJImmunol.20083810:2845-54。体内暴露于IL-23与增加的破骨细胞分化、严重的全身骨质流失以及慢性关节炎相关。源自IL-23p19裸小鼠的破骨细胞前体具有缺损的破骨细胞分化和功能AdamopoulosIE等人JImmunol.20111872:951-9。炎性细胞因子IL-12在破骨细胞分化中起双重作用，既通过诱导Th1细胞因子而增强破骨细胞分化又通过导致RANK接合体TRAF6降解而抑制破骨细胞分化Queiroz-JuniorCM等人ClinDevImmunol.2010：327417。除了IL-12以外，细胞因子IL-10也通过抑制RANKL诱导的NFATc1表达和向细胞核中的转运来抑制破骨细胞分化EvansKE等人BMCCellBiol.20078:4。RANKLRANK信号传导也已牵涉于癌症进展和转移中。高RANK水平与乳腺癌和肾癌的进展相关PalafoxM等人CancerRes.20127211:2879-88；SantiniD等人PLoSOne.201164:e19234；MikamiS等人JPathol.20092184:530-539。T细胞衍生的RANKL促进小鼠中乳腺癌细胞的转移且与前列腺癌模型中的转移相关TanW.Nature.2011470:548-553；LuoJL等人Nature.20074467136:690-694。在临床病例研究和临床前小鼠模型中，抗-RANKL抗体狄诺塞麦denosumab证明了与抗-CTLA4抗体伊匹单抗ipilimumab组合针对癌症转移的协同活性SmythMJ等人JClinOncol.20163412:e104-6。阻断RANKL与RANK的相互作用抑制骨髓瘤中的破骨性骨骼再吸收和骨髓瘤肿瘤负荷HeathDJ等人CancerRes.2007671：202-8；WeibaecherKN等人NatRevCancer.2011116:411-425。阿吡莫德Apilimod是一种免疫调节小分子，其首先被鉴定为TLR诱导的IL-12和IL-23细胞因子产生的抑制剂且随后被针对克罗恩氏病Crohn'sdisease、牛皮癣和类风湿性关节炎的炎性和自身免疫适应症进行评估CaiX等人ChemBiol.2013;207:912-21；KrauszS等人ArthritisRheum.2012646:1750-5；SandsBE等人InflammBowelDis.2010167:1209-18；WadaY等人PLoSOne.201274:e35069。已证明阿吡莫德除了促进破骨细胞分化抑制剂诸如IL-10和GM-CSF的表达以外，还抑制一系列成骨性细胞因子（包括IL-12、IL-23和TNFα）的产生WadaY等人PLoSOne.201274:e35069。WO2005000404描述了五种嘧啶化合物，包括阿吡莫德化合物12，因为其在体外测定中针对破骨细胞形成具有抑制活性，其IC50为15nM。如下文所述，本发明人已发现阿吡莫德是RANKLRANK信号传导的有效抑制剂。发明概述本发明部分基于以下发现：PIKfyve抑制剂阿吡莫德是RANKLRANK信号传导的有效抑制剂。本公开提供了与PIKfyve抑制剂用于抑制RANKLRANK信号传导的用途相关的方法和组合物。因此，本公开提供了用于治疗其中抑制RANKLRANK信号传导已经表明治疗效力的疾病和病症的方法和组合物。在实施方案中，本公开证明了用于治疗某些癌症，诸如多发性骨髓瘤和骨巨细胞瘤GCTB的方法；用于治疗癌症转移包括但不限于骨转移的方法；和用于治疗骨质流失的方法。在实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含选自下列的PIKfyve抑制剂：阿吡莫德、APY0201和YM-201636及其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于治疗有需要的患者中的骨质流失相关疾病或病症的方法中。在实施方案中，有需要的患者是被诊断具有选自以下的疾病或病症的患者：恶性高钙血症（hypercalcemiaofmalignancy）、乳腺癌的骨转移、前列腺癌的骨转移、癌症治疗诱导的骨质流失、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨质疏松、骨失重或废用skeletalunloadingordisuse、散发性佩吉特氏病（sporadicPaget'sdisease）、青少年佩吉特氏病（juvenilePaget'sdisease）、酪氨酸过量thyrosineexcess和甲状腺机能亢进、假体周围骨质流失periprotheticboneloss、牙周病和癌症转移。在实施方案中，所述PIKfyve抑制剂是阿吡莫德游离碱或二甲磺酸阿吡莫德。在实施方案中，所述PIKfyve抑制剂是二甲磺酸阿吡莫德，且所述组合物中二甲磺酸阿吡莫德的量为约0.001mgkg至约1000mgkg。在实施方案中，用于治疗骨质流失相关疾病或病症的药物组合物进一步包含抗再吸收剂或抗-RANKL剂或其组合，或与抗再吸收剂或抗-RANKL剂或其组合一起在组合疗法方案中一起施用。在实施方案中，所述抗再吸收剂选自孕酮类（progestins）、聚膦酸盐（polyphosphate）、双膦酸盐（biphosphonates）、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、雌激素、雌激素衍生物及其组合。本公开还提供了治疗有需要的患者中的骨质流失相关疾病或病症的方法，根据任何前述实施方案，所述方法包括向患者施用包含PIKfyve抑制剂的药物组合物，所述PIKfyve抑制剂选自：阿吡莫德、APY0201和YM-201636及其药学上可接受的盐。本公开还提供了药物组合物，其包含至少一种选自下列的PIKfyve抑制剂：阿吡莫德、APY0201和YM-201636及其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于治疗有需要的患者中的原发性癌的转移。在实施方案中，所述有需要的患者是被诊断具有转移性癌的患者，其中所述原发性癌选自淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌和前列腺癌。在实施方案中，所述转移是骨转移。在实施方案中，所述原发性癌是多发性骨髓瘤且所述转移是骨转移。在实施方案中，所述转移难以用标准一线疗法治疗。在实施方案中，所述PIKfyve抑制剂选自阿吡莫德游离碱和二甲磺酸阿吡莫德。在实施方案中，所述药物组合物包含二甲磺酸阿吡莫德，有需要的患者是被诊断患有多发性骨髓瘤的患者，且所述转移是骨转移。在实施方案中，所述组合物中二甲磺酸阿吡莫德的量为约0.001mgkg至约1000mgkg。在实施方案中，所述用于治疗原发性癌的转移的药物组合物进一步包含至少一种额外治疗活性剂，或与至少一种额外治疗活性剂在组合疗法方案中一起施用。在实施方案中，所述至少一种额外治疗活性剂选自抗-CTLA4抗体、抗-PD-1剂、抗-PD-L1剂和抗-PD-L2剂。在实施方案中，所述至少一种额外治疗活性剂是抗-PD-1抗体或抗-CTLA4抗体伊匹单抗。本公开还提供了治疗有需要的患者中的原发性癌的转移的方法，根据任何前述实施方案，所述方法包括向患者施用包含PIKfyve抑制剂的药物组合物，所述PIKfyve抑制剂选自：阿吡莫德、APY0201和YM-201636及其药学上可接受的盐。本公开还提供了药物组合物，其包含选自下列的PIKfyve抑制剂：阿吡莫德、APY0201和YM-201636及其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于治疗有需要的患者中的骨巨细胞瘤GCTB。在实施方案中，所述PIKfyve抑制剂是二甲磺酸阿吡莫德。在实施方案中，所述二甲磺酸阿吡莫德的量为约0.001mgkg至约1000mgkg。在实施方案中，所述用于治疗GCTB的药物组合物进一步包含至少一种额外治疗活性剂，或与至少一种额外治疗活性剂在组合疗法方案中一起施用。在实施方案中，所述至少一种额外治疗活性剂选自抗-RANKL剂、抗-CTLA4抗体、抗-PD-1剂、抗-PD-L1剂和抗-PD-L2剂及其组合。在实施方案中，所述至少一种额外治疗活性剂选自抗-PD-1抗体、抗-CTLA4抗体伊匹单抗和抗-RANKL剂狄诺塞麦。本公开还提供了治疗有需要的患者中的GCTB的方法，根据任何前述实施方案，所述方法包括向患者施用包含PIKfyve抑制剂的药物组合物，所述PIKfyve抑制剂选自阿吡莫德、APY0201和YM-201636及其药学上可接受的盐。本公开还提供了药物组合物，其包含至少一种选自下列的PIKfyve抑制剂：阿吡莫德、APY0201和YM-201636及其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于治疗有需要的患者中的多发性骨髓瘤。在实施方案中，所述至少一种PIKfyve抑制剂是二甲磺酸阿吡莫德。本公开还提供了治疗有需要的患者中的多发性骨髓瘤的方法，根据任何前述实施方案，所述方法包括向患者施用包含PIKfyve抑制剂的药物组合物，所述PIKfyve抑制剂选自阿吡莫德、APY0201和YM-201636及其药学上可接受的盐。本公开还提供了药物包装或试剂盒，其在分开的容器中或在单一容器中包含单位剂量的至少一种PIKfyve抑制剂和单位剂量的至少一种额外药剂，所述PIKfyve抑制剂选自阿吡莫德、APY0201和YM-201636及其药学上可接受的盐。在实施方案中，所述至少一种额外药剂包含抗再吸收剂或抗-RANKL剂或其组合。在实施方案中，所述抗再吸收剂选自孕酮类、聚膦酸盐、双膦酸盐、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、雌激素、雌激素衍生物及其组合。在实施方案中，本公开提供了通过施用足以抑制癌症细胞中的RANKLRANK信号传导的量的PIKfyve抑制剂来治疗癌症或癌症转移的方法。在实施方案中，本公开提供了通过施用足以抑制癌症的细胞中的RANKLRANK信号传导的量的PIKfyve抑制剂来抑制癌症的进展的方法。在实施方案中，所述癌症的细胞是基质细胞或巨细胞且所述癌症是GCTB。在实施方案中，所述癌症的细胞是骨髓瘤细胞。在实施方案中，本公开提供了通过施用足以抑制癌症的细胞中的RANKLRANK信号传导的量的PIKfyve抑制剂来治疗、预防或减少癌症转移的发生率的方法。在实施方案中，本公开提供了通过施用足以抑制癌症的细胞中的RANKLRANK信号传导的量的PIKfyve抑制剂来治疗癌症转移的方法。在实施方案中，所述癌症转移是骨转移。在实施方案中，所述癌症选自乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌和皮肤癌。在实施方案中，所述癌症转移是骨转移，且所述原发性癌选自多发性骨髓瘤、乳腺癌和前列腺癌。在实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的主体中的骨质流失的方法，所述方法包括向主体施用包含一定量的至少一种PIKfyve抑制剂的组合物。在实施方案中，所述骨质流失与至少一种选自骨质减少病症、炎性病况、自身免疫性病况和癌症的病况相关。在实施方案中，所述骨质流失与癌症相关。在实施方案中，所述骨质流失与恶性高钙血症HCM、多发性骨髓瘤的溶骨性骨骼病变和转移性癌症的溶骨性骨转移中的至少一种相关。在实施方案中，所述转移性癌症选自乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、肾癌、肺癌、食道癌、直肠癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌和肝癌以及胃肠道癌。在实施方案中，所述转移性癌症是乳腺癌。在实施方案中，所述骨质流失与非恶性骨骼病症相关。在实施方案中，所述非恶性骨骼病症选自骨质疏松、骨骼佩吉特氏病、成骨不全、纤维性结构不良、原发性甲状旁腺机能亢进、家族性广泛性骨溶解症（familialexpansileosteolysis）和广泛性骨骼性高磷酸酯酶血症（expansileskeletalhyperphosphatasia）。在实施方案中，所述骨质流失与选自以下的病况相关：家族性广泛性骨溶解症（familialexpansileosteolysis）、早期发作性家族骨骼佩吉特氏病和广泛性骨骼性高磷酸酯酶血症（expansileskeletalhyperphosphatasia）。在实施方案中，所述骨质流失与牛皮癣性关节炎或类风湿性关节炎相关。在实施方案中，所述骨质流失与牙周病相关。在实施方案中，所述骨质流失病是骨质疏松。在实施方案中，所述骨质疏松是儿童期骨质疏松的原发形式，其选自成骨不全、X连锁的低磷酸盐血症性佝偻病（X-linkedhypophoshatemicrickets）、高胱氨酸尿症、低磷酸酶症、威尔逊氏病Wilson'sdisease、门克斯卷发综合征Menkes'kinkyhairsyndrome、骨质疏松假神经胶质瘤综合征、特发性青少年骨质疏松、青少年佩吉特氏病、早期发作性佩吉特氏病、Ehler–Danlos综合征、布鲁克综合征Brucksyndrome、马方综合征Marfansyndrome、低磷酸盐血性肾结石骨质疏松、Hajdu-Cheney综合征、Torg-Winchester综合征、Shwachman-Diamond综合征、Singleton-Merten综合征、颅骨锁骨发育不全、Stuve-Wiedemann综合征、Cole-Carpenter综合征、骨发育异常性老年状皮肤gerodermaosteodysplasticum、努南综合征、新生儿甲状旁腺机能亢进和低钙性佝偻病。在实施方案中，所述疾病或病症是成骨不全。在实施方案中，所述骨质流失与以下中的至少一种相关：恶性高钙血症、乳腺癌的骨转移、前列腺癌的骨转移、癌症治疗诱导的骨质流失、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨质疏松、骨失重或废用、散发性佩吉特氏病、青少年佩吉特氏病、酪氨酸过量和甲状腺机能亢进、假体周围骨质流失、牙周病和癌症转移。在实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的主体中的骨中的多发性骨髓瘤生长的方法，所述方法包括向所述主体施用包含一定量的至少一种PIKfyve抑制剂的组合物。在实施方案中，所述骨生长与选自骨质减少病症、炎性病况、自身免疫性病况和癌症的病况相关。根据任何前述实施方案，所述PIKfyve抑制剂选自阿吡莫德游离碱、二甲磺酸阿吡莫德、APY0201和YM-201636。在实施方案中，所述PIKfyve抑制剂是二甲磺酸阿吡莫德。在实施方案中，所述PIKfyve抑制剂选自阿吡莫德游离碱或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、前药、类似物或衍生物。在实施方案中，所述PIKfyve抑制剂是阿吡莫德的活性代谢物。根据任何前述实施方案，所述主体优选为人类主体。根据任何前述实施方案，所述至少一种PIKfyve抑制剂可以通过任何合适途径且以与任选的额外药剂相同的剂型或不同的剂型施用。在实施方案中，施用经由口、静脉内或皮下途径。在实施方案中，施用是每天一次、每天两次或连续一段时间，例如一天或几天或一周或几周。连续施用可以例如通过使用例如植入主体中的缓慢释放剂型，或经由连续输注，例如使用也可植入的泵装置进行。根据任何前述实施方案，所述PIKfyve抑制剂可以例如以片剂、胶囊、舌下剂型或口喷雾剂的形式口服施用。在实施方案中，所述PIKfyve抑制剂通过注射或通过添加至用于静脉内输注的无菌输注流体中来施用且呈合适的无菌水溶液或分散体的形式，或呈适合于重构成此类溶液或分散体的粉末的形式。根据任何前述实施方案，所述PIKfyve抑制剂是阿吡莫德、优选二甲磺酸阿吡莫德，且在人类中施用的阿吡莫德的量为约0.001mgkg至约1000mgkg、约0.01mgkg至约100mgkg、约10mgkg至约250mgkg、约0.1mgkg至约15mgkg；或其中所述范围的下限为0.001mgkg至900mgkg之间的任何量且所述范围的上限为0.1mgkg至1000mgkg之间的任何量例如，0.005mgkg和200mgkg、0.5mgkg和20mgkg的任何范围。如本领域技术人员所认识到的，有效剂量还将根据所治疗的疾病、施用途径、赋形剂使用以及与其它治疗性治疗诸如使用其它药剂共同使用的可能性而变化。根据任何前述实施方案，所述PIKfyve抑制剂（优选阿吡莫德，且最优选二甲磺酸阿吡莫德）以30-1000mg天例如30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275或300mg天的给药方案施用至少1周例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、36、48或更多周。优选地，所述化合物以100-1000mg天的给药方案施用4或16周。可替代地或随后地，所述化合物以100mg-300mg每天两次的给药方案施用8周，或任选地，施用52周。可替代地或随后地，所述化合物以50mg-1000mg每天两次的给药方案施用8周，或任选地，施用52周。根据任何前述实施方案，所述PIKfyve抑制剂（优选阿吡莫德，且最优选二甲磺酸阿吡莫德）可以每天一次、每天两次至五次、每天最多达两次或最多达三次或每天最多达八次施用。在一个实施方案中，化合物每天三次、每天两次、每天一次施用，在3周周期中施用十四天每天四次、每天三次或每天两次、或每天一次和停药7天，在3周周期中施用最多达五天或七天每天四次、每天三次或每天两次、或每天一次和停药14-16天，或每两天一次、或一周一次、或每2周一次、或每3周一次施用。根据任何前述实施方案，所述至少一种PIKfyve抑制剂（优选阿吡莫德，且最优选二甲磺酸阿吡莫德）可以进一步在组合疗法中与至少一种额外活性剂组合用于治疗癌症、癌症转移或骨质流失。在各个实施方案中，取决于活性剂的治疗方案，所述PIKFyve抑制剂可以与至少一种额外活性剂以相同的剂型或以不同的剂型存在。在实施方案中，所述至少一种PIKfyve抑制剂在治疗方案中与至少一种额外活性剂以相同的或不同的剂型施用。在治疗骨质流失的方法的实施方案中，所述至少一种额外药剂是抗再吸收剂、抗-RANKL剂或组织蛋白酶K抑制剂和其组合。在实施方案中，所述抗再吸收剂选自孕酮类、聚膦酸盐、双膦酸盐、雌激素受体调节剂、雌激素、雌激素孕酮组合、雌激素衍生物和其组合。在实施方案中，所述抗-RANKL剂是狄诺塞麦Prolial™或Xgeva™。在实施方案中，所述双膦酸盐选自阿仑膦酸盐Fosamax™、Fosamax™PlusD、利塞膦酸盐Actonel™、Actonel™与钙、伊班膦酸盐Boniva™和唑来膦酸Reclast™。在实施方案中，所述雌激素受体调节剂是雷洛昔芬Evista™。在实施方案中，所述抗再吸收剂是特立帕肽Forteo™。在实施方案中，所述组织蛋白酶K抑制剂是Odanacatib™。在治疗癌症或癌症转移的方法的实施方案中，所述至少一种额外药剂选自烷化剂、嵌入剂、微管蛋白结合剂、皮质类固醇及其组合。在实施方案中，所述额外治疗剂选自抗-CTLA4抗体、抗-PD-1剂、抗-PD-L1剂和抗-PD-L2剂。在实施方案中，所述抗-CTLA4抗体是伊匹单抗。在实施方案中，所述额外治疗剂是狄诺塞麦Prolial™或Xgeva™。在实施方案中，所述癌症是GCTB且所述额外治疗剂是狄诺塞麦。本发明还提供了药物包装或试剂盒，其在分开的容器中或在单一容器中包含单位剂量的至少一种PIKfyve抑制剂和任选的至少一种额外药剂，如本文所述。在实施方案中，所述药物包装或试剂盒包含至少一种选自阿吡莫德游离碱、二甲磺酸阿吡莫德、或阿吡莫德的活性代谢物的外消旋纯对映异构体及其组合的PIKfyve抑制剂。附图简述图1A-1D：在WSU-DLCL2B细胞淋巴瘤中，CRISPR诱导的电压门控氯通道7CLCN7A的损失、骨质疏松相关的跨膜蛋白1OSTM1B、分选连接蛋白10SNX10C和溶酶体调节因子转录因子EBTFEBD赋予对阿吡莫德的抗性。将含有靶向所示基因或非靶向NT引导RNA的引导RNA的细胞合并物用阿吡莫德处理3天且通过CellTiterGloPromega测定活性。图2：在RAW264.7衍生的破骨细胞中，阿吡莫德处理抑制组织蛋白酶K成熟。RAW264.7巨噬细胞用30ngmlRANKL分化4天且随后用RANKL和所示浓度的阿吡莫德处理24小时，然后收集裂解物并对所示蛋白进行蛋白印迹。图3：阿吡莫德处理抑制来自RAW264.7巨噬细胞的酒石酸盐抗性的酸性磷酸酶TRAP阳性多核破骨细胞的RANKL诱导的分化。将RAW264.7巨噬细胞用媒介物或30ngmlRANKL分化总共5天。对于分化的最后3天，将细胞用所示浓度的阿吡莫德共处理。随后将细胞针对TRAP染色。箭头强调巨TRAP阳性多核破骨细胞。图4A-4B：阿吡莫德抑制RAW264.7衍生的破骨细胞的RANKL诱导的分化，如TRAP阳性多核细胞A或巨大破骨细胞B的数目减少所示。测定一式三份的孔的平均值且显示相对于未处理的百分比。图5A-5B：阿吡莫德处理对成骨因子RANK、c-Fos、小眼相关转录因子MITF、PU.1、TNF受体相关因子6TRAF6和骨保护素OPG在未分化A或分化B的RAW264.7巨噬细胞中的RNA表达的作用，如通过定量PCR所评价。图6A-6B：阿吡莫德对牙周骨骼再吸收A的作用的图示。阿吡莫德的每天口服剂量8和20mgkg减少骨质流失B。图7：具有弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL的患者的正电子发射断层-计算机断层PET-CT扫描。在第2天获得左侧影像作为基线；在治疗100mg二甲磺酸阿吡莫德，每天两次，持续6周结束之后两周获得右侧影像。图8：MPC-11同源模型中阿吡莫德对后肢麻痹的作用。图9：MPC-11同源模型中阿吡莫德对骨髓架构的作用。发明详述本公开提供了与PIKfyve抑制剂用于抑制细胞RANKLRANK信号传导的用途相关的组合物和方法。因此，本公开提供了与治疗某些疾病和病症相关，并在一些实施方案中，与预防某些疾病和病症相关的方法，所述疾病和病症的临床病理学特征在于不当或过量的RANKLRANK信号传导。因此，在各个实施方案中，本公开提供了用于治疗癌症、癌症转移和骨质流失的方法。在实施方案中，本发明提供了通过向主体施用一定量的至少一种PIKfyve抑制剂（优选阿吡莫德且最优选二甲磺酸阿吡莫德）来治疗主体中的癌症、癌症转移和骨质流失的组合物和方法。在实施方案中，所述量有效地抑制主体的靶细胞中的RANKLRANK信号传导。在实施方案中，所述量是治疗有效量。在实施方案中，所述至少一种PIKFyve抑制剂选自阿吡莫德、APY0201和YM201636或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前药、类似物或衍生物。在实施方案中，所述至少一种PIKfyve抑制剂是阿吡莫德，优选二甲磺酸阿吡莫德。在实施方案中，本公开提供了抑制骨质流失的方法。在实施方案中，所述骨质流失与主体中的疾病、病症或病况相关。此类病症的实例包括但不限于牙周病、非恶性骨骼病症，包括例如骨质疏松、骨骼的佩吉特氏病、成骨不全、纤维性结构不良和原发性甲状旁腺机能亢进雌激素缺乏症、炎性骨质流失、骨恶性肿瘤、关节炎、骨硬化病和某些癌症相关病症例如恶性高钙血症HCM、多发性骨髓瘤的溶骨性骨骼病变和乳腺癌的溶骨性骨转移及其它转移性癌症。在实施方案中，所述疾病或病症是自身免疫性骨骼病症，例如慢性非细菌性骨髓炎CNO、滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎综合征（osteitissyndrome）、玛基德综合征Majeedsyndrome、白介素-1受体拮抗剂缺乏DIRA和巨颌症cherubism。在实施方案中，所述骨质流失与多发性骨髓瘤、转移性实体肿瘤、骨质疏松、类风湿性关节炎、牙周病、骨骼的佩吉特氏病、家族性广泛性骨溶解症（familialexpansileosteolysis）和广泛性骨骼性高磷酸酯酶血症（expansileskeletalhyperphosphatasia）中的至少一种相关。在实施方案中，所述骨质流失与骨质疏松相关。在实施方案中，所述骨质疏松是儿童期骨质疏松的原发形式，其选自成骨不全、X连锁的低磷酸盐血症性佝偻病、高胱氨酸尿症、低磷酸酶症、威尔逊氏病、门克斯卷发综合征、骨质疏松假神经胶质瘤综合征、特发性青少年骨质疏松、青少年佩吉特氏病、早期发作性佩吉特氏病、Ehler–Danlos综合征、布鲁克综合征、马方综合征、低磷酸盐血性肾结石骨质疏松、Hajdu-Cheney综合征、Torg-Winchester综合征、Shwachman-Diamond综合征、Singleton-Merten综合征、颅骨锁骨发育不全、Stuve-Wiedemann综合征、Cole-Carpenter综合征、骨发育异常性老年状皮肤、努南综合征、新生儿甲状旁腺机能亢进和低钙性佝偻病。在实施方案中，所述儿童期骨质疏松的原发性形式是成骨不全。在实施方案中，所述骨质流失与以下中的至少一种相关：恶性高钙血症、乳腺癌的骨转移、前列腺癌的骨转移、癌症治疗诱导的骨质流失、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨质疏松、骨失重或废用、散发性佩吉特氏病、青少年佩吉特氏病、酪氨酸过量和甲状腺机能亢进、假体周围骨质流失、牙周病和癌症转移。在实施方案中，本发明提供了通过向主体施用治疗有效量的至少一种PIKfyve抑制剂（优选阿吡莫德且最优选二甲磺酸阿吡莫德）来治疗或预防主体中的癌症或癌症转移的方法。在实施方案中，所述癌症选自多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌和皮肤癌。在实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤、乳腺癌或前列腺癌。在实施方案中，所述癌症是GCTB。在实施方案中，所述量有效抑制癌症细胞中的细胞PIKfyve活性，和或抑制CD4+和CD8+T细胞上的RANK表达，和或抑制癌症细胞中的RANKLRANK信号传导。根据本文所述的任何实施方案，所述至少一种PIKfyve抑制剂是阿吡莫德，优选二甲磺酸阿吡莫德。阿吡莫德是PIKfyve的选择性抑制剂Cai等人2013Chem.&Biol.20:912-921。基于其抑制IL-1223产生的能力，已表明阿吡莫德可用于治疗炎性和自身免疫性疾病，诸如类风湿性关节炎、败血症、克罗恩氏病、多发性硬化症、牛皮癣或胰岛素依赖性糖尿病，和据信其中这些细胞因子起促增殖作用的癌症。在本文所述的方法和组合物的实施方案中，所述阿吡莫德可以是如下文所述的阿吡莫德游离碱或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、前药、类似物或衍生物。阿吡莫德的结构显示于式I中：阿吡莫德的化学名称是2-[2-吡啶-2-基-乙氧基]-4-N'-3-甲基-亚苄基-肼基]-6-吗啉-4-基-嘧啶IUPAC名称：E-4-6-2-3-甲基亚苄基肼基-2-2-吡啶-2-基乙氧基嘧啶-4-基吗啉，并且其CAS编号为541550-19-0。阿吡莫德可以例如根据美国专利号7,923,557和7,863,270以及WO2006128129中描述的方法制备。在实施方案中，用于本发明的组合物和方法中的阿吡莫德是游离碱或二甲磺酸盐形式，MW610.7二甲磺酸盐；tPSA83.1；pKa5.39±0.03，4.54±0.27；HBD1。所述阿吡莫德二甲磺酸盐是高度水溶性的25mgmL且显示中度渗透性70%，在大鼠中。在实施方案中，可使用阿吡莫德的活性代谢物。在大鼠和人类微粒体和肝细胞稳定性研究中鉴定了六种主要代谢物。人类、大鼠、兔和狗研究显示定性类似的代谢概况（metabolicprofile）。Tmax通常出现在口服剂量之后1或2小时内，与此化合物从循环快速消除一致。反应表型研究表明CYP3A4且较小程度上CYP1A2和或CYP2D6有助于代谢。主要代谢物在循环中寿命短。阿吡莫德游离碱和阿吡莫德二甲磺酸盐都与大鼠、狗和人类血浆蛋白高度结合99%。在实施方案中，所述至少一种PIKfyve抑制剂选自APY0201和YM-201636。APY0201的化学名称为E-4-5-2-3-甲基亚苄基肼基-2-吡啶-4-基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基吗啉。APY0201是选择性PIKfyve抑制剂Hayakawa等人2014Bioorg.Med.Chem.22:3021-29。APY0201与PIKfyve激酶的ATP结合位点直接相互作用，其导致抑制PI3,5P2合成，其转而抑制IL-1223的产生。YM201636的化学名称是6-氨基-N-3-4-N-吗啉代吡啶并[3’,2’:4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基苯基烟酰胺CAS号为371942-69-7。YM201636是PIKfyve的选择性抑制剂Jefferies等人EMBOrep.20089:164-170。其可逆地削弱NIH3T3细胞中的核内体运输，模拟通过用siRNA消耗PIKfyve产生的作用。YM201636还通过明显干扰转运所需的核内体分选复合体ESCRT机制阻断逆转录病毒从细胞出芽而离开。在脂肪细胞中，YM-201636还抑制基础的和胰岛素活化的2-脱氧葡萄糖吸收IC50=54nM。如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是由例如酸和化合物的碱性基团形成的盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、苯磺酸盐besylate、龙胆酸盐gentisinate、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐glucaronate、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐benzenesulfonate、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐例如1,1'-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐。在一个优选实施方案中，所述阿吡莫德的盐包含甲磺酸盐。术语“药学上可接受的盐”还指由具有酸性官能团，诸如羧酸官能团的化合物和药学上可接受的无机或有机碱制备的盐。术语“药学上可接受的盐”还指由具有碱性官能团，诸如氨基官能团的化合物和药学上可接受的无机或有机酸制备的盐。本文所述的化合物的盐可以由母体化合物通过常规化学方法来合成，诸如PharmaceuticalSalts：Properties,Selection,andUse,P.HemrichStalil编辑,CamilleG.Wermuth编辑,ISBN：3-90639-026-8,2002年8月中描述的方法。通常，此类盐可以通过使所述母体化合物与适当的酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中反应来制备。本文所述的化合物的一种盐形式可以通过本领域技术人员众所周知的方法转化成游离碱和任选转化成另一种盐形式。例如，可以通过使所述盐溶液通过含有胺固定相的柱例如Strata-NH2柱来形成所述游离碱。或者，所述盐的水溶液可以用碳酸氢钠处理以分解所述盐并沉淀出所述游离碱。所述游离碱可以随后使用常规方法与另一种酸结合。如本文所用，术语“多晶型物”意指本发明的化合物的固体结晶形式。相同化合物的不同多晶型物可以表现出不同的物理、化学和或光谱性质。不同的物理性质包括但不限于稳定性例如，对热或光、可压缩性和密度在制剂和产品制造中是重要的，以及溶出速率这可以影响生物利用度。稳定性的差异可能由于化学反应性例如不同的氧化，使得剂型在包含一种多晶型物时比包含另一种多晶型物时更快速地变色或机械特性例如，由于动力学有利的多晶型物转化成热力学更稳定的多晶型物，片剂在储存时破裂或二者例如，一种多晶型物的片剂更容易在高湿度下破碎的变化。多晶型物的不同物理性质可影响它们的加工。例如，一种多晶型物与另一种多晶型物相比可能更可能形成溶剂化物或可能更难以过滤或洗涤至不含杂质，归因于例如其颗粒的形状或尺寸分布。如本文所用，术语“水合物”意指本发明的化合物或其盐，其进一步包括化学计算量或非化学计算量的通过非共价分子间力结合的水。如本文所用，术语“包合物”意指晶格形式的本发明的化合物或其盐，其包含具有捕获在其中的客体分子例如溶剂或水的空间例如，通道。如本文所用，术语“前药”意指本文所述的化合物的衍生物，其可以在生物条件体外或体内下水解、氧化或以其它方式反应以提供本发明的化合物。前药可以仅在生物条件下在此类反应时变为活性的，或它们可以以其未反应形式具有活性。在本发明中考虑的前药的实例包括但不限于本文所述的化合物的类似物或衍生物，其包含可生物水解基团，如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其它实例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2基团的本文中公开的任一化学式的化合物的衍生物。通常可以使用众所周知方法，如由Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery1995,172-178,949-982ManfredE.Wolff编辑,第5版描述的那些方法制备前药。另外，适合用于本发明的方法中的一些化合物具有一个或多个双键或一个或多个不对称中心。此类化合物可以作为外消旋体、外消旋混合物、单一对映异构体、个体非对映异构体、非对映异构混合物和顺式或反式或E或Z双重异构形式出现。这些化合物的所有此类异构形式均明确包括于本发明中。本发明的所述化合物也可呈现为多种互变异构形式，在此类情况下，本发明明确包括本文所述的化合物的所有互变异构形式例如，可能存在化合物的多种结构形式的快速平衡，本发明明确包括所有此类反应产物。此类化合物的所有此类异构形式均明确包括于本发明内。本文所述的化合物的所有晶型均明确包括于本发明内。如本文所用，术语“溶剂化物”或“药学上可接受的溶剂化物”是一个或多个溶剂分子与本文公开的化合物之一结合所形成的溶剂化物。术语溶剂化物包括水合物例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等等。如本文所用，术语“类似物”指结构上类似于另一种但是在组成上略微不同的化合物如一个原子被不同元素的原子替代，或存在特定官能团，或一个官能团被另一个官能团替代。由此，类似物是在功能和外观方面而非在结构或来源方面类似于参照化合物或与之可比的化合物。如本文所用，术语“衍生物”指具有共同的核心结构并被本文所述的各种基团取代的化合物。治疗方法本公开提供了使用PIKfyve抑制剂抑制RANKLRANK信号传导的方法和相关组合物和方法。所述方法一般地涉及治疗其中RANKLRANK信号传导牵涉于临床病理学的疾病和病症。在实施方案中，本公开提供了通过向有需要的主体施用一定量的至少一种PIKfyve抑制剂来治疗所述主体中的骨质流失的方法。在实施方案中，本公开提供了用于治疗有需要的主体中的癌症或癌症转移的方法，所述方法包括向所述主体施用一定量的至少一种PIKfyve抑制剂。在用于治疗癌症转移的方法的实施方案中，所述癌症选自多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌和皮肤癌。在实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤、乳腺癌或前列腺癌。在实施方案中，本公开提供了治疗有需要的主体中的癌症的方法，其中所述癌症是骨巨细胞瘤GCTB，所述方法包括向所述主体施用一定量的至少一种PIKfyve抑制剂。根据本文所述的方法，所述量是有效抑制主体的骨组织或癌症的靶细胞中的RANKLRANK信号传导的量。在实施方案中，所述靶细胞选自T细胞、破骨细胞和癌症的细胞，在GCTB的情况下，包括基质细胞和巨细胞。在实施方案中，所述癌症的细胞是基质细胞或巨细胞且所述癌症是骨巨细胞瘤GCTB。在实施方案中，所述量是有效地实现以下的一种或多种的量：抑制细胞PIKfyve活性、抑制破骨细胞中组织蛋白酶K加工、抑制RANKL刺激的破骨细胞生成、抑制CD4+和CD8+T细胞上的RANK表达。在实施方案中，所述量是有效阻断破骨细胞前体的分化的量。在实施方案中，所述量是足以降低骨质流失或者“骨骼质量”的量。在实施方案中，所述量是有效阻断成熟破骨细胞的再吸收活性的量。在实施方案中，所述量是足以降低净骨质流失的量。在实施方案中，所述量是有效抑制骨骼再吸收速率的量。在实施方案中，所述量是在主体中通过降低新转移的发生率和或通过减少转移性病灶的数目和或尺寸而足以减缓主体中的癌症的进展的量。在实施方案中，根据本文所述的方法治疗癌症转移导致远离原发肿瘤部位的组织或器官中转移性病灶的数目和或尺寸减小。在实施方案中，所述组织是骨骼组织。在实施方案中，转移性病灶的数目相对于治疗前的数目减少5%或更多；更优选地，转移病灶的数目减少10%或更多；更优选地，减少20%或更多；更优选地，减少30%或更多；更优选地，减少40%或更多；甚至更优选地，减少50%或更多；且最优选地，减少超过75%。根据任何本文所述的实施方案，所述至少一种PIKfyve抑制剂选自阿吡莫德、APY0201和YM-201636或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前药、类似物或衍生物。在实施方案中，所述PIKfyve抑制剂是二甲磺酸阿吡莫德。在实施方案中，所述PIKfyve抑制剂选自阿吡莫德游离碱或其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、前药、类似物或衍生物。在实施方案中，所述PIKfyve抑制剂是阿吡莫德、阿吡莫德的活性代谢物或其组合。本公开进一步提供了至少一种PIKfyve抑制剂用于制备用于治疗骨质流失疾病和癌症或癌症转移的药物中的用途，如本文所述。在实施方案中，所述癌症是多发性骨髓瘤或GCTB。在实施方案中，所述PIKfyve抑制剂（优选阿吡莫德且最优选二甲磺酸阿吡莫德）的有效量是约0.001mgkg至约1000mgkg，更优选0.01mgkg至约100mgkg，更优选0.1mgkg至约10mgkg；或其中所述范围的下限为0.001mgkg至900mgkg之间的任何量且所述范围的上限为0.1mgkg至1000mgkg之间的任何量例如，0.005mgkg和200mgkg、0.5mgkg和20mgkg的任何范围。如本领域技术人员所认识到的，有效剂量还将根据所治疗的疾病、施用途径、赋形剂使用以及与其它治疗性治疗诸如使用其它药剂共同使用的可能性而变化。参见例如，美国专利号7,863,270，其通过引用并入本文。在实施方案中，在人类中治疗有效量的PIKfyve抑制剂（优选阿吡莫德且最优选二甲磺酸阿吡莫德）以约30-1000mg天例如30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、200、225、250、275或300mg天的给药方案施用至少1周例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、36、48或更多周。优选地，所述化合物以100-1000mg天的给药方案施用4或16周。可替代地或随后地，所述化合物以100mg-300mg每天两次的给药方案施用8周，或任选地52周。可替代地或随后地，所述化合物以50mg-1000mg每天两次的给药方案施用8周，或任选地52周。在实施方案中，所述至少一种PIKfyve抑制剂（优选阿吡莫德且最优选二甲磺酸阿吡莫德）每天一次、每天两次至五次、每天最多达两次或最多达三次或每天最多达八次施用。在实施方案中，所述化合物每天三次、每天两次、每天一次施用，在3周周期中施用十四天每天四次、每天三次或每天两次、或每天一次和停药7天，在3周周期中施用最多达五天或七天每天四次、每天三次或每天两次、或每天一次和停药14-16天，或每两天一次，或一周一次，或每2周一次，或每3周一次。“主体”包括哺乳动物。所述哺乳动物可以是例如任何哺乳动物，例如人类、灵长类动物、脊椎动物、鸟、小鼠、大鼠、家禽、狗、猫、牛、马、山羊、骆驼、绵羊或猪。优选地，所述主体是人类。术语“患者”指人类主体，优选被诊断患有疾病或病症的人类主体。如本文所用，“治疗treatmenttreatingtreat”指降低所治疗的疾病或病症的严重程度、持续时间或进展，且可以包括改善一种或多种与所述疾病或病症相关的症状或并发症。组合疗法本公开还提供了包含组合疗法的方法。如本文所用，“组合疗法”或“共疗法”包括施用治疗有效量的PIKfyve抑制剂（优选阿吡莫德且最优选二甲磺酸阿吡莫德）与至少一种额外活性剂，作为意在由方案中的活性剂的共同作用提供有益效果的特定治疗方案的一部分。在实施方案中，所述额外活性剂可以包括常规用于预防或治疗骨质流失或与骨质流失相关的疾病或病况的治疗剂。在实施方案中，所述额外活性剂可以包括常规用于预防或治疗癌症转移的治疗剂。“组合疗法”并非意图涵盖施用两种或更多种治疗剂作为单独的单一疗法方案的一部分，所述单独的单一疗法方案偶然和任意地导致并非有意的或预测的有益效果。在实施方案中，本公开提供了使用组合疗法治疗主体的骨质流失的方法，所述组合疗法包含PIKfyve抑制剂（优选阿吡莫德，且最优选二甲磺酸阿吡莫德），和至少一种额外治疗剂或非治疗剂，或两者。在实施方案中，所述额外治疗剂选自抗再吸收剂，包括例如孕酮类、聚膦酸盐、双膦酸盐、雌激素激动剂拮抗剂、雌激素、雌激素孕酮组合和雌激素衍生物。示例性孕酮类可得自市售来源且包括：阿孕苯奈德algestoneacetophenide、烯丙孕素altrenogest、醋酸阿马地酮amadinoneacetate、醋酸阿那孕酮anagestoneacetate、醋酸氯地孕酮、烯孕醇、醋酸氯孕酮clogestoneacetate、醋酸氯美孕酮clomegestoneacetate、地马孕酮醋酸酯delmadinoneacetate、去氧孕烯desogestrel、地美炔酮dimethisterone、地屈孕酮dydrogesterone、氯炔诺酮ethynerone、双醋炔诺酮dthynodioldiacetate、依托孕烯etonogestrel、醋酸氟孕酮flurogestoneacetate、孕氯酮gestaclone、孕二烯酮gestodene、己酸孕诺酮gestonoronecaproate、孕三烯酮gestrinone、卤孕酮haloprogesterone、己酸羟孕酮hydroxyprogesterone,caproate、左炔诺孕酮levonorgestrel、利奈孕酮lynestrenol、美屈孕酮medrogestone、醋酸甲羟孕酮medroxyprogesteroneacetate、醋酸美仑孕酮melengestrolacetate、双醋甲异炔诺醇methynodioldiacetate、炔诺酮norethindrone、醋酸炔诺酮norethindroneacetate、异炔诺酮norethynodrel、诺孕酯norgestimate、诺孕美特n&rgestomet、炔诺孕酮norgestrel、苯丙酸奥索孕酮oxogestonephenpropionate、黄体酮progesterone、醋酸奎孕醇quingestanolacetate、奎孕酮quingestrone和替孕醇tigestol。优选的孕酮类是甲羟孕酮、炔诺酮和异炔诺酮。在实施方案中，所述抗再吸收剂选自孕酮类、聚膦酸盐、双膦酸盐、雌激素激动剂拮抗剂、雌激素、雌激素孕酮组合和雌激素衍生物和其组合。在实施方案中，所述至少一种额外药剂是选自以下的双膦酸盐抗再吸收剂：阿仑膦酸盐Fosamax™、Fosamax™PlusD、利塞膦酸盐Actonel™、Actonel™与钙、伊班膦酸盐Boniva™和唑来膦酸Reclast™。在实施方案中，所述至少一种额外药剂是选自以下的抗再吸收剂：雷洛昔芬Evista™和狄诺塞麦Prolial™或Xgeva™。在实施方案中，所述至少一种额外药剂是蛋白同化剂，诸如特立帕肽Forteo™。在实施方案中，所述至少一种额外治疗剂是组织蛋白酶K抑制剂。在实施方案中，所述组织蛋白酶K抑制剂是Odanacatib™。在实施方案中，所述至少一种额外治疗剂是雌激素激动剂拮抗剂。在实施方案中，所述术语雌激素激动剂拮抗剂指与雌激素受体结合、抑制骨转换和或预防骨质流失的化合物。具体而言，雌激素激动剂可以包括能够结合哺乳动物组织中的雌激素受体位点且模拟雌激素在一种或多种组织中的作用的化合物。雌激素拮抗剂在本文中定义为能够结合哺乳动物组织中的雌激素受体位点；且阻断雌激素在一种或多种组织中的作用的化合物。此类活性容易地由标准测定（包括雌激素受体结合测定、标准骨骼组织形态测量学和密度计方法）领域的本领域技术人员来测定。在实施方案中，所述至少一种额外治疗剂选自双膦酸盐诸如依替膦酸盐Didronel®，Procter&Gamble、帕米膦酸盐Aredia®，Novartis和阿仑膦酸盐Fosamax®，Merck、替鲁膦酸盐Skelid®，Sanofi-Synthelabo,Inc.、利塞膦酸盐Actonel®，Procter&GambleAventis、降钙素Miacalcin®、雌激素Climara®、Estrace®、Estraderm®、Estratab®、ogen®、ortho-Est®、vivelle®、Premarin®和其它雌激素和孕酮类Activella™、FemHrt®、Premphase®、Prempro®和其它、甲状旁腺激素和其部分，诸如特立帕肽Forteo®，EliLillyandCo.、选择性雌激素受体调节剂SERM诸如雷洛昔芬Evista®和目前在研究的治疗诸如其它甲状旁腺激素、氟化钠、维生素D代谢物和其它双膦酸盐和选择性雌激素受体调节剂。在实施方案中，所述至少一种额外治疗剂选自命名为BMP-1至BMP-12的骨形态发生因子；转化生长因子-βTGF-β和TGF-β家族成员；白介素-1IL-1抑制剂，包括但不限于IL-1ra及其衍生物和KineretTM阿那白滞素anakinra、TNFα抑制剂，包括但不限于可溶性TNFα受体、EnbrelTM、依那西普etanercept、抗TNFα抗体、RemicadeTM、英利昔单抗infliximab和D2E7抗体；甲状旁腺激素和其类似物，甲状旁腺相关的蛋白和其类似物；E系列前列腺素；双膦酸盐诸如阿仑膦酸盐和其它；骨骼增强矿物质，诸如氟化物和钙；非甾体抗炎药NSAID，包括COX-2抑制剂，诸如CelebrexTM、塞来昔布celecoxib和VioxxTM、罗非考昔rofecoxib；免疫抑制剂诸如甲氨喋呤methotrexate或来氟米特leflunomide；丝氨酸蛋白酶抑制剂，诸如分泌性白细胞蛋白酶抑制剂SLPI；IL-6抑制剂例如IL-6的抗体、IL-8抑制剂例如IL-8的抗体；IL-18抑制剂例如IL-18结合蛋白或IL-18抗体；白介素-1转化酶ICE调节剂；成纤维细胞生长因子FGF-1至FGF-10和FGF调节剂；PAF拮抗剂；角化细胞生长因子KGF、KGF相关分子或KGF调节剂；基质金属蛋白酶MMP调节剂；一氧化氮合成酶NOS调节剂，包括诱导性NOS的调节剂；糖皮质激素受体的调节剂；谷氨酸受体的调节剂；脂多糖LPS水平的调节剂；和去甲肾上腺素及其调节剂和模拟物。在实施方案中，所述治疗剂是甾体或非甾体抗炎药剂。可用的非甾体抗炎药剂包括但不限于阿司匹林aspirin、布洛芬ibuprofen、双氯芬酸diclofenac、萘普生naproxen、苯恶洛芬benoxaprofen、氟比洛芬flurbiprofen、非诺洛芬fenoprofen、氟布芬flubufen、酮洛芬ketoprofen、吲哚洛芬indoprofen、吡洛芬piroprofen、卡洛芬carprofen、奥沙普嗪oxaprozin、普拉洛芬pramoprofen、莫罗洛芬muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬suprofen、aminoprofen、噻洛芬酸tiaprofenicacid、氟洛芬fluprofen、布氯酸bucloxicacid、吲哚美辛indomethacin、舒林酸sulindac、托美丁tolmetin、佐美酸zomepirac、硫平酸tiopinac、齐多美辛zidometacin、阿西美辛acemetacin、芬替酸fentiazac、环氯茚酸clidanac、oxpinac、甲芬那酸mefenamicacid、甲氯芬那酸meclofenamicacid、氟芬那酸flufenamicacid、氟尼酸niflumicacid、托芬那酸（tolfenamicacid）、二氟尼柳diflurisal、氟苯柳flufenisal、吡罗昔康piroxicam、舒多昔康sudoxicam、伊索昔康isoxicam；水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁（cholinemagnesiumtrisalicylate）、双水杨酸酯salsalate、二氟尼柳diflunisal、水杨基水杨酸salicylsalicylicacid、柳氮磺胺吡啶sulfasalazine和奥萨拉秦olsalazin；对氨基苯酚衍生物，包括对乙酰氨基酚acetaminophen和非那西汀phenacetin；吲哚和茚乙酸，包括吲哚美辛（indomethacin）、舒林酸sulindac和依托度酸etodolac；杂芳基乙酸，包括托美丁tolmetin、双氯芬酸diclofenac和酮咯酸ketorolac；邻氨基苯甲酸芬那酯fenamates，包括甲芬那酸（mefenamicacid）和甲氯芬那酸（meclofenamicacid）；烯醇酸，包括昔康oxicams吡罗昔康（piroxicam）、替诺昔康tenoxicam和吡唑烷二酮（pyrazolidinediones）苯基丁氮酮phenylbutazone、oxyphenthartazone；和脂肪酮（alkanones），包括萘丁美酮nabumetone和其药学上可接受的盐及其混合物。在实施方案中，本公开提供了使用组合疗法治疗有需要的主体中的癌症转移的方法，所述组合疗法包含PIKfyve抑制剂（优选阿吡莫德，且最优选二甲磺酸阿吡莫德），和至少一种额外治疗剂或非治疗剂，或两者。在实施方案中，所述额外治疗剂选自烷化剂、嵌入剂、微管蛋白结合剂、皮质类固醇及其组合。在实施方案中，所述额外治疗剂选自抗-CTLA4抗体、抗-PD-1剂、抗-PD-L1剂和抗-PD-L2剂。在实施方案中，所述抗-CTLA4抗体是伊匹单抗。在实施方案中，所述至少一种额外活性剂是选自以下的治疗剂：依鲁替尼、利妥昔单抗、多柔比星、泼尼松龙、长春新碱、万珂和依维莫司及其组合。在实施方案中，所述至少一种额外活性剂是选自以下的治疗剂：环磷酰胺、羟基柔红霉素也称为多柔比星或Adriamycin™、长春新碱也称为Oncovin™、泼尼松、泼尼松龙及其组合。在实施方案中，所述抗癌剂选自EZH2的抑制剂，例如EPZ-6438。在实施方案中，所述至少一种额外活性剂是选自以下的治疗剂：紫杉醇、长春新碱、多柔比星、替西罗莫司、卡铂、奥法木单抗、利妥昔单抗及其组合。在实施方案中，所述至少一种额外活性剂是选自以下的治疗剂：苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉秦、沙利度胺、来那度胺、替西罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、fostamatinib、紫杉醇paclitaxel、多西他赛、奥法木单抗、利妥昔单抗、地塞米松、泼尼松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮抑素或其组合。在实施方案中，所述至少一种额外活性剂是选自以下的治疗剂：阿仑珠单抗、贝伐珠单抗、卡妥索单抗、西妥昔单抗、依决洛单抗（edrecolomab）、吉姆单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、依库珠单抗、依法利珠单抗、莫罗单抗-CD3、那他珠单抗、阿达木单抗、阿非莫单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗、英夫利西单抗（infliximab）、巴利昔单抗（basiliximab）、卡那奴单抗（canakinumab）、达克珠单抗（daclizumab）、美泊利单抗（mepolizumab）、托珠单抗（tocilizumab）、优特克单抗ustekinumab、替伊莫单抗、托西莫单抗（tositumomab）、阿巴伏单抗（abagovomab）、阿德木单抗adecatumumab、阿仑珠单抗（alemtuzumab）、抗CD30单克隆抗体Xmab2513、抗MET单克隆抗体MetMab、阿泊珠单抗apolizumab、apomab、阿西莫单抗、巴利昔单抗、双特异性抗体2B1、布利妥莫单抗（blinatumomab）、本妥莫单抗（brentuximabvedotin）、卡罗单抗喷地肽（capromabpendetide）、西妥木单抗（cixutumumab）、claudiximab、可那木单抗conatumumab、达西珠单抗dacetuzumab、地舒单抗（denosumab）、依库珠单抗、依帕珠单抗（epratuzumab）、厄马索单抗ertumaxomab、伊瑞西珠（etaracizumab）、figitumumab、fresolimumab、加利昔单抗galiximab、ganitumab、吉妥珠单抗奥佐米星、glembatumumab、替伊莫单抗、inotuzumabozogamicin、伊匹木单抗（ipilimumab）、来沙木单抗（lexatumumab）、林妥珠单抗lintuzumab、林妥珠单抗、鲁卡木单抗lucatumumab、马帕木单抗（mapatumumab、马妥珠单抗matuzumab、米拉珠单抗milatuzumab、单克隆抗体CC49、奈昔妥珠单抗necitumumab、尼妥珠单抗（nimotuzumab）、奥法木单抗（ofatumumab）、奥戈伏单抗（oregovomab）、帕妥珠单抗（Pertuzumab）、ramacurimab、雷珠单抗（ranibizumab）、希普利珠单抗（siplizumab）、sonepcizumab、他尼珠单抗tanezumab、托西莫单抗（tositumomab）、曲妥珠单抗、曲美木单抗tremelimumab、tucotuzumabcelmoleukin、维妥珠单抗veltuzumab、维西珠单抗visilizumab、伏洛昔单抗volociximab和扎鲁木单抗zalutumumab。在实施方案中，所述额外治疗剂是狄诺塞麦Prolial™或Xgeva™。在实施方案中，所述癌症是GCTB且所述额外治疗剂是狄诺塞麦。在实施方案中，所述方法包括施用属于非治疗剂的至少一种额外活性剂，其中所述组合的有益作用可以与缓解与所述组合中的治疗活性剂相关的毒性、副作用或不良事件相关。在实施方案中，所述非治疗剂缓解阿吡莫德的一种或多种副作用，所述一种或多种副作用选自恶心、呕吐、头痛、头晕dizziness、眩晕lightheadedness、嗜睡和压力中的任一种。在所述实施方案的一个方面，所述非治疗剂是血清素受体也称为5-羟色胺受体或5-HT受体的拮抗剂。在一个方面，所述非治疗剂是5-HT3或5-HT1a受体的拮抗剂。在一个方面，所述非治疗剂选自昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼和帕洛诺司琼。在另一个方面，所述非治疗剂选自吲哚洛尔和利培酮。在组合疗法的情况下，PIKfyve抑制剂（优选阿吡莫德且最优选二甲磺酸阿吡莫德）的施用可以与一种或多种额外活性剂的施用同时或依次进行。在实施方案中，组合疗法的不同组分的施用可以以不同的频率进行。所述一种或多种额外药剂可以在施用本发明的化合物之前例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之前、同时或之后例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周之后施用。所述一种或多种额外活性剂可以配制用于与阿吡莫德组合物一起在单一剂型中共同施用，如本文中更详细地描述的。所述一种或多种额外活性剂可以与包含PIKfyve抑制剂的剂型分开施用。当所述额外活性剂与PIKfyve抑制剂分开施用时，其可以通过与PIKfyve抑制剂相同或不同的途径施用。优选地，与一种或多种额外药剂组合施用PIKfyve抑制剂在受治疗的主体中提供协同响应。在这方面，术语“协同”指所述组合的效力比任一单独的单一疗法的累加效应更有效。与所述组合中至少一种药剂在所述组合之外的其剂量和或频率相比，根据本发明的组合疗法的协同效应可以允许使用更低的剂量和或更低频率地施用所述药剂。所述组合的额外有益效果可能表现为避免或减少与使用所述组合中单独的任一疗法也称为单一疗法相关的不良或不想要的副作用。在某些实施方案中，所述至少一种PIKfyve抑制剂（优选阿吡莫德，且最优选二甲磺酸阿吡莫德）与一种或多种额外治疗剂组合提供于单一剂型中。在另一个实施方案中，阿吡莫德与一种或多种额外PIKfyve抑制剂例如APY0201和YM201636组合提供。在单一剂型中存在多于一种治疗剂的情况下，所述治疗有效量基于剂型中治疗剂的总量。在一个实施方案中，所述至少一种PIKfyve抑制剂与一种或多种额外治疗剂在分开的剂型中提供。例如，在其中治疗方案需要以不同频率或在不同条件下或经由不同途径施用不同治疗剂的组合疗法的背景下，分开的剂型是期望的。在一个实施方案中，施用至少一种如本文所述的PIKfyve抑制剂经由适合于口服施用的口服剂型实现。在另一个实施方案中，施用通过留置导管、泵诸如渗透小型泵或持续释放组合物其例如植入主体中实现。药物组合物和制剂本公开还提供了包含一定量的至少一种PIKfyve抑制剂和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。优选地，所述量是治疗有效量。在实施方案中，所述PIKfyve抑制剂选自以下中的一种或多种：阿吡莫德、APY0201、YM-201636和其药学上可接受的盐、溶剂化物、包合物、水合物、多晶型物、代谢物、前药、类似物和衍生物。在一个实施方案中，所述PIKfyve抑制剂是阿吡莫德，优选二甲磺酸阿吡莫德。在实施方案中，所述至少一种PIKfyve抑制剂与至少一种额外治疗剂进一步结合于单一剂型中。合适的额外治疗剂详细地描述于上文中。术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适于与人和动物的组织接触使用而不具有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，与合理的益处风险比相称的那些化合物、材料、组合物、载体和或剂型。“药学上可接受的赋形剂”指可用于制备药物组合物的赋形剂，其通常是安全、无毒且既非生物学上也非在其它方面不合意的，并且包括兽医用途以及人类药物用途可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的实例包括但不限于无菌液体、水、缓冲盐水、乙醇、多元醇例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等等、油、洗涤剂、助悬剂、碳水化合物例如葡萄糖、乳糖、蔗糖或葡聚糖、抗氧化剂例如抗坏血酸或谷胱甘肽、螯合剂、低分子量蛋白或其合适的混合物。药物组合物可以以散装或以剂量单位形式提供。为了便于施用和剂量的均匀性，尤其有利的是以剂量单位形式配制药物组合物。如本文所用，术语“剂量单位形式”指适于作为用于待治疗的主体的单一剂量的物理上分离的单位；各单位含有经计算的与需要的药物载体结合产生期望的治疗效果的预定量的活性化合物。本发明的剂量单位形式的规格由活性化合物的独特特性和要实现的特定治疗效果决定并直接取决于此。剂量单位形式可以是安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂、胶囊、IV袋、或在气雾剂吸入器上的单一泵。在治疗应用中，在影响所选剂量的其它因素中，所述剂量根据药剂、受体患者的年龄、重量和临床病况、以及施用所述疗法的临床医生或医师的经验与判断而不同。通常，所述剂量应当为治疗有效量。剂量可以以mgkg天的测量单位来提供所述剂量可以针对患者的重量以kg计、体表面积以m2计和年龄以岁计来进行调节。上文描述了治疗骨质流失疾病的方法中的组合物的示例性剂量和给药方案。剂量可以单位剂型提供。例如，所述单位剂型可以包含1ng至2mg、或0.1mg至2g；或10mg至1g，或50mg至500mg，或1μg至20mg；或1μg至10mg；或0.1mg至2mg。所述药物组合物可以采取任何合适的形式例如液体、气雾剂、溶液、吸入剂、雾、喷雾剂；或固体、粉末、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、贴剂等等用于通过任何期望途径例如经肺、吸入、鼻内、口服、含服、舌下、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、胸膜内、鞘内、透皮、透粘膜、直肠等等施用。例如，本发明的药物组合物可以是用于通过吸入或吹入经口或鼻的气雾剂施用的水溶液或粉末形式、用于口服施用的片剂或胶囊形式、适于通过直接注射或通过添加到用于静脉内输注的无菌输注液中来施用的无菌水溶液或分散体形式；或用于透皮或透粘膜施用的洗剂、乳膏、泡沫、贴剂、混悬剂、溶液或栓剂的形式。药物组合物可以是口服可接受的剂型的形式，包括但不限于胶囊、片剂、含服形式、糖锭troche、锭剂lozenge和乳液、水性混悬剂、分散体或溶液形式的口服液体。胶囊可以含有本发明的化合物与惰性填料和或稀释剂如药学上可接受的淀粉例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉、糖、人造甜味剂、粉末状纤维素如结晶纤维素和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等等的混合物。在用于口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。也可以加入润滑剂如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用水性混悬剂和或乳液时，本发明的化合物可以悬浮或溶解在油相中，其与乳化剂和或助悬剂结合。如果需要的话，可以加入某些甜味剂和或调味剂和或着色剂。药物组合物可以为片剂形式。所述片剂可以包含单位剂量的本发明的化合物以及惰性稀释剂或载体如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇。所述片剂可以进一步包含非糖衍生的稀释剂如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙或纤维素或其衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，以及淀粉如玉米淀粉。所述片剂可以进一步包含粘合剂和造粒剂如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂例如可溶胀的交联聚合物，如交联的羧甲基纤维素、润滑剂例如硬脂酸盐、防腐剂例如对羟基苯甲酸酯、抗氧化剂例如BHT、缓冲剂例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂和泡腾剂如柠檬酸盐碳酸氢盐混合物。所述片剂可以是包衣片剂。所述包衣可以是保护膜包衣例如蜡或涂膜或设计为控制活性剂释放的包衣，例如延迟释放在摄取后预定滞后时间后释放活性物或在胃肠道中的特定位置处释放。后者可以例如使用肠溶膜包衣如以商品名Eudragit®出售的那些来实现。片剂制剂可以通过常规压制、湿法造粒或干法造粒方法，并使用药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂包括表面活性剂、助悬剂或稳定剂来制造，所述试剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、滑石、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、藻酸、阿拉伯树胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、糊精、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、滑石、干淀粉和糖粉。优选的表面改性剂包括非离子和阴离子表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯铵、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇、聚西托醇（cetomacrogol）乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶态二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。药物组合物可以为硬或软明胶胶囊形式。根据该制剂，本发明的化合物可以为固体、半固体或液体形式。药物组合物可以为适于肠胃外施用的无菌水溶液或分散体形式。如本文所用，所述术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。药物组合物可以为适于通过直接注射或通过添加到用于静脉内输注的无菌输注液来施用的无菌水溶液或分散体的形式，并包含溶剂或分散介质，所述溶剂或分散介质包含水、乙醇、多元醇例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇，其合适的混合物，或一种或多种植物油。为游离碱或药理学上可接受的盐形式的本发明的化合物的溶液或混悬剂可以在适当地混有表面活性剂的水中制备。下面给出合适的表面活性剂的实例。分散体还可以例如在甘油、液体聚乙二醇及其在油中的混合物中制备。除了存在于所述制剂中的任何载体或稀释剂如乳糖或甘露糖醇之外，用于本发明的方法的药物组合物可以进一步包含一种或多种添加剂。所述一种或多种添加剂可以包含一种或多种表面活性剂或由一种或多种表面活性剂组成。表面活性剂通常具有一个或多个长脂族链如脂肪酸，这使其能够直接插入细胞的脂质结构以增强药物渗透和吸收。通常用于表征表面活性剂的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水亲油平衡值“HLB”值。具有较低HLB值的表面活性剂更疏水，且在油中具有更大的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂更亲水，且在水溶液中具有更大的溶解度。由此，亲水性表面活性剂通常被认为是具有大于约10的HLB值的那些化合物，且疏水性表面活性剂通常是具有小于约10的HLB值的那些。但是，这些HLB值仅仅是指导，因为对于许多表面活性剂来说，根据选择用于测定HLB值的经验方法，所述HLB值可以相差达约8个HLB单位。在用于本发明的组合物的表面活性剂中有聚乙二醇PEG-脂肪酸和PEG-脂肪酸单酯和二酯、PEG甘油酯、醇-油酯交换产物、聚甘油脂肪酸、丙二醇脂肪酸酯、甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖及其衍生物、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯POE-POP嵌段共聚物、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、离子表面活性剂、脂溶性维生素及其盐、水溶性维生素及其两亲性衍生物、氨基酸及其盐、以及有机酸及其酯和酐。本发明还提供包含用于本发明方法中的药物组合物的包装和试剂盒。所述试剂盒可以包含一种或多种选自瓶、小瓶、安瓿、泡罩包装和注射器的容器。所述试剂盒可以进一步包括用于治疗和或预防本发明的疾病、病况或病症的一个或多个用法说明、一个或多个注射器、一个或多个涂药器、或适于重构本发明的药物组合物的无菌溶液。本文中使用的所有百分比和比率，除非另行说明，按重量计。本发明的其它特征和优点由不同实施例显而易见。所提供的实施例说明了可用于实践本发明的不同组分和方法学。所述实施例不限制要求保护的发明。基于本公开，本领域技术人员可以确定和采用可用于实践本发明的其它组分和方法学。实施例本发明部分基于以下令人惊讶的发现：PIKfyve激酶是RANKLRANK信号传导的有效抑制剂。本发明进一步部分基于以下令人惊讶的发现：PIKfyve激酶活性对于作为维持骨密度基础的细胞过程的正常功能是关键的。此发现在对于PIKfyve抑制剂阿吡莫德在淋巴瘤细胞中的细胞毒性效应所必需的基因的筛选中偶然获得。令人惊讶地，在被发现对于阿吡莫德诱导的细胞毒性是必需的基因中有骨硬化病相关的基因OSTM1和CLCN7。骨硬化病是极端罕见的遗传病症，其引起骨骼硬化且变得更致密，不同于其中骨骼的密度变得更小且更脆性的更常见的骨质疏松。如下文所讨论，进行进一步处理以探索PIKfyve对骨骼维持的细胞过程的作用。此工作显示体外抑制源自RAW264.7巨噬细胞的破骨细胞中的PIKfyve阻断的组织蛋白酶K加工，以及RAW264.7巨噬细胞的RANKL刺激的破骨细胞生成。这些作用是令人惊讶的，因为PIKfyve和骨密度之间的仅有的其它公开关联显示PIKfyve的损失导致骨骼矿物质密度降低MinSH等人，NatureCommun.20145：4691。进一步，如以下实施例中所述，发现阿吡莫德在体外通过阻断RANK受体的表达而有效阻断RAW264.7巨噬细胞的RANKL刺激的破骨细胞生成。RANKLRANK信号传导已与乳腺癌、前列腺癌和肾癌系统中的癌症进展和转移相关联PalafoxM等人CancerRes.20127211:2879-88；SantiniD等人PLoSOne.201164:e19234；MikamiS等人JPathol.20092184:530-39；TanW等人Nature.20114707335:548-53；LuoJL等人Nature.20074467136:690-4。T细胞衍生的RANKL已与促进乳腺癌和前列腺癌小鼠模型中的转移相关，且抗-RANKL显示与抗-CTLA4对阻断小鼠中黑色素瘤肺转移有协同作用SmythMJ等人JClinOncol.20163412:e104-6。我们在本文中进一步显示，在系统性MPC-11同系小鼠模型中阿吡莫德削弱骨骼中的多发性骨髓瘤生长。如下文所讨论，在此动物模型中，阿吡莫德治疗预防后肢麻痹且明显降低肿瘤负荷。这些研究所表明的阿吡莫德的有效抗-RANKLRANK活性表明，阿吡莫德和可能的其它PIKfyve抑制剂可以在临床上用于预防病理性骨质流失，例如当在骨质疏松和相关病况中出现时，且作为抗癌剂单独或与其它治疗剂组合用于抑制骨骼相关的癌症进展和转移。实施例1：阿吡莫德诱导的细胞因子谱和内溶酶体动力学的改变既阻断破骨细胞前体的分化又阻断成熟破骨细胞的再吸收活性阿吡莫德的靶标是脂质激酶磷脂酰肌醇-3-磷酸酯5-激酶PIKfyve，其使核内体的PI3P磷酸化以产生磷酸肌醇PI3,5P2BoyleWJ等人Nature.20034236937:337-42。经由PIKfyve抑制而缺失PI3,5P2与广泛内膜空泡形成和内溶酶体运输的破坏相关。阿吡莫德诱导的PIKfyve抑制对B细胞淋巴瘤具有细胞毒性，尽管表明溶酶体依赖性机制。赋予B细胞淋巴瘤对阿吡莫德的抗性的因子的全基因组CRISPR筛选揭示了溶酶体调节因子TFEB以及溶酶体和骨硬化病相关的基因CLCN7、OSTM1和SNX10作为阿吡莫德诱导的细胞毒性的介质参见图1A-1D。此外，通过阿吡莫德诱导的内溶酶体运输缺陷导致源自RAW264.7巨噬细胞的破骨细胞中的组织蛋白酶K加工的抑制参见图2。最终，阿吡莫德在体外有效阻断RAW264.7巨噬细胞的RANKL刺激的破骨细胞生成参见图3和图4A-4B。阿吡莫德阻断RANK受体和转录因子MITF、PU.1和c-Fos在未分化和RANKL分化的RAW264.7巨噬细胞两者中的表达。细胞用30ngmLRANKL分化总共3天。在分化的最后一天，将细胞用RANKL和所示浓度的阿吡莫德或媒介物共处理24小时。对于成骨因子RANK、c-Fos、MITF和PU.1观察到减少。对于成骨因子TRAF6或抗成骨因子OPG未观察到显著减少。参见图5A-5B。此外，在大鼠牙周病模型中，阿吡莫德对体内抑制破骨细胞活性具有活性参见图6A-6B。简言之，对伴放线放线杆菌Actinobacillusactinomycetemcomitans，（Aa）29-kDa外膜蛋白Omp29特异性的Th-1型克隆细胞通过与福尔马林杀死的Aa和经照射的同系大鼠脾细胞一起孵育来活化。这些活化的细胞然后经由大鼠尾部静脉1.0x107个细胞静脉内转移至大鼠中。在同一天，将抗原Omp29与LPS注射至左腭上颌牙龈中；并将盐水注射至右腭上颌牙龈中用于对照测量。从诱导当天直至第10天将阿吡莫德以8和20mgkg的每日剂量经口给予。十天时段结束时，将动物处死并将其颌去肉以允许评价牙周骨骼再吸收，其计算为：左侧和右侧之间的釉质牙骨质界cemento-enameljunction，CEJ-AL距离差相对于右侧的CEJ-AL距离的比率。两种剂量的阿吡莫德针对Th1介导的骨质流失都提供了显著的保护。这些数据表明阿吡莫德诱导的细胞因子谱和内溶酶体动力学的改变阻断破骨细胞前体的分化以及阻断成熟破骨细胞的再吸收活性。实施例2：病例研究：难治性淋巴瘤的转移对阿吡莫德疗法有响应将已对7种在先化学疗法经历微小响应或无响应的患有弥漫性大B细胞淋巴瘤的患者用二甲磺酸阿吡莫德治疗参见图7。在基线时进行PET-CT扫描左侧，且然后将患者用100mg二甲磺酸阿吡莫德治疗，每天两次（BID），持续6周且2周后进行后续扫描右侧。在肝脏、脾脏和骨骼C4脊椎中观察到大量的系统响应。注意，在后续扫描之前，右腋淋巴结病需要局部辐射疗法。此病例研究支持在治疗癌症转移，包括难以用第一线疗法治疗的那些中使用二甲磺酸阿吡莫德。实施例3：阿吡莫德削弱MPC-11同系模型中的骨骼中的骨髓瘤细胞生长为了确定RANKLRANK信号传导的阿吡莫德抑制是否在体内阻断多发性骨髓瘤细胞的骨骼生长，使用系统性MPC-11同系模型LaskovR等人JExpMed.19701313:515-41；FergusonVL等人Bone.2002301:109-116。在此模型中，动物由于多发性骨髓瘤细胞侵袭至脊椎中其压迫脊柱而发展为后肢麻痹。简言之，将MPC-11肿瘤细胞在体外维持于在37℃下于5%CO2中的补充有10%马血清的DMEM培养基中。然后各小鼠经由尾部静脉注射于0.1mlPBS中的MPC-11肿瘤细胞1x106个用于肿瘤发展。给药方案详述于表1中。在肿瘤接种后4天，向小鼠经口施用媒介物或二甲磺酸阿吡莫德70mgkg，一天两次，最多达35天。监测媒介物治疗的动物组n=10和阿吡莫德治疗的动物组n=10的存活率作为后肢麻痹的指标。观察到媒介物组中的910个动物死于后肢麻痹，而阿吡莫德治疗的动物无一显示此表现型，表明阿吡莫德削弱骨骼中MPC-11细胞的生长。图8显示无后肢麻痹的存活动物的百分比。媒介物组显示为点划线且二甲磺酸阿吡莫德70mgkg，BID组显示为灰色实线点指示由于与后肢麻痹不相关的事件而从实验移除动物。表1：BALBcMPC-11系统性同系模型实验的给药方案。为了直接检查阿吡莫德对骨骼中MPC-11肿瘤负荷的作用，进行免疫组织化学染色。将来自体内实验的股骨固定于10%福尔马林中且然后在70%乙醇中冲洗并在丙酮中脱水，然后包埋于甲基丙烯酸酯中。然后将4μm切片在2%甲苯胺蓝中染色。图9显示在所示放大倍率10X或40X下媒介物上部和阿吡莫德下部治疗的动物的股骨中甲苯胺蓝染色的代表性切片。左小图上的橙色方形区域以40X放大倍率显示于右小图中。注意在上小图中骨髓架构的完全消失且用MPC-11肿瘤细胞替换。定性分析揭示与在阿吡莫德治疗的动物中观察到的微小侵入相比，在媒介物动物中骨髓瘤细胞的大规模侵入，基本上无正常骨髓。此作用通过从动物的胫骨产生石蜡切片并用多发性骨髓瘤标志物CD138BioLegend抗体，克隆281-2染色所述切片来定量。通过在胫骨近端生长板以下200微米定义为1.17平方毫米的预定义目标区域ROI内测量而获得CD138阳性染色的值。CD138阳性染色根据标准方案进行测量DempsterDW等人JClinEndocrinolMetab.2012978:2799-2808。CD138染色的定量参见表2显示在阿吡莫德治疗组中骨肿瘤负荷的显著减少。表2：CD138染色的定量参数媒介物n=5阿吡莫德n=5p-值t-检验肿瘤面积mm20.291±0.220.012±0.030.048*肿瘤面积组织面积%0.250±0.190.010±0.020.048**代表统计学显著性的p值p0.05。总之，这些数据表明阿吡莫德抑制骨骼中骨髓瘤细胞的生长且降低骨肿瘤负荷。

权利要求：1.药物组合物，其包含选自下列的PIKfyve抑制剂：阿吡莫德、APY0201和YM-201636及其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于治疗有需要的患者中的骨质流失相关疾病或病症的方法中。2.权利要求1的药物组合物，其中所述有需要的患者是被诊断具有选自以下的疾病或病症的患者：恶性高钙血症、乳腺癌的骨转移、前列腺癌的骨转移、癌症治疗诱导的骨质流失、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨质疏松、骨失重或废用、散发性佩吉特氏病、青少年佩吉特氏病、酪氨酸过量和甲状腺机能亢进、假体周围骨质流失、牙周病和癌症转移。3.权利要求1或2的药物组合物，其中所述PIKfyve抑制剂是阿吡莫德游离碱或二甲磺酸阿吡莫德。4.权利要求3的药物组合物，其中所述PIKfyve抑制剂是二甲磺酸阿吡莫德，且所述组合物中二甲磺酸阿吡莫德的量为约0.001mgkg至约1000mgkg。5.权利要求1-4中任一项的药物组合物，其进一步包含抗再吸收剂或抗RANKL剂或其组合，或与抗再吸收剂或抗RANKL剂或其组合一起用于组合疗法中。6.权利要求5的药物组合物，其中所述抗再吸收剂选自孕酮类、聚膦酸盐、双膦酸盐、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、雌激素、雌激素衍生物及其组合。7.药物组合物，其包含至少一种选自下列的PIKfyve抑制剂：阿吡莫德、APY0201和YM-201636及其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于治疗有需要的患者中的原发性癌的转移。8.权利要求7的药物组合物，其中所述原发性癌选自淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌和前列腺癌。9.权利要求7或8的药物组合物，其中所述转移是骨转移。10.权利要求7-9中任一项的药物组合物，其中所述原发性癌是多发性骨髓瘤，且所述转移是骨转移。11.权利要求7-10中任一项的药物组合物，其中所述转移难以用标准一线疗法治疗。12.权利要求7-11中任一项的药物组合物，其中所述PIKfyve抑制剂选自阿吡莫德游离碱和二甲磺酸阿吡莫德。13.权利要求12的药物组合物，其中所述PIKfyve抑制剂是二甲磺酸阿吡莫德，且所述量为约0.001mgkg至约1000mgkg。14.权利要求13的药物组合物，其进一步包含至少一种额外治疗活性剂或与至少一种额外治疗活性剂一起用于组合疗法中，所述至少一种额外治疗活性剂选自抗-CTLA4抗体、抗-PD-1剂、抗-PD-L1剂和抗-PD-L2剂。15.权利要求14的药物组合物，其中所述至少一种额外治疗活性剂是抗-PD-1抗体或抗-CTLA4抗体伊匹单抗。16.药物组合物，其包含选自下列的PIKfyve抑制剂：阿吡莫德、APY0201和YM-201636及其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于治疗有需要的患者中的骨巨细胞瘤GCTB。17.权利要求16的药物组合物，其中所述PIKfyve抑制剂是二甲磺酸阿吡莫德。18.权利要求17的药物组合物，其中所述二甲磺酸阿吡莫德的量为约0.001mgkg至约1000mgkg。19.权利要求17或18的药物组合物，其进一步包含至少一种额外治疗活性剂或与至少一种额外治疗活性剂一起用于组合疗法中，所述至少一种额外治疗活性剂选自抗-RANKL剂、抗-CTLA4抗体、抗-PD-1剂、抗-PD-L1剂和抗-PD-L2剂及其组合。20.权利要求19的药物组合物，其中所述至少一种额外治疗活性剂选自抗-PD-1抗体、抗-CTLA4抗体伊匹单抗和抗-RANKL剂狄诺塞麦。21.药物组合物，其包含至少一种选自下列的PIKfyve抑制剂：阿吡莫德、APY0201和YM-201636及其药学上可接受的盐，所述药物组合物用于治疗有需要的患者中的多发性骨髓瘤。22.权利要求21的药物组合物，其中所述至少一种PIKfyve抑制剂是二甲磺酸阿吡莫德。23.药物包装或试剂盒，其在分开容器中或在单一容器中包含单位剂量的至少一种PIKfyve抑制剂和单位剂量的至少一种额外药剂，所述PIKfyve抑制剂选自阿吡莫德、APY0201和YM-201636及其药学上可接受的盐。24.权利要求23的药物包装或试剂盒，其中所述至少一种额外药剂包含抗再吸收剂或抗-RANKL剂或其组合。25.权利要求24的药物包装或试剂盒，其中所述抗再吸收剂选自孕酮类、聚膦酸盐、双膦酸盐、雌激素激动剂、雌激素拮抗剂、雌激素、雌激素衍生物及其组合。

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