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申请/专利权人：埃皮兹姆公司

摘要：本披露提供了新颖的癌症疗法。描述了用CREBBP抑制疗法治疗具有EP300突变的癌症。

主权项：1.一种治疗癌症的方法，该方法包括以下步骤：向有需要的受试者给予CREBBP抑制疗法，其中该受试者患有或被诊断患有癌症。

全文数据：CREBBP相关的癌症疗法背景技术需要开发用于治疗癌症的改进的疗法。个体的突变状态可以为独特的治疗选择提供机会。发明内容本披露提供了可用于治疗癌症的某些疗法。由本披露提供的方法和组合物可适用于治疗多种实体瘤和或血液恶性肿瘤。本披露的一些方面提供CREBBP可以是显示选择性敏感性的治疗靶标。例如，本披露证明了对CREBBP抑制疗法的敏感性例如，对用CREBBP拮抗剂的治疗的敏感性与EP300的水平和或活性降低相关。在一些实施例中，本披露具体地证明了对CREBBP抑制疗法的敏感性与EP300中存在一种或多种功能丧失性突变和或缺失相关。此外，本披露确定在各种不同的肿瘤类型中观察到高频率的EP300水平和或活性的降低。例如，本披露记载了在各种不同类型的肿瘤中检测特定EP300变体例如，EP300变体中的某些功能丧失性突变和或缺失。根据本披露的某些实施例，CREBBP抑制疗法的给予可用于治疗某些癌症，并且可能特别有效于治疗携带EP300变体的受试者的癌症。在一些实施例中，本披露教授CREBBP抑制疗法的给予能够降低CREBBP基因或基因产物的水平和或活性。在一些实施例中，CREBBP抑制疗法包括给予CREBBP拮抗剂。在一些实施例中，CREBBP抑制疗法使肿瘤体积减小。在一些实施例中，CREBBP抑制疗法在一段时间内降低肿瘤生长的速率和或程度。在一些实施例中，CREBBP拮抗剂可以属于任何化学类别。例如，在一些实施例中，CREBBP拮抗剂可以包含一种或多种小分子、多肽例如，抗体和或核酸剂。在一些实施例中，核酸CREBBP拮抗剂可以包含寡核苷酸例如，反义寡核苷酸、siRNA、shRNA或miRNA；在一些实施例中，核酸CREBBP拮抗剂可以包含遗传修饰剂例如，介导基因编辑或其他基因疗法的药剂，例如像基因编辑系统如成簇规律间隔短回文重复序列CRISPRCas系统、转录活化因子样效应子核酸酶TALEN或锌指核酸酶的一种或多种组分。在一些实施例中，EP300突变表现为、可检测为和或被表征为遗传突变或表观遗传标记中的一种或多种。在一些实施例中，EP300突变表现为、可检测为和或被表征为EP300基因或基因产物例如，相对于适当参考的转录物或多肽的水平和或活性降低。在一些实施例中，EP300突变表现为、可检测为和或被表征为特定形式的EP300基因或基因产物的存在或水平。在一些实施例中，EP300突变包括移码突变、剪接变体、错义突变、无义突变、插入、倒位、缺失或其组合。在一些实施例中，EP300突变可以包括在EP300编码区的上游、下游或之内的位点处的改变。在一些实施例中，EP300突变可以包括在EP300的HAT结构域的上游、下游或之内的位点处的改变。在一些实施例中，EP300突变可以包括在EP300调控区内的位点例如，启动子、增强子、剪接位点或终止位点处的改变。以上概述以非限制性的方式意欲说明在此披露的技术的一些实施例、优势、特征、和用途。在此披露的技术的其他实施例、优势、特征、和用途将从附图、具体实施方式、实例和权利要求书中显而易见。附图说明图1示出各种肿瘤细胞系对CREBBP的丧失或抑制的敏感性。图2A和2B示出对不同肿瘤类型中CREBBP的丧失或抑制的敏感性。图3A-3D示出对EP300突变型癌细胞中CREBBP的丧失或抑制的敏感性。图4A和4B示出EP300中的突变在多种癌症中是常见的。图5示出具有CREBBP突变的一些细胞系对EP300缺失是敏感的。图6是代表性野生型CREBBPEP300蛋白、代表性结构域定位和蛋白质相互作用的描绘。图7A-7C进一步示出对EP300突变型癌细胞中CREBBP的丧失或抑制的敏感性。图8进一步示出EP300突变与对CREBBP的抑制的敏感性相关。定义给予：如在此使用的，术语“给予”典型地是指向受试者或系统给予组合物。本领域普通技术人员将知道在适当的情况下可以用于向受试者例如人给予的各种途径。例如，在一些实施例中，给予可以是全身性的或局部的。在一些实施例中，给予可以是在肠内或肠胃外。在一些实施例中，可以通过注射例如，肌肉内、静脉内或皮下注射给予。在一些实施例中，注射可以包括推注、滴注、灌注或输注。在一些实施例中，给予可以是局部的。本领域技术人员将知道用于与在此所述的特定疗法一起使用的适当给予途径，例如来自www.fda.gov上列出的那些给予途径，这些给予途径包括耳耳部、经颊、结膜、皮肤、牙齿、子宫颈内、窦内endosinusial、气管内、肠内、硬膜外epidural、羊膜外、体外、间质、腹腔内、羊膜内、动脉内、关节内、胆管内、支气管内、囊内、心脏内、软骨内、尾部内、海绵窦内、腔内、脑内、脑池内、角膜内、冠内、阴茎海绵体内、皮内、椎间盘内、管内、十二指肠内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、齿龈内、病灶内、管腔内、淋巴管内、髓内、脑膜内、肌内、眼内、卵巢内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、窦内intrasinal、脊柱内、滑膜内、腱内、睾丸内、鞘内、胸内、小管内、肿瘤内、鼓室内、子宫内、血管内、静脉内、静脉推注、静脉滴注、心室内、玻璃体内、经喉、经鼻、鼻胃、眼部、口腔、口咽、肠胃外、经皮、关节周、硬膜外peridural、神经周、牙周、直肠、呼吸道例如，吸入、眼球后、软组织、蛛网膜下、结膜下、皮下、舌下、粘膜下、局部、经皮、经粘膜、经胎盘、经气管、输尿管、尿道或阴道。在一些实施例中，给予可以涉及电渗、血液透析、浸润、离子电渗疗法、冲洗和或包扎疗法。在一些实施例中，给予可以涉及间歇给药例如，在时间上分开的多个剂量和或定期给药例如，相隔共同时间段的单独剂量。在一些实施例中，给予可以涉及连续给药。药剂：如在此使用的，术语“药剂”可以指任何化学类别的化合物、分子或实体，包括例如小分子、多肽、核酸、糖类、脂质、金属或其组合或复合物。在一些实施例中，术语“药剂”可以指包含聚合物的化合物、分子或实体。在一些实施例中，该术语可以指包含一个或多个聚合物部分的化合物或实体。在一些实施例中，术语“药剂”可以指基本上不含特定聚合物或聚合物部分的化合物、分子或实体。在一些实施例中，该术语可以指缺乏或基本上不含任何聚合物或聚合物部分的化合物、分子或实体。等位基因：如在此使用的，术语“等位基因”是指特定多态性基因组基因座的两种或更多种现有遗传变体之一。氨基酸：如在此使用的，术语“氨基酸”是指可以例如通过形成一个或多个肽键而并入多肽链中的任何化合物和或物质。在一些实施例中，氨基酸具有通式结构H2N-CHR-COOH。在一些实施例中，氨基酸是天然存在的氨基酸。在一些实施例中，氨基酸是非天然氨基酸；在一些实施例中，氨基酸是D-氨基酸；在一些实施例中，氨基酸是L-氨基酸。如在此使用的，术语“标准氨基酸”是指通常在天然存在的肽中发现的20种L-氨基酸中的任一种。“非标准氨基酸”是指除标准氨基酸以外的任何氨基酸，无论它是否存在于或者是否可存在于天然来源中。在一些实施例中，与上述通式结构相比，氨基酸包括多肽中的羧基末端氨基酸和或氨基末端氨基酸可以含有结构修饰。例如，在一些实施例中，与通式结构相比，可以通过例如，氨基基团、羧酸基团、一个或多个质子、和或羟基基团的甲基化、酰胺化、乙酰化、聚乙二醇化、糖基化、磷酸化和或取代来修饰氨基酸。在一些实施例中，与含有另外相同的未经修饰的氨基酸的多肽相比，这种修饰可以例如改变含有经修饰的氨基酸的多肽的稳定性或循环半衰期。在一些实施例中，与含有另外相同的未经修饰的氨基酸的多肽相比，这种修饰不会显著改变含有该修饰的氨基酸的多肽的相关活性。如将从上下文清楚看出的，在一些实施例中，术语“氨基酸”可以用于指游离氨基酸；在一些实施例中，它可以用于指多肽的氨基酸残基，例如多肽内的氨基酸残基。类似物：如在此使用的，术语“类似物”是指与参考物质共享一种或多种特定结构特征、元素、组分或部分的物质。典型地，“类似物”显示与参考物质的显著结构相似性，例如共享核心或共有结构，但也在一种或多种某些离散方式上不同。在一些实施例中，类似物是可以例如通过对参考物质进行化学操作而从参考物质产生的物质。在一些实施例中，类似物是可以通过进行与产生参考物质的合成过程基本上类似例如，共享多个步骤的合成过程而产生的物质。在一些实施例中，可以通过进行与用于产生参考物质的合成过程不同的合成过程来产生类似物。拮抗剂：如在此使用的，术语“拮抗剂”可以指其存在、水平、程度、类型或形式与靶标的水平或活性降低相关的药剂或条件。拮抗剂可以包括任何化学类别的药剂，包括例如小分子、多肽、核酸、碳水化合物、脂质、金属和或显示相关抑制活性的任何其他实体。在一些实施例中，拮抗剂可以是“直接拮抗剂”，因为它直接结合至其靶标；在一些实施例中，拮抗剂可以是“间接拮抗剂”，因为它通过除直接结合至其靶标以外的方式发挥其影响；例如，通过与靶标的调节剂相互作用，以使得改变靶标的水平或活性。大约：如在此使用的，在应用于一个或多个目的值时，术语“大约”或“约”是指类似于所陈述的参考值的值。在某些实施例中，术语“大约”或“约”是指落在所陈述的参考值的任一方向上大于或小于的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更小的值的范围，除非另有说明或从上下文中另外明显看出例如，当一个或多个目的值定义足够窄的范围时，应用这样的百分比方差将消除所陈述范围。癌症：如在此所使用的，术语“癌症”是指其中细胞表现出相对异常的、不受控制的和或自主的生长、这样使得它们表现出异常升高的增殖率和或异常生长表型的疾病、障碍或病症，该异常生长表型的特征在于细胞增殖的控制的显著丧失。在一些实施例中，癌症可以被表征为一种或多种肿瘤。本领域技术人员知道多种类型的癌症，包括例如肾上腺皮质癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、类癌、贲门癌、胆管癌、脊索瘤、慢性骨髓增生性肿瘤、颅咽管瘤、原位导管癌、室管膜瘤、眼内黑素瘤、胃肠类癌肿瘤、胃肠间质瘤GIST、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、组织细胞增生症、白血病例如，急性成淋巴细胞性白血病ALL、急性骨髓性白血病AML、慢性淋巴细胞性白血病CLL、慢性髓细胞性白血病CML、毛细胞白血病、髓细胞性白血病、骨髓性白血病、淋巴瘤例如，伯基特淋巴瘤[非霍奇金淋巴瘤]、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、蕈样真菌病、塞扎里综合征、AIDS相关淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、骨髓瘤例如，多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、乳头瘤病、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、成视网膜细胞瘤、肉瘤例如，尤文氏肉瘤、卡波济肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、子宫肉瘤、血管肉瘤、威尔姆氏肿瘤、和或肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、中枢神经系统癌症、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、输卵管癌、胆囊癌、胃肠道癌、生殖细胞癌、头颈癌、心脏癌症、肠癌、肾癌例如，威尔姆氏肿瘤、喉癌、肝癌、肺癌例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、口癌、鼻腔癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌、甲状腺癌、阴茎癌、咽癌、腹膜癌、垂体癌、前列腺癌、直肠癌、唾液腺癌、输尿管癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌或外阴癌。染色体：如在此使用的，术语“染色体”是指DNA分子，任选地与相关多肽和或其他实体一起，例如，如在真核细胞的细胞核中发现的。典型地，染色体携带允许其传递遗传信息的基因和功能例如，复制起点。组合疗法：如在此使用的，术语“组合疗法”是指其中受试者同时暴露于两种或更多种治疗方案例如，两种或更多种治疗剂的临床干预。在一些实施例中，两种或更多种治疗方案可以同时给予。在一些实施例中，两种或更多种治疗方案可以顺序地给予例如，在给予任何剂量的第二方案之前给予第一方案。在一些实施例中，两种或更多种治疗方案以重叠给药方案给予。在一些实施例中，组合疗法的给予可以涉及向接受其他药剂或模式的受试者给予一种或多种治疗剂或模式。在一些实施例中，组合疗法不一定要求单独的药剂在单一组合物中一起给予或甚至必须同时给予。在一些实施例中，组合疗法的两种或更多种治疗剂或模式分开地，例如在单独的组合物中、经由单独给予途径例如，一种药剂口服并且另一种药剂静脉注射、和或在不同的时间点给予至受试者。在一些实施例中，两种或更多种治疗剂可以在组合组合物中、或甚至在组合化合物中例如，作为单一化学复合物或共价实体的一部分、经由相同的给予途径和或同时一起给予。可比较的：如在此使用的，术语“可比较的”是指可以彼此不相同、但是足够相似以允许它们之间的比较的两种或更多种药剂、实体、情况、条件组，这样使得本领域技术人员将理解，可以基于观察到的差异或相似性合理地得出结论。在一些实施例中，多组可比较的条件、情况、个体或群体的特征在于多种基本上相同的特征和一种或少数变化的特征。在上下文中，本领域普通技术人员将理解，在任何给定情况下，对于两种或更多种此类药剂、实体、情况、条件组，需要什么程度的同一性被认为是可比较的。例如，本领域普通技术人员将了解多组情况、个体或群体在特征为以下时是彼此可比较的：足够数量和类型的基本上相同的特征以保证得出以下合理结论：在不同组情况、个体或群体下获得的结果或观察到的现象的差异是由那些变化的特征的变化引起或指示那些变化的特征的变化。对应于：如在此在多肽、核酸和化学化合物的上下文中所使用的，术语“对应于”表示通过与适当的参考化合物或组合物比较，在一种化合物或组合物中的结构元件例如，氨基酸残基、核苷酸残基或化学部分的位置同一性。例如，在一些实施例中，聚合物中的单体残基例如，多肽中的氨基酸残基或多核苷酸中的核酸残基可以被鉴别为“对应于”适当参考聚合物中的残基。例如，普通技术人员将理解，为了简洁起见，通常使用基于参考相关多肽的规范编号系统指定多肽中的残基，使得例如“对应于”位置190处的残基的氨基酸实际上不必是特定氨基酸链中的第190个氨基酸，而是对应于在参考多肽中的位置190处发现的残基；本领域普通技术人员容易地理解如何鉴别“对应的”氨基酸参见例如，Benson等人Nucl.AcidsRes.[核酸研究]2013年1月1日41D1:D36-D42；Pearson等人PNAS[美国国家科学院院刊]第85卷,第2444-2448页,1988年4月。本领域技术人员将了解各种序列比对策略，包括可以例如用于鉴别根据本披露的多肽和或核酸中的“对应”残基的软件程序，例如像BLAST、CS-BLAST、CUSASW++、DIAMOND、FASTA、GGSEARCHGLSEARCH、Genoogle、HMMER、HHpredHHsearch、IDF、Infernal、KLAST、USEARCH、parasail、PSI-BLAST、PSI-Search、ScalaBLAST、Sequilab、SAM、SSEARCH、SWAPHI、SWAPHI-LS、SWIMM或SWIPE。结构域：如在此使用的，术语“结构域”是指多肽的一段或一部分。在一些实施例中，“结构域”与多肽的特定结构和或功能特征相关，使得当结构域与其亲本多肽的其余部分物理分离时，其基本上或完全保留该特定结构和或功能特征。在一些实施例中，结构域可以包含多肽的一部分，当与该亲本多肽分离并与不同受体多肽连接时，该部分基本上保留该亲本多肽中所特有的一种或多种结构和或功能特征和或赋予受体多肽该亲本多肽中所特有的一种或多种结构和或功能特征。在一些实施例中，结构域是多肽的一段。在一些此类实施例中，结构域的特征在于特定的结构元件例如，特定的氨基酸序列或序列基序、α-螺旋特性、β-折叠特性、卷曲螺旋特性、无规卷曲特性等和或特定的功能特征例如，结合活性、酶活性、折叠活性、信号传导活性。表观遗传标记：如在此使用的，术语“表观遗传标记”是指不受遗传密码直接控制的核酸或多肽的特征。例如，在一些实施例中，表观遗传标记可以代表或起源于对核酸或多肽的修饰。在一些实施例中，这种修饰可以包括例如甲基化、乙酰化、泛素化、磷酸化、核糖基化、酰胺化、糖基化或其组合。表达：如在此使用的，术语核酸序列的“表达”是指从核酸序列产生任何基因产物。在一些实施例中，基因产物可以是转录物。在一些实施例中，基因产物可以是多肽。在一些实施例中，核酸序列的表达涉及以下中的一种或多种：1从DNA序列产生RNA模板例如，通过转录；2加工RNA转录物例如，通过剪接、编辑、5'帽形成和或3'端形成；3将RNA翻译成多肽或蛋白质；和或4多肽或蛋白质的翻译后修饰。基因：如在此使用的，术语“基因”是指染色体中编码基因产物例如RNA产物和或多肽产物的DNA序列。在一些实施例中，基因包括编码序列例如，编码特定基因产物的序列；在一些实施例中，基因包括非编码序列。在一些特定实施例中，基因可以包括编码序列例如，外显子和非编码序列例如，内含子。在一些实施例中，基因可以包括一种或多种调控元件例如启动子、增强子、沉默子、终止信号，该一种或多种调控元件例如可以控制或影响基因表达的一个或多个方面例如，细胞类型特异性表达、诱导型表达。突变体：如在此使用的，术语“突变体”是指与参考生物体、细胞或生物分子相比包含遗传变异的生物体、细胞或生物分子例如，核酸或蛋白质。例如，在一些实施例中，与参考核酸分子相比，突变型核酸可以包含突变，例如核碱基取代、一个或多个核碱基的缺失、一个或多个核碱基的插入、两个或更多个核碱基的倒位、或截短。类似地，与参考多肽相比，突变型蛋白质可以包含氨基酸取代、插入、缺失、倒位或截短。另外的突变例如融合和插入缺失是本领域技术人员已知的。包含或表达突变型核酸或多肽的生物体或细胞有时在此也称为“突变体”。在一些实施例中，突变体包含与基因产物的功能丧失相关的遗传变体。功能丧失可以是功能的完全消除，例如酶的酶活性消除；或功能的部分丧失，例如酶的酶活性降低。在一些实施例中，突变体包含与功能获得相关例如，与基因产物中的特征或活性的负面或不期望的改变相关的遗传变体。在一些实施例中，突变体的特征在于与参考相比所希望的水平或活性的降低或丧失；在一些实施例中，突变体的特征在于与参考相比不希望的水平或活性的增加或获得。在一些实施例中，参考生物体、细胞或生物分子是野生型生物体、细胞或生物分子。核酸：如在此使用的，术语“核酸”是指至少三个核苷酸的聚合物。在一些实施例中，核酸包含DNA。在一些实施例中，核酸包含RNA。在一些实施例中，核酸是单链的。在一些实施例中，核酸是双链的。在一些实施例中，核酸包含单链部分和双链部分。在一些实施例中，核酸包含含有一个或多个磷酸二酯键的主链。在一些实施例中，核酸包含含有磷酸二酯键和非磷酸二酯键两者的主链。例如，在一些实施例中，核酸可以包含含有一个或多个硫代磷酸酯键或5'-N-亚磷酰胺键和或一个或多个肽键例如，如在“肽核酸”中的主链。在一些实施例中，核酸包含一个或多个或所有天然残基例如，腺嘌呤、胞嘧啶、脱氧腺苷、脱氧胞苷、脱氧鸟苷、脱氧胸苷、鸟嘌呤、胸腺嘧啶、尿嘧啶。在一些实施例中，核酸包含一种或多种或所有非天然残基。在一些实施例中，非天然残基包括核苷类似物例如，2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并-嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞苷、C-5丙炔基-胞苷、C-5丙炔基-尿苷、2-氨基腺苷、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基-尿苷、C5-丙炔基-胞苷、C5-甲基胞苷、2-氨基腺苷、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、06-甲基鸟嘌呤、2-硫代胞苷、甲基化碱基、插入碱基及其组合。在一些实施例中，与天然残基中的糖相比，非天然残基包含一种或多种经修饰的糖例如，2'-氟代核糖、核糖、2'-脱氧核糖、阿拉伯糖和己糖。在一些实施例中，核酸具有编码功能性基因产物如RNA或多肽的核苷酸序列。在一些实施例中，核酸具有包含一个或多个内含子的核苷酸序列。在一些实施例中，核酸可以通过从天然来源分离、酶促合成例如，通过基于互补模板的聚合例如体内或体外、在重组细胞或系统中繁殖、或化学合成来制备。在一些实施例中，核酸长度是至少3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、20、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、600、700、800、900、1000、1500、2000、2500、3000、3500、4000、4500、5000或更多个残基。肽：如在此使用的，术语“肽”是指典型地相对短的多肽，例如长度小于约100个氨基酸、小于约50个氨基酸、小于约40个氨基酸、小于约30个氨基酸、少于约25个氨基酸、少于约20个氨基酸、少于约15个氨基酸或少于10个氨基酸的多肽。药物组合物：如在此使用的，术语“药物组合物”是指适合给予至人或动物受试者的组合物。在一些实施例中，药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的活性剂。在一些实施例中，该活性剂以适合于在治疗方案中给予的单位剂量存在。在一些实施例中，治疗方案包括根据方案给予的一个或多个剂量，该方案已被确定为当给予至有需要的受试者或群体时显示实现所希望的治疗作用的统计学上显著的概率。在一些实施例中，药物组合物可以被特别配制用于以固体或液体形式给予，这些形式包括适合于以下的那些：口服给予，例如灌服剂水性或非水性溶液或悬浮液、片剂例如以经颊、舌下和全身性吸收为目标的那些、大丸剂、粉末、颗粒剂、用于向舌用药的糊剂；肠胃外给予，例如通过以例如无菌溶液或悬浮液、或持续释放配制品形式进行皮下、肌肉内、静脉内或硬膜外注射；表面用药，例如以霜剂、软膏剂或控制释放贴剂或向皮肤、肺或口腔用药的喷雾剂形式；阴道内或直肠内，例如以子宫托、霜剂或泡沫形式；舌下；经眼；经皮；或经鼻、经肺以及向其他粘膜表面。在一些实施例中，药物组合物旨在并且适合于给予至人受试者。在一些实施例中，药物组合物是无菌的并且基本上无热原。多肽：如在此使用的，在此与术语“蛋白质”可互换使用的术语“多肽”是指至少三个氨基酸残基的聚合物。在一些实施例中，多肽包含一种或多种或所有天然氨基酸。在一些实施例中，多肽包含一种或多种或所有非天然氨基酸。在一些实施例中，多肽包含一种或多种或所有D-氨基酸。在一些实施例中，多肽包含一种或多种或所有L-氨基酸。在一些实施例中，多肽包含一个或多个侧基或其他修饰，例如，修饰或连接至多肽的N-末端、多肽的C-末端或其任何组合处的一个或多个氨基酸侧链。在一些实施例中，多肽包含一种或多种修饰，如乙酰化、酰胺化、氨基乙基化、生物素化、氨甲酰化、羰基化、瓜氨酸化、脱酰胺、去亚胺基、消除化、糖基化、脂化、甲基化、聚乙二醇化、磷酸化、苏素化sumoylation或其组合。在一些实施例中，多肽可以参与一个或多个分子内或分子间二硫键。在一些实施例中，多肽可以是环状的，和或可以包含环状部分。在一些实施例中，多肽不是环状的和或不包含任何环状部分。在一些实施例中，多肽是线性的。在一些实施例中，多肽可以包含钉合多肽。在一些实施例中，多肽通过与一种或多种其他多肽的非共价或共价缔合参与非共价复合物形成例如，如抗体中。在一些实施例中，多肽具有在自然界中存在的氨基酸序列。在一些实施例中，多肽具有在自然界中不存在的氨基酸序列。在一些实施例中，多肽具有工程化的氨基酸序列，在于该氨基酸序列通过人工作用设计和或产生。在一些实施例中，术语“多肽”可以附加于参考多肽、活性或结构的名称；在此类情况下，其在此用于指共享相关活性或结构并且因此可以被认为是相同多肽类别或家族的成员的多肽。对于每个这样的类别，本说明书提供和或本领域技术人员将知道该类别中其氨基酸序列和或功能已知的示例性多肽；在一些实施例中，此类示例性多肽是该多肽类别或家族的参考多肽。在一些实施例中，多肽类别或家族的成员与该类别的参考多肽在一些实施例中与该类别中的所有多肽显示出显著序列同源性或同一性、共享共同序列基序例如，特征性序列元件和或共享共同活性在一些实施例中在可比较的水平下或在指定范围内。例如，在一些实施例中，成员多肽显示出与参考多肽至少约30％-40％、并且通常大于约50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的总体序列同源性或同一性程度，和或包括至少一个显示非常高的序列同一性通常大于90％或甚至95％、96％、97％、98％或99％的区例如，在一些实施例中可以包含特征性序列元件的保守区。这种保守区域通常涵盖至少3-4个且通常高达20个或更多个氨基酸；在一些实施例中，保守区涵盖至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多个连续氨基酸的至少一个链段。在一些实施例中，有用的多肽可以包含亲本多肽的片段。在一些实施例中，有用的多肽可以包含多个片段，这些片段中的每一个在同一亲本多肽中以相对于彼此与在目的多肽中发现的不同的空间排列存在例如，在亲本中直接连接的片段可以在目的多肽中在空间上分离或反之亦然，和或片段可以在目的多肽中以与亲本中不同的顺序存在，使得目的多肽是其亲本多肽的衍生物。参考：如在此使用的，术语“参考”是指相对于其进行比较的标准或对照。例如，在一些实施例中，将目的药剂、动物、个体、群体、样品、序列或值与参考或对照药剂、动物、个体、群体、样品、序列或值进行比较。在一些实施例中，将参考或对照基本上与目的测试或确定同时进行测试和或确定。在一些实施例中，参考或对照是任选地体现在有形介质中的历史参考或对照。典型地，如本领域的技术人员将理解的，参考或对照在与正在评定的那些可比较的条件或环境下进行确定或表征。当存在足够的相似性以证明对特定可能的参考或对照的依赖和或与特定可能的参考或对照的比较时，本领域的技术人员将理解。样品：如在此使用的，术语“样品”是指从如在此所述的目的来源获得或源于目的来源的生物样品。在一些实施例中，目的来源包括生物体，如微生物、植物、动物或人。在一些实施例中，生物样品包括生物组织或流体。在一些实施例中，生物样品可以包括骨髓；血液；血细胞；腹水；组织或细针活检样品；含有细胞的体液；自由浮动的核酸；痰；唾液；尿；脑脊髓液；腹膜液；胸膜液；粪便；淋巴液；妇科流体；皮肤拭子；阴道拭子；口腔拭子；鼻拭子；洗涤物或灌洗物如导管灌洗物或支气管肺泡灌洗物；抽吸物；刮屑；骨髓标本；组织活检标本；手术标本；其他体液、分泌物和或排泄物；和或来自其的细胞。在一些实施例中，生物样品包括从个体例如，从人或动物受试者获得的细胞。在一些实施例中，所获得的细胞是或包括来自从其中获得样品的个体的细胞。在一些实施例中，样品是通过任何适当手段直接从目的来源获得的“初级样品”。例如，在一些实施例中，通过选自下组的方法获得初级生物样品，该组由以下组成：活检例如，细针抽吸或组织活检、手术、收集体液例如血液、淋巴液、粪便。在一些实施例中，如根据上下文将明确的是，术语“样品”是指通过加工例如通过移除一种或多种组分和或通过添加一种或多种试剂初级样品获得的制备物。例如，使用半透膜进行过滤。这种“加工的样品”可以包括例如从样品提取的或通过使初级样品经受如扩增或mRNA的逆转录、分离和或纯化某些组分的技术获得的核酸或多肽。单核苷酸多态性SNP：如在此使用的，术语“单核苷酸多态性”或“SNP”是指基因组中的特定碱基位置，其中已知替代碱基将一种等位基因与另一种等位基因区分开。在一些实施例中，一个或数个SNP和或“拷贝数多态性”、“CNP”足以使复杂的遗传变体彼此区分开，以使得出于分析目的，一个或一组SNP和或CNP可以被认为是特定变体、性状、细胞类型、个体、物种或其组所特有的。在一些实施例中，一个或一组SNP和或CNP可以被认为定义特定变体、性状、细胞类型、个体、物种或其组。受试者：如在此使用的，术语“受试者”是指生物体，例如哺乳动物例如，人、非人哺乳动物、非人灵长类动物、灵长类动物、实验室动物、小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、猫、狗。在一些实施例中，人受试者是成人、青少年或儿科受试者。在一些实施例中，受试者患有疾病、障碍或病症，例如可以如在此所提供地治疗的疾病、障碍或病症，例如在此列出的癌症或肿瘤。在一些实施例中，受试者易患疾病、障碍或病症；在一些实施例中，易感受试者倾向于和或表现出发展该疾病、障碍或病症的风险增加与参考受试者或群体中观察到的平均风险相比。在一些实施例中，受试者展现疾病、障碍或病症的一种或多种症状。在一些实施例中，受试者未展现疾病、障碍或病症的特定症状例如，疾病的临床表现或特征。在一些实施例中，受试者未展现疾病、障碍或病症的任何症状或特征。在一些实施例中，受试者是患者。在一些实施例中，受试者是给予和或已经给予诊断和或疗法的个体。治疗剂：如在此使用的，术语“治疗剂”通常是指当给予至受试者时引发所希望的作用例如，所希望的生物学、临床或药理学作用的任何药剂。在一些实施例中，如果药剂在适当的群体中展示统计上显著的作用，则该药剂被认为是治疗剂。在一些实施例中，适当的群体是患有和或易患疾病、障碍或病症的受试者群体。在一些实施例中，适当的群体是模型生物体的群体。在一些实施例中，适当的群体可以通过一种或多种标准来定义，该一种或多种标准如年龄组、性别、遗传背景、预先存在的临床状况、之前暴露于疗法。在一些实施例中，治疗剂是当以有效量给予至受试者时减轻、改善、缓解、抑制、预防该受试者的疾病、障碍、和或病症，延迟其发作，降低其严重性和或降低其一种或多种症状或特征的发生率的物质。在一些实施例中，“治疗剂”是已经或需要由政府机构批准才可以销售用于向人给予的药剂。在一些实施例中，“治疗剂”是需要医学处方用于向人给予的药剂。在一些实施例中，治疗剂可以是如在此所述的CREBBP拮抗剂。治疗有效量：如在此使用，术语“治疗有效量”是指在其所给予的受试者或群体中产生所希望的作用例如，所希望的生物学、临床或药理学作用的量。在一些实施例中，该术语是指当根据特定给药方案例如，治疗性给药方案给予至受试者时统计学上可能达到所希望的作用的量。在一些实施例中，该术语是指足以在至少显著百分比例如，至少约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多的患有和或易患疾病、障碍、和或病症的群体中产生作用的量。在一些实施例中，治疗有效量是降低疾病、障碍、和或病症的发病率和或严重性，和或延迟疾病、障碍、和或病症的一种或多种症状的发作的量。本领域的普通技术人员将理解，术语“治疗有效量”实际上不需要在特定个体中实现成功的治疗。而是，治疗有效量可以是当给予至需要这种治疗的患者时，在显著数量的受试者中例如，在所治疗患者群体内的至少约25％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％或更多患者中提供特定所希望的反应的量。在一些实施例中，提及治疗有效量可以是提及如在一种或多种特定组织例如，受疾病、障碍或病症影响的组织或流体例如，血液、唾液、血清、汗液、眼泪、尿液中所测量地足以引起所希望的作用的量。本领域的普通技术人员将理解，在一些实施例中，治疗有效量的特定药剂或疗法能以单个剂量配制和或给予。在一些实施例中，治疗有效剂能以多个剂量例如，作为给药方案的一部分配制和或给予。肿瘤：如在此使用的，术语“肿瘤”是指细胞或组织的异常生长。在一些实施例中，肿瘤可以包含癌前例如，良性、恶性、转移前、转移性和或非转移性的细胞。在一些实施例中，肿瘤与癌症相关或是癌症的表现。在一些实施例中，肿瘤可以是分散肿瘤或液体肿瘤。在一些实施例中，肿瘤可以是实体瘤。变体：如在此使用的，在分子例如，核酸、蛋白质或小分子的背景下，术语“变体”是指例如与参考实体相比在一个或多个化学部分存在或不存在下或在一个或多个化学部分的水平上与参考分子具有显著结构同一性、但在结构上与参考分子不同的分子。在一些实施例中，变体在功能上也与其参考分子不同。通常，特定分子是否被恰当地认为是参考分子的“变体”是基于其与参考分子的结构同一性程度。如本领域技术人员所理解的，任何生物或化学参考分子都具有某些特征性结构元件。根据定义，变体是共享一种或多种此类特征性结构元件、但在至少一个方面与参考分子不同的独特分子。仅举几个例子，多肽可以具有由多个氨基酸组成的特征性序列元件，这些氨基酸在线性或三维空间中具有相对于彼此的指定位置和或有助于特定结构基序和或生物学功能；核酸可以具有由多个核苷酸残基组成的特征性序列元件，这些核苷酸残基在线性或三维空间中具有相对于彼此的指定位置。在一些实施例中，变体多肽或核酸可以由于氨基酸或核苷酸序列中的一个或多个差异和或化学部分中的一个或多个差异例如，碳水化合物、脂质、磷酸基团而与参考多肽或核酸不同，这些化学部分是多肽或核酸的共价组分例如，与多肽或核酸主链连接。在一些实施例中，变体多肽或核酸显示与参考多肽或核酸的至少85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％或99％的总体序列同一性。在一些实施例中，变体多肽或核酸不与参考多肽或核酸共享至少一个特征性序列元件。在一些实施例中，参考多肽或核酸具有一种或多种生物活性。在一些实施例中，变体多肽或核酸共享参考多肽或核酸的一种或多种生物活性。在一些实施例中，变体多肽或核酸缺乏参考多肽或核酸的一种或多种生物活性。在一些实施例中，与参考多肽或核酸相比，变体多肽或核酸显示降低水平的一种或多种生物活性。在一些实施例中，如果目的多肽或核酸没有特定位置处的少量序列改变而具有与参考多肽或核苷酸相同的氨基酸或核苷酸序列，则目的多肽或核酸被认为是参考多肽或核酸的“变体”。典型地，与参照相比，变体中少于约20％、约15％、约10％、约9％、约8％、约7％、约6％、约5％、约4％、约3％或约2％的残基被取代、插入或缺失。在一些实施例中，与参考相比，变体多肽或核酸包含约10、约9、约8、约7、约6、约5、约4、约3、约2或约1个经取代的残基。通常，相对于参考，变体多肽或核酸包含非常少量例如，少于约5、约4、约3、约2或约1个取代、插入或缺失的功能性残基即，参与特定生物活性的残基。在一些实施例中，与参考相比，变体多肽或核酸包含不超过约5、约4、约3、约2或约1个添加或缺失，并且在一些实施例中，不包含添加或缺失。在一些实施例中，与参考相比，变体多肽或核酸包含少于约25、约20、约19、约18、约17、约16、约15、约14、约13、约10、约9、约8、约7、约6、并且通常少于约5、约4、约3或约2个添加或缺失。在一些实施例中，参考多肽或核酸是在自然界中发现的多肽或核酸。在一些实施例中，参考多肽或核酸是人多肽或核酸。野生型：如在此使用的，术语“野生型”是指具有如在自然界中见于“正常”与突变、患病、改变等相对照状态或背景下的结构和或活性的实体形式例如，多肽或核酸。在一些实施例中，特定多肽或核酸的多于一种“野生型”形式可以例如作为特定基因的“等位基因”或特定多肽的正常变体存在于自然界中。在一些实施例中，在群体中例如在人群体中最常观察到的特定多肽或核酸的该形式那些形式是“野生型”形式。具体实施方式本披露的一些方面是基于对癌症的起始和或进展中组蛋白乙酰转移酶如CREBBP和EP300的重要性的认识。本披露的一些方面涵盖以下认识：组蛋白乙酰转移酶代表癌症疗法的有价值的靶标。本披露的一些方面是基于以下认识：包含突变型EP300序列的癌细胞中的CREBBP活性对于细胞的存活和或增殖是重要的。本披露的一些方面提供了以下方法和策略，这些方法和策略通过使包含突变型EP300序列的恶性细胞与CREBBP抑制剂接触，例如通过使此类细胞与CREBBP抑制剂在体外或在体内接触，例如通过向携带此类细胞的受试者或包含此类细胞的肿瘤给予CREBBP抑制剂来抑制此类细胞的存活和或增殖。本披露的一些方面提供CREBBP是各种癌症中的治疗靶标，并且此类癌症对用CREBBP抑制剂治疗表现出选择性敏感性。例如，本披露的一些方面提供包含与EP300功能丧失相关的突变型EP300序列的某些癌症对用CREBBP抑制剂治疗敏感，并且此类突变型癌细胞的生长、增殖和或存活可以通过使此类细胞与CREBBP抑制剂在体外和体内接触而有效地抑制或消除。本披露还传授了对CREBBP抑制疗法例如，CREBBP拮抗剂的敏感性在各种适应症中观察到。本披露的一些方面是基于以下认识：对CREBBP抑制疗法的敏感性与EP300中的功能丧失性突变或DNA缺失相关。本披露的一些方面是基于以下认识：EP300在许多肿瘤类型中以高频率突变，并且此类突变型肿瘤可以用CREBBP抑制疗法治疗。在一些实施例中，本披露教授CREBBP抑制疗法的给予能够降低CREBBP基因或基因产物的水平和或活性。在一些实施例中，CREBBP抑制疗法包括给予CREBBP拮抗剂，例如在此提供的CREBBP拮抗剂。在一些实施例中，CREBBP拮抗剂可以属于任何化学类别。例如，在一些实施例中，CREBBP拮抗剂可以包含小分子、肽、抗体或核酸。在一些实施例中，核酸CREBBP拮抗剂可以包含寡核苷酸例如，反义寡核苷酸、siRNA、shRNA、miRNA或遗传修饰剂例如，介导基因编辑或其他基因疗法的遗传修饰剂，例如CRISPR、TALENS、锌指核酸酶。在一些实施例中，CREBBP抑制疗法使肿瘤体积减小。在一些实施例中，CREBBP抑制疗法在一段时间内降低肿瘤生长的速率和或程度。在一些实施例中，本披露提供了包括向患有癌症的受试者给予CREBBP抑制疗法的方法，该癌症被确定为具有EP300中的至少一种突变。在一些实施例中，本披露提供了用于基于受试者的EP300突变状态将该受试者鉴别为给予CREBBP疗法的候选者的方法。在一些实施例中，本披露提供了用于基于肿瘤的EP300突变状态或肿瘤中包含的细胞的EP300突变状态来确定受试者中的肿瘤对用CREBBP抑制剂治疗敏感的方法。在一些实施例中，该方法包括检测受试者中的EP300基因中的功能丧失性突变。在一些实施例中，如果受试者、受试者内的肿瘤或包含在这种肿瘤中的细胞被确定为具有EP300基因中的功能丧失性突变，则该受试者对CREBBP疗法敏感。在一些实施例中，该方法进一步包括例如，基于受试者被鉴别为对CREBBP抑制疗法敏感，向该受试者给予CREBBP抑制疗法。乙酰转移酶组蛋白乙酰化和脱乙酰化是从核小体的组蛋白核心突出的N-末端尾部内的赖氨酸残基被乙酰化和脱乙酰化的过程。不希望受任何特定理论的束缚，据信组蛋白乙酰化是基因调控的一部分。组蛋白乙酰转移酶也称为HAT或对于赖氨酸乙酰转移酶也称为KAT是使核小体的组蛋白尾部乙酰化为其他细胞核和细胞质非组蛋白靶标的酶家族。KAT可以基于它们的结构和序列相似性而分成家族。KAT家族包括，例如，Gcn5相关的N-乙酰转移酶GNAT家族其包括GCN5和PCAF、CREBBPEP300家族和MYSTMOZ、Ybf2Sas3、Sas2、Tip60家族其包括Tat相互作用蛋白质，60kDaTip60、单核细胞白血病锌指蛋白MOZ相关因子蛋白MOZMORF。除了HAT结构域之外，不同的KAT可以含有各种其他结构域，这些结构域促进与其他蛋白质的相互作用，包括用于乙酰化和其他修饰的识别蛋白reader结构域。参见例如，Farria等人Oncogene[致癌基因]201534,4901-4913，该文献通过引用结合在此。一些KAT例如GNAT和CREBBPEP300家族中的KAT含有布罗莫结构域bromodomain。布罗莫结构域帮助KAT识别并结合至组蛋白底物上的乙酰化赖氨酸残基。这些结构域一起允许KAT底物中的特异性和多样性。迄今为止所检查的所有KAT在细胞分化和胚胎发育中具有重要功能。几种KAT也一直与肿瘤发生相关。例如，CREBBPEP300涉及癌症的发展和进展。参见例如，Farria等人Oncogene[致癌基因]201534,4901-4913；Lee等人Nat.Rev.Mol.CellBiol.[自然评论-分子细胞生物学]84:284-95；以及Avvakumov等人Oncogene[致癌基因]200726,5395-5407，这些文献各自的全部内容通过引用结合在此。CREBBPEP300转录辅活化因子CREB结合蛋白在此称为CREBBP或CBP和E1A结合蛋白p300在此称为EP300或p300是RNA聚合酶II介导的转录的重要调控因子。研究表明，这些多结构域蛋白质使组蛋白和其他蛋白质乙酰化的能力对于许多生物过程至关重要。CREBBP和EP300据报道与多于400种不同的细胞蛋白质相互作用，这些细胞蛋白质包括对癌症发展和进展很重要的因子，如缺氧诱导因子-1HIF-1、β-连环蛋白、c-Myc、c-Myb、CREB、E1、E6、p53、AR和雌激素受体ER。参见例如，Kalkhoven等人BiochemicalPhamacology[生化药理学]682004第1145-1155页；和Farria等人Oncogene[致癌基因]201534,4901-4913。编码CREBBP和EP300的基因中的遗传改变及其功能性失活一直与人类疾病有关。此外，尽管CREBBP和EP300具有高度的同源性，但它们并非完全冗余，而是在细胞功能中也具有独特的作用。CREBBPEP300涉及DNA复制和DNA修复的过程。CREBBPEP300还涉及细胞周期进程的调控、p53转录因子的泛素化和降解以及核输入的调控。由于在基因的突变或表达水平的变化中的这些众多作用，CREBBP或EP300的活性或定位可以导致疾病状态。参见例如，Vo等人JBiolChem.[生物化学杂志]2001年4月27日；27617:13505-8；以及Chan等人JournalofCellScience[细胞科学杂志]2001114:2363-2373，这些文献的各自的全部内容通过引用结合在此。可能由CREBP或EP300的此类改变引起的疾病可以包括但不限于发育障碍，例如鲁宾斯坦-泰必综合征Rubionstein-TaybisyndromeRTS；进行性神经推进性疾病，例如亨廷顿病HD、肯尼迪病脊髓和延髓肌肉萎缩症；SBMA；齿状核红核-苍白球路易体萎缩症DRPLA、阿尔茨海默氏病AD和6种脊髓小脑性共济失调SCA以及癌症。参见例如，Iyer等人Oncogene[致癌基因]200423,4225-4231；以及Valor等人CurrPharmDes.[当今药物设计]2013年8月；1928:5051-5064，这些文献各自的全部内容通过引用结合在此。离散功能一直归因于CREBBP蛋白的单独结构域。参见例如，Liu等人Nature[自然]451,846-850；Vo等人JBiolChem.[生物化学杂志]2001年4月27日；27617:13505-8；Kalkhoven等人BiochemicalPharmacology[生化药理学]682004第1145-1155页；以及Farria等人Oncogene[致癌基因]201534,4901-4913，这些文献各自的全部内容通过引用结合在此。例如，已经在CREBBP蛋白中定义了激酶可诱导性结构域相互作用结构域KIX、布罗莫结构域和组蛋白乙酰转移酶HAT结构域。表1呈现了CREBBP蛋白的多肽序列GenBank登录号AAC51331.2；SEQIDNO:1。表1呈现了代表性野生型CREBBP转录物GenBank登录号U85962；SEQIDNO:2。图6是代表性野生型CREBBPEP300蛋白和代表性结构域定位的示意性描绘。CREBBP蛋白的KIX结构域可以在SEQIDNO:1的氨基酸位置587-667之间找到。CREBBP蛋白的布罗莫结构域可以在SEQIDNO:1的氨基酸1087-1194之间找到。CREBBP蛋白的HAT结构域可以在SEQIDNO:1的氨基酸1323-1700之间找到。表1还提供了EP300的示例性序列GenBank登录号NM_001420；SEQIDNO:3；和GenBank登录号NP_001429；SEQIDNO:4。表1EP300的离散功能由EP300蛋白的特定结构域进行。参见例如，Liu等人Nature[自然]451,846-850；Vo等人JBiolChem.[生物化学杂志]2001年4月27日；27617:13505-8；Kalkhoven等人BiochemicalPharmacology[生化药理学]682004第1145-1155页；以及Farria等人Oncogene[致癌基因]201534,4901-4913。表1呈现了EP300多肽序列GenBank登录号NP_001420；SEQIDNO:3。表1呈现了代表性野生型EP300转录物GenBank登录号NM_001429；SEQIDNO:4；。EP300蛋白的KIX结构域可以在SEQIDNO:3的氨基酸位置566-646之间找到。EP300蛋白的布罗莫结构域可以在SEQIDNO:3的氨基酸位置1051-1158之间找到。EP300蛋白的HAT结构域可以在SEQIDNO:3的氨基酸位置1287-1663之间找到。EP300蛋白中的有害功能丧失性突变包括例如取代、插入、缺失、插入缺失、错义突变、无义突变和截短。EP300的示例性功能丧失性突变包括例如，SEQIDNO:3的以下残基中的一个或多个处的突变：V5、R86、K291、T329、R397、G711、P802、Q993、E1014、P1081、G1042、R1055、C1201、R1234、C1385、D1399、Y1414、A1437、Y1467、K1468、K1488、W1509、R1645、S1650、S1754、Q1874、R1950、Q2023以及Q2306。EP300蛋白中的有害功能丧失性突变包括例如取代、插入、缺失、插入缺失、错义突变、无义突变和截短。EP300的示例性功能丧失性突变包括例如，SEQIDNO:3的以下残基中的一个或多个处的突变：G30、K423、R883、T891、E1014、Q1661以及P2097。以下是SEQIDNO:3内紧接以上列出的残基的表示。SEQIDNO:3在一些实施例中，EP300蛋白中的有害功能丧失性突变包括V5L、T329R、P802L、P1081S、C1201Y、C1385Y、D1399N、D1399Y、Y1414C、A1437V、W1509C、S1650Y、Q1874E、R1950G或Q2306E取代；K291fs、R1234fs、K1468fs、K1488或Y1467fs移码突变；R86*、R397*、Q993*、G1042*、R1055*、R1645*、S1754*或Q2023*截短；或G711处的剪接变异。在一些实施例中，EP300蛋白中的有害功能丧失性突变包括G30V、K423T、R883G、T891P、P2097A或E1014*或Q1661*截短。在一些实施例中，EP300蛋白中的功能丧失性突变例如通过产生提前终止密码子而导致EP300蛋白的截短。在一些实施例中，所得截短的EP300蛋白不包含完整的HAT结构域，即截短发生在HAT结构域之内或N-末端。在一些实施例中，截短导致EP300的HAT结构域的至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％的丧失。在一些实施例中，截短导致HAT结构域的完全丧失。在一些实施例中，EP300功能丧失性突变导致EP300蛋白中的错义取代。在一些此类实施例中，错义取代发生在EP300的HAT结构域内。在一些实施例中，EP300功能丧失性突变包括剪接位点突变，例如，EP300转录物中新的剪接位点的产生或现有剪接位点的消除。在一些此类实施例中，EP300功能丧失性突变导致编码EP300蛋白的一部分的序列中的剪接位点突变，该部分位于HAT结构域内或HAT结构域的N-末端。在一些实施例中，EP300蛋白或编码核酸中例如编码EP300蛋白的基因组DNA序列中的有害功能丧失性突变包括表4中列出的突变。表4-示例性EP300功能丧失性突变*根据如下注释突变：ENSEMBLENSG00000100393Chromosome[染色体]22:41,091,786-41,180,079正向链,构建GRCh38:CM000684.2，最后访问时间为2017年7月24日。在一些实施例中，EP300功能丧失性突变是杂合的，例如，EP300的仅一个等位基因受功能丧失性突变的影响，而另一个等位基因不受功能丧失性突变的影响。然而，在一些实施例中，两个EP300等位基因均受功能丧失性突变的影响。在一些此类实施例中，至少一种功能丧失性突变是纯合的，即它影响两个等位基因。在一些实施例中，每个EP300等位基因受不同的功能丧失性突变或EP300功能丧失性突变的不同组合的影响。在此呈现的核酸和蛋白质序列以及在此描述的突变是示例性的，并且不意味着限制本披露的范围。基于本披露和本领域的一般知识，另外合适的序列和另外合适的EP300功能丧失性突变对于本领域普通技术人员而言是显而易见的，或者可以由本领域技术人员基于本说明书的教导仅需常规实验进行鉴别。本披露在此方面不受限制。癌症和肿瘤本披露尤其提供了可用于治疗癌症，例如用于治疗受试者的肿瘤的方法和组合物。在一些实施例中，该癌症或肿瘤包含EP300功能丧失，例如EP300功能丧失性突变，或者例如，与参考水平、例如像在与该癌症或肿瘤相同的起源组织的非癌性或非肿瘤细胞中观察到的或预期的EP300表达和或活性水平相比，EP300蛋白的表达和或活性水平降低。可以表现出例如由在此所述的EP300功能丧失性突变介导的EP300功能丧失并且因此对用CREBBP抑制疗法治疗敏感、并且因此可以用在此提供的方法和组合物治疗的癌症包括例如，肾上腺皮质癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、类癌、贲门癌、胆管癌cholangiocarcinoma、脊索瘤、慢性骨髓增生性肿瘤、颅咽管瘤、原位导管癌、室管膜瘤、眼内黑素瘤、胃肠类癌肿瘤、胃肠间质瘤GIST、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、组织细胞增生症、白血病例如，急性成淋巴细胞性白血病ALL、急性骨髓性白血病AML、慢性淋巴细胞性白血病CLL、慢性髓细胞性白血病CML、毛细胞白血病、髓细胞性白血病、骨髓性白血病、淋巴瘤例如，伯基特淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、蕈样真菌病、塞扎里综合征、AIDS相关淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、骨髓瘤例如，多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、乳头瘤病、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、成视网膜细胞瘤、肉瘤例如，尤文氏肉瘤、卡波济肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤、子宫肉瘤、血管肉瘤、威尔姆氏肿瘤、和或肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、胆管bileduct癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、中枢神经系统癌症、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、眼癌、输卵管癌、胆囊癌、胃肠道癌、生殖细胞癌、头颈癌、心脏癌症、肠癌、肾癌例如，威尔姆氏肿瘤、喉癌、肝癌、肺癌例如，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、口癌、鼻腔癌、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、咽喉癌、甲状腺癌、阴茎癌、咽癌、腹膜癌、垂体癌、前列腺癌、直肠癌、唾液腺癌、输尿管癌、尿道癌、子宫癌、阴道癌或外阴癌。在一些实施例中，本披露提供了用于治疗表现出EP300功能丧失的受试者的癌症的方法和组合物，其中该癌症是子宫内膜癌、膀胱尿路上皮癌、宫颈鳞状细胞癌、子宫颈腺癌、结肠腺癌、头颈部鳞状细胞癌、胃腺癌、皮肤黑素瘤、食道癌、淋巴肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、直肠腺癌、肺鳞状细胞癌、肾乳头状细胞癌、胆管癌、多形性成胶质细胞瘤、肝细胞癌、卵巢浆液性囊腺癌、肉瘤、胸腺瘤、乳腺浸润性癌、肺腺癌、胰腺癌、肾透明细胞癌、子宫癌肉瘤、急性骨髓性白血病、葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、前列腺腺癌、肾上腺皮质癌、睾丸生殖细胞肿瘤或脑低度神经胶质瘤。在一些实施例中，本披露提供了用于治疗受试者的肿瘤的方法和组合物。在一些实施例中，肿瘤是实体瘤。在一些实施例中，肿瘤是液体或分散肿瘤。在一些实施例中，肿瘤或肿瘤中包含的细胞具有EP300功能丧失性突变。在一些实施例中，肿瘤与血液恶性肿瘤相关，包括但不限于急性成淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、毛细胞白血病、AIDS相关淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、多发性骨髓瘤或骨髓增生性赘生物。在一些实施例中，肿瘤包括实体瘤。在一些实施例中，实体瘤包括但不限于膀胱、乳腺、中枢神经系统、子宫颈、结肠、食道、子宫内膜、头颈部、肾脏、肝、肺、卵巢、胰腺、皮肤、胃、子宫或上呼吸道的肿瘤。在一些实施例中，可以通过本披露的组合物和方法治疗的肿瘤是乳腺肿瘤。在一些实施例中，可以通过本披露的组合物和方法治疗的肿瘤不是肺肿瘤。在一些实施例中，适合用在此提供的方法和组合物治疗的肿瘤或癌症包括例如急性成淋巴细胞性白血病ALL、急性骨髓性白血病AML、肾上腺皮质癌AdrenalCortexCancer、肾上腺皮质癌AdrenocorticalCarcinoma、AIDS相关癌症例如，卡波济肉瘤、AIDS相关淋巴瘤、原发性CNS淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤、非典型横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌BileDuctCancer、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤、癌、心脏Cardiac心脏Heart肿瘤、中枢神经系统肿瘤、宫颈癌、胆管癌Cholangiocarcinoma、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病CLL、慢性髓细胞性白血病CML、慢性骨髓增生性肿瘤、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原位导管癌DCIS、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、子宫内膜肉瘤、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、眼癌、输卵管癌、胆囊癌、胃Gastric胃Stomach癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠间质肿瘤GIST、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞疾病、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞肝癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞肿瘤、卡波济肉瘤、肾肿瘤、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、唇癌和口腔癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、男性乳腺癌、恶性纤维组织细胞瘤、黑素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、口癌MouthCancer、多发性内分泌瘤形成综合征、多发性骨髓瘤、浆细胞肿瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常骨髓增生性肿瘤、鼻腔癌、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口癌OralCancer、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、胰腺神经内分泌肿瘤胰岛细胞肿瘤、副神经节瘤、鼻窦癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、垂体瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发性中枢神经系统CNS淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、直肠癌、肾细胞肾癌、成视网膜细胞瘤、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎莱综合征、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状颈癌、胃Stomach胃Gastric癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、睾丸癌、喉癌、胸腺癌、胸腺瘤、甲状腺癌、尿道癌、子宫肉瘤、子宫肉瘤、阴道癌、血管瘤、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、威尔姆氏肿瘤。本披露的一些方面提供了表现出EP300功能丧失的癌症或肿瘤对CREBBP抑制治疗敏感。在一些实施例中，该癌症或肿瘤表现出EP300功能丧失性突变。在一些实施例中，该癌症或肿瘤表现出如在此所述的功能丧失性突变。在一些实施例中，该癌症或肿瘤表现出EP300突变，该EP300突变导致EP300HAT结构域的截短或EP300HAT结构域内的错义突变。在一些实施例中，该癌症或肿瘤表现出野生型EP300表达的丧失。在一些实施例中，该癌症或肿瘤包含EP300的突变型等位基因，例如，具有EP300的功能丧失型突变的等位基因；并且表现出EP300蛋白的野生型表达的丧失。在一些此类实施例中，该癌症或肿瘤具有野生型EP300等位基因，但不由该野生型等位基因表达野生型EP300。在一些实施例中，例如经由表观遗传机制使得野生型EP300等位基因沉默。在一些实施例中，由该野生型等位基因进行的EP300表达通过转录阻遏或通过转录后或翻译后机制而被降低或消除。在一些实施例中，该癌症或肿瘤的每个EP300等位基因受至少一种EP300功能丧失性突变的影响。本披露的一些方面提供了在一些实施例中，具有EP300基因中的功能丧失性突变的癌症或肿瘤对用CREBBP抑制疗法治疗敏感。因此，在一些实施例中，用根据在此提供的组合物或方法治疗的癌症或肿瘤是EP300突变型癌症或肿瘤。在其他实施例中，该癌症或肿瘤不具有EP300功能丧失性突变。在一些此类实施例中，该癌症或肿瘤具有EP300功能丧失，该EP300功能丧失由表观遗传机制介导，例如通过使EP300沉默或通过转录后和或翻译后沉默介导。在一些特定实施例中，本披露提供了用于具有EP300中的突变的肿瘤的疗法。在一些实施例中，本披露的方法和组合物不用于治疗携带一种或多种特定CREBBP突变的肿瘤。在一些实施例中，本披露的方法和组合物不用于治疗缺乏CREBBP的造血系统肿瘤。检测敏感性在一些实施例中，本披露定义了对用CREBBP抑制疗法治疗易感或敏感的受试者、癌症和或肿瘤。在一些实施例中，本披露提供了用于鉴别和或表征此类敏感的受试者、癌症和或肿瘤的技术。在一些实施例中，本披露提供了用于检测对用CREBBP抑制疗法治疗的敏感性的技术。在一些实施例中，所提供的技术包括在来自受试者的样品中检测突变型基因或基因产物，例如包含功能丧失性突变的突变型EP300基因或基因产物。在一些实施例中，样品包括血液、血清、组织或肿瘤样品。例如，在一些实施例中，所提供的技术涉及获得和或分析肿瘤活检样品。在一些实施例中，样品包括肿瘤细胞或肿瘤细胞组分例如，破坏的肿瘤细胞或来自破坏的肿瘤细胞的细胞溶解产物。在一些实施例中，样品含有来自肿瘤的核酸，例如肿瘤DNA或RNA。在一些实施例中，样品含有来自肿瘤的多肽。在一些实施例中，本披露确定，以EP300的水平和或活性降低或具有EP300基因或基因产物中的功能丧失性突变为特征的肿瘤对CREBBP抑制疗法敏感。在一些实施例中，对CREBBP抑制疗法的这种敏感性与EP300中一种或多种功能丧失性突变和或缺失的存在相关，例如，与在此提供的一种或多种功能丧失性突变相关。例如，在一些实施例中，与对CREBBP抑制疗法的敏感性相关的EP300突变可以包括，例如V5L、C1201Y、C1385Y、T329R、D1399N、D1399Y、S1650YA1437V、G711处的剪接变异、K1468fs、K1488fs、K291fs、R1234fs、Y1467fs、P1081S、P802L、R1055*、R1645*、Q1874E、Q2023*、Q2306E、Q993*、R397*、R86*、R1950G、S1754*、W1509C、G1042*、Y1414C或其组合。例如，在一些实施例中，与对CREBBP抑制疗法的敏感性相关的EP300突变可以包括例如G30V、K423T、R883G、T891P、P2097A、E1014*或Q1661*。在一些实施例中，与对CREBBP抑制疗法的敏感性相关的EP300突变可以包括在此提供的任何EP300突变例如，如表4中列出的或在任何附图中描述的，或此类突变的组合。基于本披露和本领域的一般知识，另外适合的EP300突变对于熟练的技术人员是显而易见的。本披露在此方面不受限制。在一些实施例中，与对如在此所述的CREBBP抑制疗法的敏感性相关的EP300突变可以通过DNA拷贝数相对于参考的变化来表征。在一些实施例中，这种EP300突变的特征在于mRNA表达水平相对于参考的变化。在一些实施例中，参考是历史参考、基于群体的参考或受试者特异性参考。在一些实施例中，参考是从来自除肿瘤以外的受试者组织的核酸样品确定的。在一些实施例中，与如在此所述的CREBBP抑制疗法的敏感性相关的EP300突变包括移码突变、剪接变体、错义突变、无义突变、插入、缺失或其组合。在一些实施例中，移码突变fs是由核苷酸的插入或缺失引起的突变，该突变导致DNA的阅读框移位。在一些实施例中，剪接变体产生于导致在不存在突变的情况下未观察到或未频繁地观察到的剪接的突变。在一些实施例中，错义突变是导致编码与不存在突变的情况下编码的氨基酸不同的氨基酸的密码子的单核苷酸变化。在一些实施例中，无义突变是产生终止密码子的突变在此通过“*”例示。在一些实施例中，对CREBBP抑制疗法敏感的受试者或受试者内的癌细胞携带EP300突变体，该EP300突变体包含EP300的KIX结构域、布罗莫结构域或HAT结构域中的突变。在一些实施例中，患有或被诊断患有癌症的受试者基于该受试者或该受试者内的癌细胞而被确定为对用如在此提供的CREBBP抑制疗法治疗敏感，该受试者或该受试者内的癌细胞具有SEQIDNO:3中提供的EP300蛋白序列中的以下残基或其残基等效物中的一个或多个中的突变：V5、R86、K291、T329、R397、G711、P802、P1081、Q993、G1042、R1055、C1201、R1234、C1385、D1399、Y1414、A1437、Y1467、K1468、K1488、W1509、R1645、S1650、S1754、Q1874、R1950、Q2023以及Q2306。在一些实施例中，患有或被诊断患有癌症的受试者基于该受试者或该受试者内的癌细胞而被确定为对用如在此提供的CREBBP抑制疗法治疗敏感，该受试者或该受试者内的癌细胞具有SEQIDNO:3中提供的EP300蛋白序列中的以下残基或其残基等效物中的一个或多个中的突变：G30、K423、R883、T891、E1014、Q1661以及P2097。例如，在一些实施例中，该受试者或该受试者内的癌细胞具有SEQIDNO:3中提供的EP300蛋白序列中的以下突变或功能等效突变中的一种或多种：V5L、T329R、P802L、P1081S、C1201Y、C1385Y、D1399N、D1399Y、Y1414C、A1437V、W1509C、S1650Y、Q1874E、R1950G、或Q2306E取代；K291fs、R1234fs、K1468fs、K1488fs或Y1467fs移码突变；R86*、R397*、Q993*、G1042*、R1055*、R1645*、S1754*或Q2023*截短；或G711处的剪接变异。例如，在一些实施例中，该受试者或该受试者内的癌细胞具有SEQIDNO:3中提供的EP300蛋白序列中的以下突变或功能等效突变中的一种或多种：G30V、K423T、R883G、T891P、P2097A、E1014*或Q1661*。在一些实施例中，患有或被诊断患有癌症的受试者基于该受试者或该受试者内的癌细胞而被确定为对用如在此提供的CREBBP抑制疗法治疗敏感，该受试者或该受试者内的癌细胞具有在此例如在说明书中的任何地方、在表4中或在任何附图中提供的EP300突变或此类突变的任何组合。在一些实施例中，本披露提供了以下方法，这些方法包括基于受试者内或受试者的癌细胞内EP300基因或基因产物中的功能丧失性突变的存在或者基于降低的EP300活性的存在或EP300活性的消除来确定受试者或癌症是否对用如在此提供的CREBBP抑制疗法治疗敏感。在一些实施例中，该方法进一步包括例如通过分析从受试者获得的生物样品来检测受试者中或受试者的癌细胞中的功能丧失性突变和或降低的或消除的EP300活性。在一些实施例中，该方法进一步包括从受试者获得样品。在一些实施例中，该方法进一步包括如果已经确定受试者或受试者内的癌症对用CREBBP抑制疗法治疗敏感，则向该受试者给予CREBBP抑制疗法。在一些实施例中，本披露提供了用于检测样品中降低的EP300水平或活性的技术。在一些实施例中，本披露提供了用于检测样品中一种或多种EP300突变例如，特定功能丧失性突变或缺失的存在的技术。在一些实施例中，在此所述的EP300突变包括在EP300编码区的上游、下游或之内的位点处的改变；在一些实施例中，在此所述的EP300突变包括在EP300的HAT结构域的上游、下游或之内的位点处的改变。在一些实施例中，如在此所述的EP300突变的特征在于HAT结构域的破坏。在一些实施例中，如在此所述的EP300突变的特征在于HAT结构域的破坏或丧失例如，EP300中完全和或部分缺失HAT结构域。在一些实施例中，如在此所述的EP300突变的特征在于HAT结构域内的突变。在一些实施例中，如在此所述的EP300突变的特征在于HAT结构域上游的突变。在一些实施例中，如在此所述的EP300突变的特征在于HAT结构域下游的突变。在一些实施例中，在此所述的EP300突变包括在EP300调控区内的位点例如，启动子、增强子、剪接位点、终止位点处的改变。在一些实施例中，基因或基因产物的突变形式是通过以下方式在核酸例如，染色体DNA、基因组DNA、前体mRNA、mRNA、cDNA中检测的：例如桑格双脱氧测序、焦磷酸测序、下一代测序-扩增子捕获、下一代测序-杂交捕获、下一代测序在核酸-全外显子组测序、下一代测序-全基因组测序、数字液滴PCR、珠粒、乳化、扩增和磁学例如“BEAMing”、单碱基延伸测定、限制性片段长度多态性RFLP、多重连接依赖性探针扩增MLPA、单链构象多态性SSCP、变性梯度凝胶电泳DGGE、微阵列、等位基因特异性PCR、荧光原位杂交FISH、质谱法。在一些实施例中，基因或基因产物的突变形式是通过以下方式在多肽中检测的：例如质谱法、HPLC、蛋白质印迹包括远端西方墨点法farWestern、免疫沉淀、酶活性测定或其组合。基于本披露和本领域的一般知识，用于检测突变体的另外适合的方法对于熟练的技术人员是显而易见的。本披露在此方面不受限制。本披露的一些方面提供某些癌症或肿瘤基于以EP300的功能丧失为特征的癌症或肿瘤而对CREBBP抑制疗法敏感。在一些实施例中，EP300的功能丧失是由功能丧失性突变，例如在此所述的功能丧失性突变引起的。然而，在一些实施例中，癌症或肿瘤的特征在于与已知的功能丧失性突变不相关的EP300功能丧失。例如，在一些此类实施例中，与参考水平相比，例如与相同组织来源的正常非恶性细胞相比，肿瘤或癌症中或者肿瘤或癌细胞的亚型或亚群中的EP300蛋白水平降低。在一些此类实施例中，EP300功能丧失可能是EP300基因或EP300表达中涉及的转录或翻译装置的组分的表观遗传沉默的结果。在一些实施例中，EP300功能丧失可能是EP300降解的水平升高的结果。无论EP300功能丧失的根本原因如何，可以通过对本领域技术人员显而易见的适当测定来检测EP300的降低或消除的转录物或蛋白质表达水平或降低或消除的功能。此类测定包括例如微阵列、Q-PCR、质谱法、HPLC、蛋白质印迹、免疫沉淀、酶活性测定、荧光测定、ELISA测定、AlphaLisa测定或其组合。基于本披露和本领域的一般知识，用于检测基因组、转录或蛋白质表达或功能水平上的EP300功能丧失的另外适合的方法对于熟练的技术人员将是显而易见的。本披露在此方面不受限制。本披露的一些方面提供了可用于基于表现出EP300功能丧失的受试者、癌症或肿瘤鉴别患有该癌症或肿瘤的受试者对用CREBBP抑制疗法治疗敏感的方法。本披露的一些方面提供了诊断方法，这些诊断方法包括检测癌症或肿瘤中的EP300功能丧失，其中如果例如通过检测该癌症或肿瘤中的EP300功能丧失性突变、EP300表达的减少和或该癌症或肿瘤中EP300活性的降低检测到EP300的功能丧失，则该癌症或肿瘤被鉴别为对CREBBP抑制疗法敏感。本披露的一些方面提供了包括检测癌症或肿瘤中的EP300功能丧失的方法，其中如果在该癌症或肿瘤中、或者在癌细胞或肿瘤细胞或癌细胞群体或肿瘤细胞群体中检测到EP300的功能丧失，则该癌症或肿瘤被鉴别为对CREBBP抑制治疗敏感。在一些实施例中，该方法包括获得包含癌细胞或肿瘤细胞或者癌细胞群体或肿瘤细胞群体的样品，并且检测该样品中的EP300基因产物的水平例如，EP300转录物或EP300蛋白水平、EP300功能丧失性突变或EP300酶活性水平。在一些实施例中，将该EP300表达或活性水平与参考水平进行比较，例如，与具有相似性质但已知不含癌细胞或肿瘤细胞或细胞群体的样品例如来自与该癌症或肿瘤起源组织相同的组织的细胞或细胞群体的样品中观察到或预期的水平进行比较。在一些实施例中，如果与该参考相比，在该癌症或肿瘤中或在癌细胞或肿瘤细胞中检测到EP300的功能丧失，则该癌症或肿瘤被鉴别为对CREBBP抑制治疗敏感。在一些实施例中，检测EP300功能丧失包括检测EP300功能丧失性突变，例如在此所述或本领域技术人员另外已知的突变。在一些实施例中，检测EP300功能丧失性突变包括检测该突变是杂合的还是纯合的。在一些实施例中，该突变是杂合的。在一些实施例中，检测EP300功能丧失包括检测EP300基因产物例如，EP300转录物或EP300蛋白的表达水平。在一些实施例中，EP300功能丧失是例如与同该癌症或肿瘤相同的起源组织的正常细胞中的EP300表达水平相比，EP300表达水平降低至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。在一些实施例中，EP300功能丧失是EP300表达的完全消除，例如，降低至可检测水平以下。在一些实施例中，检测EP300功能丧失包括测定癌症或肿瘤中，例如从患有癌症或肿瘤的受试者获得的癌细胞或肿瘤细胞中或者癌细胞群体或肿瘤细胞群体中的EP300活性水平。EP300突变、表达水平和活性水平可以通过在此提供的或本领域普通技术人员另外已知的任何适合的方法来测量。适合的方法包括但不限于桑格双脱氧测序、焦磷酸测序、下一代测序-扩增子捕获、下一代测序-杂交捕获、下一代测序-全外显子组测序、下一代测序-全基因组测序、数字液滴PCR、珠粒、乳化、扩增和磁学例如“BEAMing”、单碱基延伸测定、限制性片段长度多态性RFLP、多重连接依赖性探针扩增MLPA、单链构象多态性SSCP、变性梯度凝胶电泳DGGE、微阵列、等位基因特异性PCR、荧光原位杂交FISH、质谱法、HPLC、蛋白质印迹包括远端西方墨点法、免疫沉淀、酶活性测定例如荧光活性测定、同位素并入测定、荧光偏振测定、ELISA测定、AplphaLisa测定或此类测定的组合。基于本披露和本领域的一般知识，用于检测EP300功能丧失的另外适合的方法对于熟练的技术人员将是显而易见的。本披露在此方面不受限制。在一些实施例中，提供了用于确定癌症或肿瘤对CREBBP抑制疗法的敏感性的方法。在一些方面，此类方法是基于以下认识：在至少一个EP300等位基因中具有EP300功能丧失性突变并且表现出野生型EP300表达例如，来自未受EP300功能丧失性突变影响的等位基因的丧失的癌细胞或肿瘤细胞对用CREBBP治疗敏感。在一些实施例中，该方法包括a检测该癌症或肿瘤中EP300的功能丧失性突变，并且b检测该癌症或肿瘤中野生型EP300表达例如，来自不具有该EP300功能丧失性突变的EP300等位基因的表达的丧失，其中如果该癌症或肿瘤具有EP300功能丧失性突变并且表现出野生型EP300表达的丧失，则该癌症或肿瘤被鉴别为对CREBBP抑制疗法敏感。在一些实施例中，野生型EP300表达的丧失是例如，与同该癌症或肿瘤相同起源的组织的正常细胞的EP300表达水平相比，EP300表达水平降低EP300表达的至少50％、至少60％、至少70％、至少75％、至少80％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％或至少99％。在一些实施例中，EP300功能丧失是EP300表达的完全消除。用于检测EP300功能丧失性突变的适合方法以及用于检测野生型EP300的表达或其不存在的适合方法在此提供或者是本领域技术人员另外已知的。本披露在此方面不受限制。CREBBP拮抗剂在一些实施例中，CREBBP抑制疗法包括向受试者给予CREBBP拮抗剂。例如，在一些实施例中，CREBBP抑制疗法包括CREBBP拮抗剂，该CREBBP拮抗剂降低CREBBP基因或基因产物的水平和或活性。在一些实施例中，CREBBP拮抗剂包含多肽、核酸、糖类、脂质、小分子、金属或它们的组合。例如，在一些实施例中，CREBBP拮抗剂包含例如，特异性地结合至CREBBP基因产物的抗体或其抗原结合部分。在一些实施例中，CREBBP拮抗剂包含核酸例如，寡核苷酸，例如用于减少CREBBP信息例如，初级转录物、剪接产物的产生或翻译的寡核苷酸和或基因治疗剂例如，代替或修饰CREBBP基因或基因产物的药剂。在一些实施例中，CREBBP拮抗剂包含小分子剂例如，分子量小于1,500道尔顿的有机化合物。在一些实施例中，CREBBP拮抗剂可溶于水。在一些实施例中，CREBBP拮抗剂被配制成片剂或可注射组合物。在一些实施例中，CREBBP拮抗剂靶向、结合或抑制CREBBP基因产物的HAT结构域。在一些实施例中，CREBBP拮抗剂靶向、结合或抑制CREBBP基因产物的布罗莫结构域。在一些实施例中，CREBBP拮抗剂还靶向、结合至少一种另外的蛋白质例如EP300或抑制该至少一种另外的蛋白质的活性。在一些实施例中，CREBBP抑制疗法诱导肿瘤体积的减小。在一些实施例中，肿瘤体积的减小是细胞凋亡的结果。在一些实施例中，肿瘤体积的减小是坏死的结果。小分子剂在一些实施例中，如在此所述的CREBBP拮抗剂包含小分子剂，例如分子量小于1,500道尔顿、小于1,000道尔顿、小于900道尔顿、小于750道尔顿或小于500道尔顿的有机化合物。在一些实施例中，如在此所述的CREBBP拮抗剂是组蛋白乙酰转移酶结构域的抑制剂。在一些实施例中，CREBBP拮抗剂是表2中的小分子或其药学上可接受的盐、水合物、对映异构体或立体异构体：表2在一些实施例中，CREBBP拮抗剂是表3中的小分子或其药学上可接受的盐、水合物、对映异构体或立体异构体：表3基于本披露，另外合适的CREBBP拮抗剂对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的。适用于本披露的一些实施例中的示例性CREBBP拮抗剂包括但不限于在以下中报道的那些：在国际公开号WO2016044694Al下公开的国际专利申请PCTUS2015050877；在国际公开号WO2016044770Al下公开的国际专利申请PCTUS2015051028；在国际公开号WO2016044771A1下公开的国际专利申请PCTUS2015051029；在国际公开号WO2016044777Al下公开的国际专利申请PCTUS2015051040；在国际公开号WO2016055028Al下公开的国际专利申请PCTCN2015091614；在国际公开号WO2015054642A9下公开的国际专利申请PCTUS2014060147；以及在国际公开号WO2016086200Al下公开的国际专利申请PCTUS2015062794；这些国际专利申请各自的全部内容通过引用结合在此。可以充当CREBBP拮抗剂并适用于本披露的一些实施例中的另外的小分子剂对于本领域普通技术人员而言将是显而易见的，并且此类CREBBP拮抗剂的非限制性实例包括在以下中报道的那些：Taylor等人ACSMedChemLett.[ACS医药化学快报]2016年3月15日；75:531-6；Emami等人ProcNatlAcadSciUSA.[美国国家科学院院刊]2004；101:12682-7；Guidez等人Mol.CellBiol.[分子细胞生物学]2005,5552,2012,77,9044；Chandregowda等人Eur.J.Med.Chem.[欧洲医药化学杂志]2009,44:2711-19；Secci等人BioorgMedChem.[生物有机与药物化学]2014年3月1日；225:1680-9；Bowers等人ChemBiol.[化学与生物学]2010年5月28日；175:471-82；Milite等人JMedChem.[药物化学杂志]2015年3月26日；586:2779-98；Gajer等人Oncogenesis.[肿瘤发生]2015年2月9日；Rooney等人AngewChemIntEdEngl.[应用化学国际英语版]2014年6月10日；5324:6126-30；以及Falk等人JBiomolScreen[生物分子筛选杂志]2011年12月第16卷第10期1196-1205，这些文献各自的全部内容通过引用结合在此。另外合适的CREBBP拮抗剂对于本领域普通技术人员而言是显而易见的。本披露在此方面不受限制。核酸剂本领域已知和了解多种模式，其中拮抗治疗剂包含核酸例如，寡核苷酸或多核苷酸。例如，拮抗性核酸治疗剂尤其可以包括有义或反义核酸剂、基因治疗剂或基因编辑剂。在一些实施例中，有义或反义核酸剂包括siRNA、shRNA或miRNA。在一些实施例中，有义或反义核酸剂不包括siRNA。在一些实施例中，拮抗性治疗性核酸剂是基因治疗剂。在一些实施例中，基因治疗剂包含改变基因或基因产物的水平或活性的剂，例如DNA或RNA。在一些实施例中，基因治疗剂包含载体系统中的有义或反义核酸。在一些实施例中，载体系统可以包含例如能够将载体引入靶细胞中的载体和脂质核酸递送系统或包含在病毒包膜中的病毒载体。在一些实施例中，基因编辑剂可以是包含CRISPRCas系统的剂Sternberg等人Nature.[自然]2014年3月6日；5077490:62-7；O’Connell等人Nature.[自然]2014年12月11日；5167530:263-6；Mali等人Science.[科学]2013年2月15日；3396121:823-6。在一些实施例中，基因编辑剂可以是包含TALEN的药剂BochJ等人AnnualReviewofPhytopathology[植物病理学年评]48:419-36；BochJ等人NatureBiotechnology[自然生物技术]292:135-6；Christian,M等人Genetics[遗传学]1862:757-61。在一些实施例中，基因编辑剂可以是包含锌指核酸酶的药剂Urnov等人Nature.[自然]2005年6月2日；4357042:646-51；Miller等人NatBiotechnol.[自然生物技术]2007年7月；257:778-85；Hockemeyer等人NatBiotechnol.[自然生物技术]2009年9月；279:851-7。在一些实施例中，CRISPRCas系统、TALEN系统或ZFN系统靶向靶细胞例如癌细胞中编码CREBBP蛋白的基因组序列，从而导致该靶细胞中CREBBP蛋白的功能丧失性突变。多肽剂在一些实施例中，如在此所述的CREBBP拮抗剂包含多肽剂。在一些实施例中，多肽剂可以是能够降低CREBBP基因或基因产物的水平和或活性的重组多肽。在一些实施例中，多肽剂可以结合CREBBP基因产物。在一些实施例中，多肽剂可以是抗体或其抗原结合片段例如Fab或scFV。在一些实施例中，多肽剂可以结合至增加CREBBP的活性水平的多肽或核酸并降低这些多肽或核酸的活性。药物组合物CREBBP拮抗剂例如在此提供的CREBBP拮抗剂可以按以下形式单独给予至受试者例如，给予至人患者：例如CREBBP拮抗剂的药学上可接受的盐、溶剂化或水合形式或CREBBP拮抗剂的盐，以及CREBBP拮抗剂的任何多晶型物或晶体形式，包括CREBBP拮抗剂的盐、溶剂合物和或水合物形式的任何多晶型物或晶体形式；或者以药物组合物形式给予至受试者，例如在该药物组合物中CREBBP拮抗剂与合适的载体或赋形剂混合。药物组合物典型地包含足以治疗或改善受体受试者的疾病或病症例如足以治疗或改善如在此所述的癌症的剂量或者可以按该剂量给予。因此，药物组合物以适于给予至受试者的方式配制，例如其不含病原体并且根据适用的调节标准配制以用于给予至受试者，例如用于给予至人受试者。作为实例，注射用配制品典型地是无菌的并且基本上无热原。适合的CREBBP拮抗剂也可以作为与其他药剂例如与一种或多种另外的治疗剂的混合物例如以适当配制的药物组合物形式给予至受试者。例如，本披露的一个方面涉及药物组合物，这些药物组合物包含治疗有效剂量的CREBBP拮抗剂或其药学上可接受的盐、水合物、对映异构体或立体异构体；和药学上可接受的稀释剂或载体。用于配制和给予CREBBP拮抗剂的技术可以在本领域普通技术人员熟知的参考文献中找到，如Remington’s“TheScienceandPracticeofPharmacy,”[雷明顿药物科学与实践]第21版,LippincottWilliams&Wilkins[利平科特·威廉姆斯·威尔金斯出版公司]2005，该文献的全部内容通过引用结合在此。如在此提供的药物组合物典型地被配制用于适合的给予途径。适合的给予途径可以例如包括肠内给予，例如口服、直肠或经肠给予；肠胃外给予，例如静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下或髓内注射，以及鞘内、直接脑室内或眼内注射；局部递送，包括滴眼液和经皮；以及鼻内和其他经粘膜递送，或在此提供的或本领域普通技术人员另外显而易见的任何合适的途径。在此提供的药物组合物可以例如通过混合、溶解、制粒、制糖衣丸、研磨、乳化、囊封、包埋或冻干过程或通过本领域普通技术人员已知的任何其他合适的方法来制造。根据本发明使用的药物组合物可以使用包含赋形剂和辅助剂的一种或多种生理上可接受的载体来配制，这些载体有助于将CREBBP拮抗剂加工成可以在药学上使用的制剂。适当的配制品取决于所选择的给予途径。对于注射，本发明的药剂可以配制在水溶液中，优选生理上相容的缓冲液如汉克氏溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液中。对于经粘膜给予，渗透剂用于适合于有待渗透的屏障的配制品中。此类渗透剂通常是本领域已知的。对于口服给予，可以通过将CREBBP拮抗剂与本领域已知的药学上可接受的载体组合来容易地配制CREBBP拮抗剂。此类载体使得CREBBP拮抗剂能够被配制成用于由有待治疗的患者口服摄取的片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等。用于口服使用的药物制剂可以通过以下方式获得：将CREBBP拮抗剂与固体赋形剂组合，任选地研磨所得混合物，并且如果需要的话在添加合适的助剂之后，加工颗粒混合物以获得片剂或糖锭剂核心。合适的赋形剂包括填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如像玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯烷酮PVP。如果需要，可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠。糖锭剂核心提供有合适的包衣。为此，可以使用浓缩糖溶液，这些糖溶液可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖锭剂包衣中添加染料或色素以用于鉴别或表征CREBBP拮抗剂剂量的不同组合。可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入-配合型胶囊push-fitcapsule以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封型胶囊。这些推入-配合型胶囊可以含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合的活性成分，例如一种或多种合适的CREBBP拮抗剂。在软胶囊中，CREBBP拮抗剂可以溶解或悬浮于合适的液体，如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。对于经颊给予，这些组合物可以采用以常规方式配制的片剂或锭剂的形式。对于通过吸入给予，根据本披露使用的CREBBP拮抗剂使用合适的推进剂例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适合的气体从加压包装或喷雾器以气雾剂喷雾剂呈现形式方便地递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供用于递送计量的量的阀门来确定。用于在吸入器或吹入器中使用的例如明胶的胶囊和药筒可以被配制为含有CREBBP拮抗剂与合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。合适的CREBBP拮抗剂可以被配制用于通过注射例如推注或连续输注进行肠胃外给予。注射用配制品可以单位剂型例如在安瓿中或在多剂量容器中呈现，并且在一些实施例中可以含有添加的防腐剂。这些组合物可以采用诸如于油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可以含有诸如悬浮剂、稳定剂和或分散剂的配制剂。用于肠胃外给予的药物配制品包括呈水溶性形式的CREBBP拮抗剂的水溶液。另外，CREBBP拮抗剂的悬浮液可以被制备为适当的注射悬浮液，例如CREBBP拮抗剂，例如水性或油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酸酯或脂质体。水性注射悬浮液可以含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液也可以含有合适的稳定剂或增加CREBBP拮抗剂的溶解性以允许制备高度浓缩溶液的试剂。或者，活性成分例如，CREBBP拮抗剂可以呈粉末形式以在使用前用合适的媒介物例如，无菌无热原水复原。CREBBP拮抗剂还可以被配制为直肠组合物，如例如含有常规栓剂基质如可可脂或其他甘油酯的栓剂或保留灌肠剂。除前述配制品以外，CREBBP拮抗剂还可以被配制为储库制剂。此类长效配制品可以通过植入例如皮下或肌内或通过肌内注射给予。因此，例如，CREBBP拮抗剂可以与合适的聚合材料或疏水性材料例如作为在可接受的油中的乳液或离子交换树脂一起配制，或被配制为略微可溶的衍生物例如，被配制为略微可溶的盐。可替代地，可以使用用于疏水性药物CREBBP拮抗剂的其他递送系统。脂质体和乳液是用于疏水性药物的递送媒介物或载体的实例。也可以使用某些有机溶剂，如二甲基亚砜。另外，CREBBP拮抗剂可以使用持续释放系统，如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透基质来递送。各种持续释放材料已经建立并且是本领域技术人员所熟知的。根据它们的化学性质，持续释放胶囊可以释放CREBBP拮抗剂数小时、数天、数周或数月，例如长达100天以上。这些药物组合物还可以包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂。此类载体或赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。基于本披露，另外合适的药物组合物以及用于配制适合的CREBBP拮抗剂的方法和策略对于熟练的技术人员将是显而易见的。本披露在此方面不受限制。治疗方法本披露的一些方面提供了通过以足以调节靶蛋白例如通过CREBBP活性乙酰化的组蛋白的乙酰化的量向有需要的受试者给予CREBBP抑制剂来调节该受试者中的蛋白质乙酰化例如组蛋白乙酰化的方法。在一些实施例中，该受试者是患有或被诊断患有癌症或癌前病症的受试者。在一些实施例中，该受试者具有EP300基因中的功能丧失性突变或表达突变型EP300基因产物。在此提供了治疗、预防或减轻病症和疾病如癌症和癌前病症的症状的方法，这些病症和疾病的过程可以通过调节由CREBBP乙酰化的组蛋白或其他蛋白质的乙酰化状态来影响，其中所述乙酰化状态至少部分地由CREBBP的活性介导。组蛋白的乙酰化状态的调节进而可以影响通过乙酰化活化的靶基因和或通过乙酰化遏制的靶基因的表达水平。例如，本发明的一些方面提供了用于治疗或减轻癌症或癌前病症的症状的方法。在一些实施例中，该方法包括以治疗有效量向患有癌症或癌前病症的受试者给予CREBBP拮抗剂例如呈药物组合物的形式的步骤。在一些实施例中，该受试者具有突变型EP300基因或表达突变型EP300基因产物。在一些实施例中，突变型EP300基因或突变型EP300基因产物中的突变是功能丧失性突变。在一些实施例中，与合适的参考EP300活性，例如在健康受试者或细胞中或不具有EP300基因或基因产物中的功能丧失性突变或表达野生型EP300基因或基因产物的受试者或细胞中测量或预期的EP300活性相比，受试者或受试者中的靶细胞例如癌细胞表达小于50％、小于40％、小于30％、小于25％、小于20％、小于10％、小于5％、小于2.5％、小于2％、小于1％、小于1％或小于0.1％的EP300活性。在一些实施例中，该受试者具有EP300突变体，该EP300突变体在其KIX结构域中、在其布罗莫结构域中或在其HAT结构域中包含突变。在一些实施例中，该受试者具有SEQIDNO:3中提供的EP300蛋白序列中的以下残基或其残基等效物中的一个或多个中的突变：V5、R86、K291、T329、R397、G711、P802、P1081、Q993、G1042、R1055、C1201、R1234、C1385、D1399、Y1414、A1437、Y1467、K1468、K1488、W1509、R1645、S1650、S1754、Q1874、R1950、Q2023以及Q2306。例如，在一些实施例中，该受试者具有SEQIDNO:3中提供的EP300蛋白序列中的以下突变或功能等效突变中的一种或多种：V5L、T329R、P802L、P1081S、C1201Y、C1385Y、D1399N、D1399Y、Y1414C、A1437V、W1509C、S1650Y、Q1874E、R1950G或Q2306E取代；K291fs、R1234fs、K1468fs、K1488fs或Y1467fs移码突变；R86*、R397*、Q993*、G1042*、R1055*、R1645*、S1754*或Q2023*截短；或G711处的剪接变异。在一些实施例中，该受试者具有在此例如在说明书中的任何地方、表4中、或任何附图中提供的EP300突变，或此类突变的任何组合。在一些实施例中，CREBBP抑制剂抑制CREBBP的组蛋白乙酰转移酶活性。在一些实施例中，CREBBP抑制剂选择性地抑制CREBBP的组蛋白乙酰转移酶活性。在一些实施例中，该受试者被诊断为患有已知与组蛋白乙酰化的失调，例如与EP300和或CREBBP的功能障碍相关的疾病或障碍。在一些实施例中，该受试者被诊断为患有疾病或障碍，并且已被发现具有EP300功能丧失性突变。在一些实施例中，该受试者已被诊断为患有癌症。失调的组蛋白乙酰化据报道参与癌症和其他疾病中某些基因的异常表达。在此所述的CREBBP拮抗剂可以用于治疗这种组蛋白乙酰化相关疾病，例如以抑制受影响的细胞、组织或受试者中CREBBP介导的组蛋白乙酰化。组蛋白乙酰化的调节剂可以用于调节例如具有导致异常组蛋白乙酰化的突变的细胞的细胞增殖，或者用于诱导依赖于CREBBP组蛋白乙酰化而存活或增殖的细胞中例如具有EP300基因或基因产物序列中的功能丧失的细胞中的细胞死亡。因此，可以用CREBBP拮抗剂治疗的疾病包括过度增生性疾病，如例如具有EP300功能丧失性突变的低增生性疾病中的良性细胞生长和恶性细胞生长癌症。可用在此提供的CREBBP拮抗剂治疗的示例性癌症包括但不限于EP300突变型癌症，例如淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤FL和弥漫性大B细胞淋巴瘤DLBCL；黑素瘤；和白血病，包括CML；急性成淋巴细胞性白血病；急性骨髓性白血病；肾上腺皮质癌；AIDS相关癌症；AIDS相关淋巴瘤；肛门癌；儿童小脑星形细胞瘤；儿童大脑星形细胞瘤；基底细胞癌，参见皮肤癌非黑素瘤；肝外胆管癌；膀胱癌；骨癌、骨肉瘤恶性纤维组织细胞瘤；脑干神经胶质瘤；脑肿瘤；脑肿瘤，小脑星形细胞瘤；脑肿瘤，大脑星形细胞瘤恶性神经胶质瘤；脑肿瘤，室管膜瘤；脑肿瘤，成神经管细胞瘤；脑肿瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤；脑肿瘤，视通路和下丘脑神经胶质瘤；乳腺癌；支气管腺瘤类癌；伯基特氏淋巴瘤；类癌肿瘤；胃肠道类癌肿瘤；原发灶不明癌；原发性中枢神经系统淋巴瘤；小脑星形细胞瘤；宫颈癌；儿童期癌症；慢性髓细胞性白血病；慢性髓细胞性白血病；慢性髓细胞性白血病，毛细胞；慢性骨髓增生性病症；结肠癌；结肠直肠癌；皮肤T细胞淋巴瘤，参见蕈样真菌病和塞扎莱综合征；子宫内膜癌；食道癌；尤因氏肿瘤家族；肝外胆管癌；眼癌，眼内黑素瘤；眼癌，成视网膜细胞瘤；胆囊癌；胃Gastric胃Stomach癌；胃肠道类癌肿瘤；颅外生殖细胞肿瘤；性腺外生殖细胞肿瘤；卵巢生殖细胞肿瘤；妊娠滋养细胞肿瘤；神经胶质瘤；神经胶质瘤，儿童脑干；神经胶质瘤，儿童大脑星形细胞瘤；神经胶质瘤，儿童视通路和下丘脑；毛细胞白血病；头颈癌；肝细胞肝癌，成人原发性；肝细胞肝癌，儿童原发性；霍奇金淋巴瘤；在妊娠期间的霍奇金淋巴瘤；下咽癌；下丘脑和视通路神经胶质瘤；眼内黑素瘤；胰岛细胞癌内分泌胰腺；卡波济肉瘤；肾肾细胞癌；肾癌；喉癌；白血病；唇癌和口腔癌；肝癌，成人原发性；肝癌，儿童原发性；非小细胞肺癌；小细胞肺癌；原发性中枢神经系统淋巴瘤；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；骨恶性纤维组织细胞瘤骨肉瘤；成神经管细胞瘤；黑素瘤；梅克尔细胞癌；间皮瘤；成人恶性间皮瘤；伴隐匿性原发性的转移性鳞状颈癌；多发性内分泌瘤形成综合征；多发性骨髓瘤；多发性骨髓瘤浆细胞肿瘤蕈样真菌病；骨髓增生异常综合征；骨髓增生异常骨髓增生性疾病；成人急性骨髓性白血病；儿童急性骨髓性白血病；慢性骨髓增生性疾病；鼻腔和鼻窦癌；鼻咽癌；成神经母细胞瘤；非霍奇金淋巴瘤；妊娠期间的非霍奇金淋巴瘤；口癌；唇癌和口腔癌；口咽癌；骨肉瘤骨恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌；卵巢上皮癌；卵巢低恶性潜能肿瘤；胰腺癌；胰腺癌，胰岛细胞；鼻旁窦和鼻腔癌；甲状旁腺癌；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；成松果体细胞瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤；垂体瘤；浆细胞肿瘤多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞肿瘤；妊娠和乳腺癌；前列腺癌；直肠癌；成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤，尤文氏肿瘤家族；软组织肉瘤；子宫肉瘤；塞扎莱综合症；皮肤癌；皮肤癌非黑素瘤；小肠癌；软组织肉瘤；鳞状细胞癌，参见皮肤癌非黑素瘤；伴隐匿性原发性的转移性鳞状颈癌；胃Stomach胃Gastric癌；睾丸癌；胸腺瘤；胸腺瘤和胸腺癌；甲状腺癌；肾盂和输尿管的移行细胞癌；妊娠滋养细胞肿瘤；原发部位不明癌症；儿童罕见癌症；尿道癌；子宫癌，子宫内膜；子宫肉瘤；阴道癌；视通路和下丘脑神经胶质瘤；外阴癌；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；威尔姆氏肿瘤；以及女性癌症。可以用CREBBP拮抗剂治疗的示例性癌前病症包括EP300突变型过度增生性疾病，例如骨髓增生异常综合征MDS；以前称为白血病前期。由CREBBP介导的组蛋白乙酰化起作用并且与EP300功能丧失相关的任何其他疾病可以使用在此所述的化合物和方法治疗或预防。给予在一些实施例中，使用与良好医学实践一致并且适合于相关药剂和受试者的药物组合物和给药方案，以治疗有效量配制、给药和或给予根据本披露使用的活性剂。在实践中，治疗性组合物可以通过本领域中已知的任何适当的方法给予，包括但不限于口服、经粘膜、通过吸入、局部、经颊、经鼻、经直肠或肠胃外例如静脉内、输注、肿瘤内、结内、皮下、腹膜内、肌肉内、皮内、经皮或其他类型的给予，涉及物理破坏受试者的组织和通过组织中的缺口给予治疗性组合物。在一些实施例中，用于特定活性剂的给药方案可以包括间歇或连续例如，通过灌注或其他缓释系统给予，例如以在接受治疗的受试者中的一种或多种目的组织或流体中实现特定所希望的药代动力学概况或其他暴露模式。在一些实施例中，组合给予的不同药剂可以经由不同的递送途径和或根据不同的方案给予。可替代地或另外地，在一些实施例中，一个或多个剂量的第一活性剂与一种或多种其他活性剂基本上同时给予，并且在一些实施例中经由共同途径和或作为单一组合物的一部分给予。对于给定的治疗方案当优化途径和或给药方案时要考虑的因素可以包括例如所治疗的特定适应症、受试者的临床状况例如，年龄、总体健康状况、接受的先前治疗和或对其的反应、药剂的递送部位、药剂的性质例如抗体或其他基于多肽的化合物、药剂的给予模式和或途径、组合疗法的存在或不存在以及医学从业者已知的其他因素。例如，在癌症的治疗中，所治疗的适应症的相关特征可以包括例如癌症类型、分期、位置中的一种或多种。在一些实施例中，特定药物组合物和或所用剂量方案的一个或多个特征可以随时间推移而修改例如，增加或减少任何个体剂量中活性剂的量，增加或减少剂量之间的时间间隔，例如以便优化所希望的治疗作用或反应例如，抑制CREBBP基因或基因产物。通常，根据本发明的活性剂的类型、量和给药频率取决于当将一种或多种相关药剂给予至哺乳动物、优选人时所应用的安全性和功效要求。通常，选择给药的此类特征以提供与不存在疗法时观察到的相比特定且典型地可检测的治疗反应。在本发明的上下文中，示例性令人希望的治疗反应可以包括但不限于抑制和或减少肿瘤生长、肿瘤大小、转移、与肿瘤相关的一种或多种症状和副作用以及癌细胞的凋亡增加、一种或多种细胞标志物或循环标志物的治疗相关的减少或增加。可以通过文献中披露的多种免疫学、细胞学和其他方法中的任一种容易地评估此类标准。在一些实施例中，活性剂的有效剂量和或单位剂量可以是至少约0.01μgkg体重、至少约0.05μgkg体重、至少约0.1μgkg体重、至少约1μgkg体重、至少约2.5μgkg体重、至少约5μgkg体重并且不超过约100μgkg体重。本领域技术人员将理解，在一些实施例中，可以针对活性剂的分子量调整此类指导。剂量也可以根据给予途径、治疗周期或因此地剂量递增方案而变化，该剂量递增方案可以用于与给予递增剂量的CREBBP拮抗剂和或另一种治疗剂结合确定最大耐受剂量和剂量限制性毒性如果有的话。因此，药物组合物中每种药剂的相对量也可以变化，例如，每种组合物可以包含0.001％与100％ww的相应药剂。在一些实施例中，“治疗有效量”或“治疗有效剂量”是CREBBP拮抗剂、或者两种或更多种CREBBP拮抗剂的组合、或CREBBP拮抗剂与一种或多种另外的治疗剂的组合的量，该量完全或部分地抑制病状的进展或者至少部分地减轻病症的一种或多种症状。在一些实施例中，治疗有效量可以是预防有效的量。在一些实施例中，治疗有效的量可以取决于患者的大小和或性别、有待治疗的病症、病症的严重性和或所寻求的结果。在一些实施例中，治疗有效量是指产生患者中至少一种症状的改善的CREBBP拮抗剂的量。在一些实施例中，对于给定患者，治疗有效量可以通过本领域技术人员已知的方法来确定。在一些实施例中，CREBBP拮抗剂的毒性和或治疗功效可以通过细胞培养物或实验动物中例如用于确定最大耐受剂量MTD和ED5050％最大反应的有效剂量的标准药学程序来确定。典型地，毒性作用与治疗作用之间的剂量比是治疗指数；在一些实施例中，这种比率可以表示为MTD与ED50之间的比率。从这种细胞培养物测定和动物研究中获得的数据可以用于配制用于人使用的剂量范围。在一些实施例中，可以通过监测CREBBP拮抗剂对患病或替代组织中酶抑制例如，组蛋白乙酰化或靶基因表达的一种或多种药效学标志物的影响来指导剂量。例如，细胞培养或动物实验可以用于确定药效标志物的变化所需的剂量与治疗功效所需的剂量之间的关系，并且可以在细胞培养或动物实验或早期临床试验中确定。在一些实施例中，CREBBP拮抗剂的剂量优选处于包括ED50同时具有极小或无毒性的循环浓度的范围内。在一些实施例中，剂量可以例如取决于所采用的剂型和所利用的给予途径而在这种范围内变化。可由个体医师鉴于患者的病情来选择确切配制品、给予途径以及剂量。在危机或严重病情的治疗中，可能需要给予接近MTD的剂量以获得快速反应。在一些实施例中，可以单独地调整剂量的量和或间隔，例如以提供活性部分的足以维持例如所希望的作用或最小有效浓度MEC持续实现治疗作用所需的一段时间的血浆水平。在一些实施例中，可以例如从体外数据和或动物实验估计特定CREBBP拮抗剂的MEC。实现MEC所需的剂量将取决于个体特征和给予途径。在一些实施例中，高压液相色谱HPLC测定或生物测定可以用于测定血浆浓度。在一些实施例中，可以使用MEC值来确定剂量间隔。在某些实施例中，应使用在10％至90％的时间内、优选在30％至90％之间并且最优选在50％至90％的时间内维持血浆水平高于MEC直到实现症状的所希望的改善为止的方案来给予CREBBP拮抗剂。在其他实施例中，不同的MEC血浆水平将维持不同量的时间。在局部给予或选择性摄取的情况下，有效的局部药物浓度可能与血浆浓度无关。本领域技术人员可以从多种给予方案中进行选择，并且将理解有效量的特定CREBBP拮抗剂可以取决于所治疗的受试者、受试者的体重、痛苦的严重性、给予方式和或处方医师的判断。组合疗法在一些实施例中，CREBBP拮抗剂可以与另一种治疗剂组合使用以治疗诸如癌症等疾病。在一些实施例中，如在此所述的CREBBP拮抗剂或包含CREBBP抑制治疗剂的药物组合物可以任选地含有一种或多种另外的治疗剂如癌症治疗剂，例如化学治疗剂或生物药剂和或与一种或多种另外的治疗剂组合给予。另外的药剂可以是，例如，本领域公认的可用于治疗通过CREBBP拮抗剂治疗的疾病或病症的治疗剂，例如抗癌剂，或改善与所治疗的疾病或病症相关的症状的药剂。另外的药剂也可以是赋予治疗组合物有益属性的药剂例如影响组合物粘性的药剂。例如，在一些实施例中，将CREBBP抑制疗法给予至已经接受、正在接受和或将接受另一种治疗剂或方式例如，用化学治疗剂、手术、放射或其组合治疗的受试者。由本披露提供的组合治疗方式的一些实施例提供例如在单一药物配制品中给予CREBBP拮抗剂和另外的药剂。一些实施例提供CREBBP拮抗剂的给予和在单独的药物配制品中给予另外的治疗剂。可以与在此所述的CREBBP抑制治疗剂组合使用的化学治疗剂的实例包括铂化合物例如，顺铂、卡铂和奥沙利铂、烷化剂例如，环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、噻替派、美法仑、白消安、丙卡巴肼、链脲霉素、替莫唑胺、达卡巴嗪和苯达莫司汀、抗肿瘤抗生素例如，道诺霉素、阿霉素、伊达比星、表柔比星、米托蒽醌、博来霉素、丝裂霉素C、普卡霉素和更生霉素、紫杉烷例如，紫杉醇和多西他赛、抗代谢药例如，5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、培美曲塞、硫鸟嘌呤、氟尿苷、卡培他滨和甲氨蝶呤、核苷类似物例如，氟达拉滨、氯法拉滨、克拉屈滨、喷司他丁和奈拉滨、拓扑异构酶抑制剂例如，拓扑替康和伊立替康、低甲基化剂例如阿扎胞苷和地西他滨、蛋白酶体抑制剂例如，硼替佐米、表鬼臼毒素例如，依托泊苷和替尼泊苷、DNA合成抑制剂例如，羟基脲、长春花生物碱例如，长春新碱、长春地辛、长春瑞滨和长春花碱、酪氨酸激酶抑制剂例如，伊马替尼、达沙替尼、尼罗替尼、索拉非尼和舒尼替尼、亚硝基脲例如，卡莫司汀、福莫司汀和洛莫司汀、六甲蜜胺、米托坦、血管生成抑制剂例如，沙利度胺和来那度胺、类固醇例如，强的松、地塞米松和泼尼松龙、激素药剂例如，他莫昔芬、雷洛昔芬、亮丙瑞林、比卡鲁胺、格拉司琼和氟他胺、芳香酶抑制剂例如，来曲唑和阿那曲唑、三氧化二砷、维甲酸、非选择性环氧合酶抑制剂例如，非类固醇抗炎剂、水杨酸盐、阿司匹林、吡罗昔康、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、托美丁、酮洛芬、萘丁美酮和奥沙普秦、选择性环氧合酶-2COX-2抑制剂或其任何组合。可以用于在此所述的组合物和方法中的生物药剂的实例包括单克隆抗体例如，利妥昔单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗panetumumab、托西莫单抗、曲妥珠单抗、阿仑单抗、吉妥珠单抗奥佐米星、贝伐单抗、卡妥索单抗、地舒单抗、奥比妥珠单抗、奥法木单抗、雷莫卢单抗、帕妥珠单抗、伊匹单抗、纳武单抗、尼妥珠单抗、拉立珠单抗lambrolizumab、匹地利珠单抗pidilizumab、司妥昔单抗、BMS-936559、RG7446MPDL3280A、MEDI4736、曲美木单抗或本领域中列出的其他抗体、酶例如，L-天冬酰胺酶、细胞因子例如，干扰素和白细胞介素、生长因子例如，集落刺激因子和促红细胞生成素、癌症疫苗、基因疗法载体或其任何组合。在一些实施例中，将CREBBP拮抗剂与用于治疗癌症的另一种药剂组合以同一或不同的药物组合物给予至有需要的受试者。在一些实施例中，另外的药剂是抗癌剂。在一些实施例中，另外的药剂影响例如，抑制组蛋白修饰，如组蛋白乙酰化或组蛋白甲基化。在某些实施例中，另外的抗癌剂选自下组，该组由以下组成：化学治疗剂如2CdA、5-FU、6-巯基嘌呤、6-TG、AbraxaneTM、放线菌素D、全反式维甲酸、氨甲蝶呤、阿糖胞苷、阿扎胞苷Azacitadine、BCNU、氯法拉滨、ClolarTM、盐酸柔红霉素、DIC、磷酸依托泊苷、六甲蜜胺、伊沙匹隆、L-天冬酰胺酶、脂质体阿糖胞苷、L-PAM、Lysodren、光辉霉素mithracin、丝裂霉素C、尼罗替尼、氮芥、具有卡莫司汀植入物的普利司盘prolifeprospan20、TESPA、VidazaTM、硫酸长春新碱、VM26、以及；生物制剂如α干扰素、卡介苗、埃罗替尼、白介素-2、来那度胺、TarcevaTM、以及ZevalinTM；小分子如；皮质类固醇如地塞米松磷酸钠、和Delta-；激素疗法如PlenaxisTM以及；以及放射性药剂如以及SamariumSM-153。可以与如上所述的CREBBP拮抗剂疗法组合使用的另外药剂是出于说明性目的而不旨在具有限制性。本披露包括的组合包括但不限于如在此提供的或本领域另外已知的一种或多种CREBBP拮抗剂和至少一种选自上文列出的或在此另外提供的另外的药剂。CREBBP拮抗剂还可以与一种或多于一种另外的药剂，例如与两种、三种、四种、五种或六种或更多种另外的药剂组合使用。在一些实施例中，在此所述的治疗方法对医学病症的其他治疗失败或通过其他手段的治疗成功较少的受试者例如，在患有标准护理治疗难治的癌症的受试者中进行。另外，在此所述的治疗方法可以与医学病症的一种或多种另外的治疗相结合，例如除标准护理治疗以外或与标准治疗组合进行。例如，该方法可以包括在给予在此所述的CREBBP抑制治疗剂或其组合物之前、基本上同时或之后给予癌症方案，例如非清髓性化学疗法、手术、激素疗法和或放射。在某些实施例中，向其给予在此所述的CREBBP抑制治疗剂的受试者也可以用抗生素和或一种或多种另外的药物剂治疗。CREBBP拮抗剂的鉴别和表征本披露的一些方面提供了用于鉴别和或表征CREBBP拮抗剂的技术。例如，在一些实施例中，使候选CREBBP拮抗剂与至少包含CREBBP的系统接触，并且进行测定以检测候选CREBBP拮抗剂与CREBBP的结合。在一些实施例中，如果候选物结合CREBBP，则候选物被鉴别为CREBBP拮抗剂。在一些实施例中，使候选CREBBP拮抗剂与至少包含CREBBP的系统接触，并且进行测定以检测CREBBP水平和或活性的调节。在一些实施例中，如果在候选物存在下检测到CREBBP水平和或活性的调节，则将候选物鉴别为CREBBP拮抗剂。在一些实施例中，该系统进一步包含CREBBP底物例如组蛋白或其片段或复合物和乙酰基供体。在一些实施例中，使候选CREBBP拮抗剂与包含CREBBP、CREBBP底物和乙酰基供体的系统接触。在一些实施例中，进行测定以检测CREBBP底物乙酰化的水平。在一些实施例中，如果该系统中CREBBP底物乙酰化的水平在候选CREBBP拮抗剂不存在下高于在候选CREBBP拮抗剂存在下，则候选物被鉴别为CREBBP拮抗剂。检测抑制在一些实施例中，例如，在体外或体内评价CREBBP抑制治疗剂降低CREBBP基因或基因产物的水平和或活性的功能或能力。在一些实施例中，相对于适当的参考评价CREBBP抑制治疗剂降低CREBBP基因或基因产物的水平和或活性的功能或能力。在一些实施例中，适当的参考是历史参考、基于群体的参考或受试者特异性参考。在一些实施例中，评价是基于生物样品，例如从受试者获得的样品。在一些实施例中，用于评价CREBBP抑制治疗剂的功能或能力的样品也用于确定肿瘤的突变状态，如本文其他地方所描述。在一些实施例中，通过测量肿瘤细胞的凋亡来评价CREBBP抑制治疗剂的功能或能力。在一些实施例中，通过PARP的理解来测量肿瘤细胞的凋亡。在一些实施例中，通过调节MYC表达来评价CREBBP抑制治疗剂的功能或能力。在一些实施例中，通过测量组蛋白的乙酰化来评价CREBBP抑制治疗剂的功能或能力。从以下实例将更全面地理解在此披露的技术的一些实施例、优点、特征和用途。这些实例旨在说明本披露的一些益处并描述特定实施例，但是并不旨在例示本披露的全部范围，并且因此不限制本披露的范围。实例实例1：对CREBBP的丧失敏感的肿瘤细胞系本实例证明源自多种组织的肿瘤细胞系对CREBBP活性丧失敏感。将靶向表观遗传相关基因的sgRNA的定制文库引入表达CRISPR蛋白的一组肿瘤细胞系中。以与由Shalem等人Science.[科学]2014年1月3日；3436166:84-87和Wang等人Science.[科学]2014年1月3日；3436166:80-4先前描述的方式类似的方式进行筛选。使用冗余siRNA活性RSA分数计算细胞系对每种基因中的功能丧失的敏感性的显著性，并且在此表示为LogP，如由Birmingham等人,NatMethods.[自然方法]2009年8月；68:569-575先前所描述。图1示出对肿瘤细胞系组中CREBBP功能丧失的敏感性的分布。图2A示出在源自众多且不同组织类型的肿瘤细胞系中观察到对CREBBP丧失的敏感性。图2B进一步详述对CREBB的丧失敏感的各种肿瘤类型。此外，图2B示出在个体组织类型中存在对CREBBP的丧失的敏感性的分布。然后评价在sgRNA筛选中使用的肿瘤细胞系的EP300突变或表达水平状态。发现具有EP300突变的大量肿瘤细胞系是对CREBBP丧失最敏感的图3A和图7B。图7C提供统计分析以进一步证实对CREBBP抑制的敏感性。多种肿瘤已被鉴别为具有EP300突变图4。令人感兴趣的是，在筛选中鉴别为对EP300丧失敏感的那些细胞系不具有CREBBP中的相应突变图5。EP300突变可以在整个基因或基因产物的许多位置中发现。图3B和7A提供EP300突变的类型及其相对于HAT结构域在基因或基因产物中的位置的进一步细节。图8进一步示出EP300突变的类型。具体地，图8示出具有导致EP300的表达丧失的EP300截短突变的细胞系，尽管野生等位基因可能仍然是完整的。这些数据进一步证实EP300表达的丧失预示对CREBBP抑制的敏感性。筛选的肿瘤细胞系中的DNA拷贝变异和EP300的表达水平在图3C和3D中示出。实例2：携带EP300突变的细胞的CREBBP抑制本实例记载了在携带EP300突变的细胞系中抑制CREBBP的作用。品评估可获得的肿瘤细胞系或源自肿瘤活检的细胞培养物的EP300突变状态。然后将发现在EP300基因或基因产物中具有一种或多种突变的那些细胞系或培养物与示例性CREBBP拮抗剂接触。随后，评估CREBBP拮抗剂对细胞系或培养物的作用。细胞系或培养物生长的减少和或细胞中凋亡的诱导证明CREBBP抑制疗法对携带一种或多种EP300突变的肿瘤细胞的有效性。另外，通过这种方法鉴别了新颖的CREBBP拮抗剂。实例3：具有特征在于EP300突变的肿瘤的异种移植物的CREBBP抑制本实例记载了在具有EP300突变的肿瘤的异种移植物中抑制CREBBP的作用。将源自细胞培养物或源自受试者肿瘤的具有EP300突变的肿瘤细胞移植到适当的小鼠模型中。在建立肿瘤之后，将CREBBP抑制治疗剂给予至具有异种移植肿瘤的小鼠。评估肿瘤的体积或表征肿瘤生长或状态的其他方面。肿瘤生长减少或停滞证明CREBBP抑制对具有一种或多种EP300突变的肿瘤的有效性。另外，通过这种方法鉴别了新颖的CREBBP抑制治疗剂。实例4：携带特征在于EP300突变的肿瘤的人受试者的CREBBP抑制疗法本实例描述向特定人受试者-具体地，携带特征在于EP300突变的肿瘤的那些受试者给予CREBBP抑制疗法。本实例的一些方面描述了此类受试者的鉴别。从受试者获得样品。该样品包括肿瘤、肿瘤的活检、循环肿瘤细胞或包含肿瘤来源的核酸或多肽的其他样品。从该样品中分离核酸或多肽，并且通过在此所述的方法或本领域已知的其他方法评价EP300突变状态。向发现其肿瘤具有EP300突变的受试者单独或与其他治疗剂组合给予CREBBP抑制疗法。参考文献本文例如在背景技术、发明内容、附图、具体实施方式、实例和或参考文献部分中提及的所有出版物、专利、专利申请、专利公开和数据库条目例如，序列数据库条目特此通过引用以其全部内容结合，如同每个单独的出版物、专利、专利申请、专利公开和数据库条目具体地且单独地通过引用结合在此。在冲突的情况下，将以本申请包括在此的任何定义为准。等效物和范围本领域的技术人员仅仅使用常规实验将认识到或者能够确定在此所述的发明的具体实施例的许多等效方案。本披露的范围不旨在限于以上描述，而是如以下权利要求书中所阐述。冠词如“一个种aan”和“该所述the”可以意为一个种或多于一个种，除非有相反的指明或另外从上下文明显可见。除非相反指出或另外从上下文明显看出，否则如果存在一个、多于一个或所有组成员，则认为在组的两个或更多个成员之间包括“或”的权利要求或描述得到了满足。在两个或更多个组成员之间包括“或”的组的披露内容提供其中恰好存在该组的一个成员的实施例、其中存在该组的两个或更多个成员的实施例以及其中存在所以组成员的实施例。出于简洁的目的，那些实施例未在此单独说明，但应理解，这些实施例中的每一个在此提供并且可以具体地要求保护或放弃保护。应理解，本发明涵盖所有变化、组合和排列，其中一个或多个限制、要素、条款或描述性术语从一个或多个权利要求项或从说明书的一个或多个相关部分引入另一权利要求中。例如，可以对附属于另一权利要求项的权利要求项加以修改，以使其包括一个或多个在附属于同一基础权利要求项的任何其他权利要求项中所见的限制。此外，在权利要求叙述组合物的情况下，应理解，除非另外指示或者除非对于本领域的普通技术人员来说明显将出现矛盾或不一致，否则包括根据在此披露的任何制备或使用方法或根据本领域中已知的方法来制备或使用组合物的方法。在要素是以例如马库西组Markushgroup格式等列表呈现的情况下，应理解，也披露了这些要素的每个可能的亚组，并且可以从该组中除去任何要素或要素的亚组。还应指出，术语“包含comprising”旨在是开放性的并且允许包括另外的要素或步骤。通常，应理解，当实施例、产物或方法被称为包括特定要素、特征或步骤时，还提供了由此类要素、特征或步骤组成或基本上由其组成的实施例、产物或方法。出于简洁的目的，那些实施例未在此单独说明，但应理解，这些实施例中的每一个在此提供并且可以具体地要求保护或放弃保护。在给出范围时，端点被包括在内。此外，应理解，除非另外指出或另外从上下文和或本领域普通技术人员的理解显而易见，否则表述为范围的值可假定为所陈述范围内的任何特定值例如在一些实施例中到该范围的下限的单位的十分之一，除非在上下文中另有明确规定。出于简洁的目的，在每个范围中的这些值未在此单独说明，但应理解，这些值中的每一个在此提供并且可以具体地要求保护或放弃保护。还应理解，除非另外指出或另外从上下文和或本领域普通技术人员的理解显而易见，否则表述为范围的值可以假定给定范围内的任何子范围，其中该子范围的端点表述至与该范围的下限单位的十分之一相同程度的精确度。出于简洁的目的，这些子范围未在此单独说明，但应理解，这些子范围中的每一个在此提供并且可以具体地要求保护或放弃保护。此外，应理解，本发明的任何特定实施例可以从任何一个或多个权利要求项中明确排除。在给出范围的情况下，该范围内的任何值或子范围可以从任何一个或多个权利要求项中明确排除。本发明的组合物和或方法的任何实施例、要素、特征、应用或方面可以从任何一个或多个权利要求项中排除。出于简洁的目的，在此未明确阐述排除一个或多个要素、特征、目的或方面的所有实施例。

权利要求：1.一种治疗癌症的方法，该方法包括以下步骤：向有需要的受试者给予CREBBP抑制疗法，其中该受试者患有或被诊断患有癌症。2.如权利要求1所述的方法，其中该癌症的特征在于EP300中的至少一种突变。3.如权利要求1所述的方法，其中该方法包括以治疗有效量向该受试者给予CREBBP拮抗剂。4.如权利要求1所述的方法，其中该方法进一步包括从该受试者获得样品。5.如权利要求2所述的方法，其中在从该受试者获得的样品中的EP300基因产物中检测到至少一种突变。6.如权利要求2所述的方法，其中该方法进一步包括检测从该受试者获得的样品中的EP300基因产物中的该至少一种突变。7.如权利要求1所述的方法，其中该癌症包括肿瘤。8.如权利要求3所述的方法，其中该肿瘤是实体瘤。9.如权利要求4所述的方法，其中该肿瘤是结肠、肺、食道、膀胱、乳腺、子宫内膜、子宫、宫颈、肾、中枢神经系统、肝、卵巢、胰腺、皮肤、胃、头颈部或上呼吸道的肿瘤。10.如权利要求1所述的方法，其中该癌症是血液恶性肿瘤。11.如权利要求6所述的方法，其中该癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。12.如权利要求1所述的方法，其中给予该CREBBP拮抗剂降低CREBBP基因产物的水平和或活性。13.如权利要求12所述的方法，其中与在该CREBBP拮抗剂不存在下的水平和或活性相比，该CREBBP基因产物的水平和或活性降低至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。14.如权利要求12所述的方法，其中该CREBBP抑制疗法包括给予选自核酸剂、小分子剂或多肽剂的CREBBP拮抗剂。15.如权利要求14所述的方法，其中核酸剂CREBBP拮抗剂包含CRISPRCas、siRNA、shRNA或miRNA。16.如权利要求14所述的方法，其中多肽剂CREBBP拮抗剂包含抗体或其片段。17.如权利要求1所述的方法，其中突变型EP300的特征在于相对于适当的参考，EP300基因产物的水平和或活性降低。18.如权利要求17所述的方法，其中与适当的参考的水平和或活性相比，该突变型EP300的水平和或活性降低至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。19.如权利要求17所述的方法，其中该适当的参考是野生型EP300的水平和或活性。20.如权利要求1所述的方法，其中该突变型EP300包括移码突变、剪接变体、错义突变、无义突变、插入、缺失或它们的组合。21.如权利要求1所述的方法，其中该突变型EP300包含产生V5L、C1201Y、C1385Y、T329R、D1399N、A1437V、G711处的剪接变异、K1468fs、K1488fs、K291fs、R1234fs、Y1467fs、P1081S、P802L、G1042*、R1055*、R1645*、Q1874E、Q2023*、Q2306E、Q993*、R397*、R86*、R1950G、S1754*、W1509C或Y1414C取代或其组合的突变。22.如权利要求1所述的方法，其中该突变型EP300包含产生G30V、K423T、R883G、T891P、P2097A、或E1014*或Q1661*截短的突变。23.如权利要求1所述的方法，其中该突变型EP300包含表4中列出的突变，或表4中列出的这些突变的组合。24.如权利要求1所述的方法，其中该突变型EP300的特征在于DNA拷贝数的减少。25.如权利要求1所述的方法，其中该突变型EP300的特征在于EP300的HAT结构域的破坏。26.如权利要求1所述的方法，其中该突变型EP300的特征在于EP300的HAT结构域的丧失。27.如权利要求1所述的方法，其中该突变型EP300的特征在于错义突变。28.如权利要求27所述的方法，其中该错义突变在该EP300的HAT结构域之内。29.如权利要求27所述的方法，其中该错义突变在该EP300的HAT结构域的上游。30.如权利要求27所述的方法，其中该错义突变在该EP300的HAT结构域的下游。31.如权利要求1所述的方法，其中EP300的突变形式的特征在于截短突变。32.如权利要求28所述的方法，其中该截短突变在该EP300的HAT结构域的上游。33.如权利要求1所述的方法，其中EP300的突变形式的特征在于该EP300基因产物的纯合丧失。34.如权利要求1所述的方法，其中该CREBBP抑制疗法使肿瘤体积减小。35.如权利要求31所述的方法，其中肿瘤体积的减小是肿瘤细胞的细胞凋亡或坏死的结果。36.如权利要求1所述的方法，其中该受试者已经接受或正在接受其他癌症疗法。37.一种治疗癌症的方法，该方法包括以下步骤：向受试者给予CREBBP拮抗剂，该受试者已经通过检测来自该受试者的样品中突变型EP300的存在而被诊断为患有该癌症。38.如权利要求37所述的方法，其中该方法包括以治疗有效量向该受试者给予CREBBP拮抗剂。39.如权利要求37所述的方法，其中该癌症包括肿瘤。40.如权利要求39所述的方法，其中该肿瘤是实体瘤。41.如权利要求40所述的方法，其中该肿瘤是结肠、肺、食道、膀胱、乳腺、子宫内膜、子宫、宫颈、肾、中枢神经系统、肝、卵巢、胰腺、皮肤、胃、头颈部或上呼吸道的肿瘤。42.如权利要求37所述的方法，其中该癌症是血液恶性肿瘤。43.如权利要求42所述的方法，其中该癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。44.如权利要求37所述的方法，其中给予该CREBBP拮抗剂降低CREBBP基因产物的水平和或活性。45.如权利要求44所述的方法，其中与在该CREBBP拮抗剂不存在下的水平和或活性相比，该CREBBP基因产物的水平和或活性降低至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。46.如权利要求44所述的方法，其中该CREBBP抑制疗法包括给予选自核酸剂、小分子剂或多肽剂的CREBBP拮抗剂。47.如权利要求46所述的方法，其中核酸剂CREBBP拮抗剂包含CRISPRCas、siRNA、shRNA或miRNA。48.如权利要求46所述的方法，其中多肽剂CREBBP拮抗剂包含抗体或其片段。49.如权利要求37所述的方法，其中该突变型EP300的特征在于相对于适当的参考，EP300基因产物的水平和或活性降低。50.如权利要求49所述的方法，其中与适当的参考的水平和或活性相比，该突变型EP300的水平和或活性降低至少10％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％或至少95％。51.如权利要求49所述的方法，其中该适当的参考是野生型EP300的水平和或活性。52.如权利要求37所述的方法，其中该突变型EP300包括移码突变、剪接变体、错义突变、无义突变、插入、缺失或它们的组合。53.如权利要求37所述的方法，其中该突变型EP300包含产生V5L、C1201Y、C1385Y、T329R、D1399N、A1437V、G711处的剪接变异、K1468fs、K1488fs、K291fs、R1234fs、Y1467fs、P1081S、P802L、G1042*、R1055*、R1645*、Q1874E、Q2023*、Q2306E、Q993*、R397*、R86*、R1950G、S1754*、W1509C或Y1414C取代或其组合的突变。54.如权利要求37所述的方法，其中该突变型EP300包含产生G30V、K423T、R883G、T891P、P2097A、或E1014*或Q1661*截短的突变。55.如权利要求37所述的方法，其中该突变型EP300包含表4中列出的突变，或表4中列出的这些突变的组合。56.如权利要求37所述的方法，其中该突变型EP300的特征在于DNA拷贝数的减少。57.如权利要求37所述的方法，其中该突变型EP300的特征在于该EP300的HAT结构域的破坏。58.如权利要求37所述的方法，其中该突变型EP300的特征在于该EP300的HAT结构域的丧失。59.如权利要求37所述的方法，其中该突变型EP300的特征在于错义突变。60.如权利要求59所述的方法，其中该错义突变在该EP300的HAT结构域之内。61.如权利要求59所述的方法，其中该错义突变在该EP300的HAT结构域的上游。62.如权利要求59所述的方法，其中该错义突变在该EP300的HAT结构域的下游。63.如权利要求37所述的方法，其中EP300的突变形式的特征在于截短突变。64.如权利要求63所述的方法，其中该截短突变在该EP300的HAT结构域的上游。65.如权利要求37所述的方法，其中EP300的突变形式的特征在于该EP300基因产物的纯合丧失。66.如权利要求37所述的方法，其中该CREBBP抑制疗法使肿瘤体积减小。67.如权利要求66所述的方法，其中肿瘤体积的减小是肿瘤细胞的细胞凋亡或坏死的结果。68.如权利要求37所述的方法，其中该受试者已经接受或正在接受其他癌症疗法。69.一种用于鉴别CREBBP拮抗剂的方法，该方法包括以下步骤：使包含至少CREBBP、CREBBP底物，和乙酰基供体的系统与候选CREBBP拮抗剂接触；并且检测该CREBBP底物的乙酰化。70.如权利要求69所述的方法，其中该CREBBP底物是组蛋白。71.如权利要求69所述的方法，其中如果该CREBBP底物的乙酰化小于在该候选CREBBP拮抗剂不存在下该CREBBP底物的乙酰化，则该候选CREBBP拮抗剂被鉴别为CREBBP拮抗剂。

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