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申请/专利权人：道中道(菏泽)制药有限公司

摘要：本发明公开了一种晶体形式戊柔比星的制备方法，以醚类溶剂为溶解溶剂，然后再以小分子醚类和烷烃的混合溶剂结晶，该方法条件温和、周期短、操作简便，所得产品纯度及含量均高于药典要求，适合于工业化生产。本发明方法制备的晶型为棒状晶型，稳定性好，便于运输与贮存，并且这是国内外首次报道戊柔比星的结晶形式。

主权项：1.一种晶体形式戊柔比星的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：（1）取戊柔比星粗品，用醚类溶媒溶解；（2）向溶解后的粗品中加入小分子醚类和烷烃类的混合溶剂，然后低速搅拌0.5-10h，析晶；所述混合溶剂的体积为溶媒体积的1-15倍；（3）过滤，用烷烃类溶剂洗涤，在0-60℃真空干燥1-50h，得晶体形式戊柔比星；步骤（1）中所述戊柔比星粗品与醚类溶媒用量比为1g：（1-15）ml；步骤（1）中所述醚类溶媒为乙醚、异丙醚、丙醚、丁醚、异丁醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种；步骤（2）中小分子醚类溶剂与烷烃类溶剂的体积比为1：（0.1-20）；步骤（2）中小分子醚类为乙醚、叔丁基甲基醚、丁醚、异丁醚、异丙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环中的一种或几种；步骤（2）与步骤（3）中所述烷烃类溶剂为正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、环戊烷、正庚烷、石油醚中的一种或几种；步骤（3）所用烷烃类溶剂体积为溶媒体积的1-5倍；所述晶体形式戊柔比星的X-射线衍射图谱在以下2θ角度处有特征峰：6.7±0.2°、7.4±0.2°、9.9±0.2°、16.8±0.2°、17.2±0.2°、20.9±0.2°、22.8±0.2°。

全文数据：一种晶体形式戊柔比星的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物化学结晶技术领域，具体涉及一种晶体形式戊柔比星的制备方法。背景技术[0002]戊柔比星（Valrubicin最初是由美国AnthraPharmaceuticals公司原研，并于2009年在美国首次上市，它主要治疗原位性膀胱癌。其化学名称为2S-顺式-2-[1，2，3，4，6，11-八氛-2，5，12-二轻基甲氧基-6，11-—氧代_4-[[2，3，6-二脱氧基[二氣乙酸）氨基]-α-L-来苏吡喃基]-氧]-2-并四苯基]-2-氧代乙基戊酸酯，分子式:C34H36F3NO13,分子量:723.65,结构式如下：戊柔比星为蒽环类药物，主要作用是干扰正常DNA的分裂重组。可能影响细胞的各种生物学功能，主要是干扰核酸代谢。本品易渗入细胞内部，抑制核苷形成核酸，从而引起大量染色体损伤，并使细胞周期停止于G2期。临床上通过膀胱内滴注给药，用于治疗膀胱癌，效果明显而且耐受性好。[0003]专利W02003057687A1、W003057896A1、CN103694291B、文献OrganicPrcCessResearchDevelopment2005，9，818-821都讲到如何制备戊柔比星，但都未提及结晶方法，只是在后处理时浓缩至干得到产品，只有文献SYNTHETICCOMMUNICATIONS,2920，3581-35861999中提到产品从氯仿正己烷体系中结晶出来，但是我们按照该文献重复，发现所得产品为无定型粉末，不具有晶型。另外通过实验发现，文献资料中所提及的结晶方法基本无除杂效果，只是将产品从溶液转换成红色固体粉末而已，均无晶型。通常无定型固体的稳定性相对较差，不利于溶残、水分等指标的控制，也不利于贮存与运输，因此寻找一种既能除杂又能获得稳定晶型的结晶方法迫在眉睫。发明内容[0004]为弥补现有技术的不足，本发明提供一种晶体形式戊柔比星的制备方法，操作简便，除杂效果明显，制备出的戊柔比星较无定型稳定性好，便于贮存与运输。[0005]本发明是通过如下技术方案实现的：一种晶体形式戊柔比星的制备方法，其特殊之处在于：包括以下步骤：1取戊柔比星粗品，用醚类溶媒溶解；2向溶解后的粗品中加入小分子醚类和烷烃类的混合溶剂，然后低速搅拌0.5-10h，析晶;所述混合溶剂的体积为溶媒体积的1-15倍；3过滤，用烷烃类溶剂洗涤，在0_60°C真空干燥l_50h，得棒状的晶体形式戊柔比星。[0006]本发明的晶体形式戊柔比星的制备方法，步骤（1中所述戊柔比星粗品与醚类溶媒用量比为lg:l-15ml。[0007]进一步的，步骤（1中所述醚类溶媒为乙醚、异丙醚、丙醚、丁醚、异丁醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、M-二氧六环中的一种或几种。[0008]步骤⑵中小分子醚类溶剂与烷烃类溶剂的体积比为1:0.1-20。[0009]步骤2中小分子醚类包括乙醚、叔丁基甲基醚、丁醚、异丁醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或几种。[0010]步骤2与步骤3中所述烷烃类溶剂为正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、环戊烷、正庚烷、石油醚中的一种或几种。[0011]步骤3所用烷烃类溶剂体积为融媒体积的1-5倍。[0012]本发明的晶体形式戊柔比星的制备方法，制备的戊柔比星为棒状晶型。[0013]本发明的晶体形式戊柔比星的制备方法，制备的晶体形式戊柔比星的X-射线衍射图谱在以下2Θ角度处有特征峰：6·7±0·2°、7·4±0·2°、9·9±0·2°、16·8±0·2°、17·2±0·2°、20·9±0·2°、22·8±0·2°。[0014]与现有技术相比，本发明的有益效果是：1本发明制备出了一种晶体形式的戊柔比星，这是国内外首次报道的，该晶型的戊柔比星稳定性好，便于储存和运输，溶残、水分等指标容易控制。[0015]2制备该晶型的方法，操作简便、周期短、稳定性好，并且在除杂方面效果较好，所得产品各项指标都能满足药典标准。[0016]3本发明所用的溶剂均为常用试剂，利于处理、三废少，对环境影响很小，适合于工业化生产。附图说明[0017]附图1是本发明实施例1产品的XRro谱图；附图2是本发明实施例1产品在显微镜下的照片。具体实施方式[0018]下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明，以帮助本领域的技术人员对本发明的发明构思、技术方案有更完整、准确和深入的理解，本发明的保护范围包括但不限于以下实施例，在不偏离本申请的精神和范围的前提下任何对本发明的技术方案的细节和形式所做出的修改均落入本发明的保护范围内。[0019]实施例1取20g戊柔比星，以60mL四氢呋喃溶解，缓慢加入180mL混合溶剂（乙醚20mL+正己烷160mL，低速搅拌3h，析晶。过滤，滤饼用60mL正己烷洗涤。滤饼在30°C下真空干燥30h，得到棒状晶型戊柔比星18.6g，收率93%，对该产品进行X-射线粉末衍射XRPD测试，其XRPD谱图见附图1，在显微镜下外观如附图2所示。[0020]X-射线粉末衍射XRPD检测条件及方法:仪器为:Dmax2500PC型转靶X射线衍射仪，日本理学公司；测试条件:管压:40kV，管流：100mA，Cu靶，石墨弯曲单色器，连续扫描，扫描步长:〇.02°，扫描范围：3-40°2Θ，狭缝系统:DS=SS=I°，RS=O.3mm。[0021]实施例2取20g戊柔比星粗品，以80mLl,4-二氧六环溶解，缓慢加入240mL混合溶剂（乙醚30mL+正己烷21OmL，低速搅拌3h，析晶。过滤，滤饼用IOOmL正己烷洗涤。滤饼在30°C下真空干燥28h，得到棒状晶型戊柔比星18.7g，收率93.5%。[0022]实施例3取20g戊柔比星粗品，以IOOmLl，4_二氧六环溶解，缓慢加入250mL混合溶剂（异丙醚30mL+正戊烷220mL，低速搅拌4h，析晶。过滤，滤饼用150mL正戊烷洗涤。滤饼在35°C下真空干燥25h，得到棒状晶型戊柔比星18.5g，收率92.5%。[0023]实施例4取20g戊柔比星粗品，以160mL异丙醚溶解，缓慢加入320mL混合溶剂（叔丁基甲基醚IOOmL+正戊烷220mL，低速搅拌5h，析晶。过滤，滤饼用240mL正戊烷洗涤。滤饼在35°C下真空干燥25h，得到棒状晶型戊柔比星18.6g，收率93%。[0024]实施例5取20g戊柔比星粗品，以IOOmL四氢呋喃溶解，缓慢加入400mL混合溶剂（甲基叔丁基醚IOOmL+正己烷300mL，低速搅拌4h，析晶。过滤，滤饼300mL用正己烷洗涤三次。滤饼在40°C下真空干燥25h，得到棒状晶型戊柔比星18.8g，收率94%。[0025]实施例6取20g戊柔比星粗品，以160mL四氢呋喃溶解，缓慢加入320mL混合溶剂异丙醚IOOmL+正戊烷220mL，低速搅拌2h，析晶。过滤，滤饼用200mL正戊烷洗涤。滤饼在35°C下真空干燥25h，得到棒状晶型戊柔比星18.6g，收率93%。[0026]实施例7取20g戊柔比星粗品，以160mLl，4-二氧六环溶解，缓慢加入320mL混合溶剂（乙醚IOOmL+正戊烷220mL，低速搅拌5h，析晶。过滤，滤饼用320mL正戊烷洗涤。滤饼在35°C下真空干燥25h，得到棒状晶型戊柔比星18.6g，收率93%。[0027]实施例8取20g戊柔比星粗品，以120mLl,4-二氧六环溶解，缓慢加入320mL混合溶剂（异丙醚IOOmL+正己烷220mL，低速搅拌3h，析晶。过滤，滤饼用240mL正己烷洗涤。滤饼在35°C下真空干燥25h，得到棒状晶型戊柔比星18.6g，收率93%。[0028]实施例9取20g戊柔比星粗品，以IOOmL异丙醚溶解，缓慢加入320mL混合溶剂（异丙醚IOOmL+正戊烷220mL，低速搅拌2.5h，析晶。过滤，滤饼用240mL正戊烷洗涤。滤饼在35°C下真空干燥25h，得到棒状晶型戊柔比星18.6g，收率93%。[0029]实施例2-9制备的样品与实施例1样品在显微镜下具有相同的外观，具有相同或相似的XRH图，说明实施例2~9样品和实施例1样品是相同晶型。[0030]将市售戊柔比星无定型粉末与实施例1所得棒状晶型戊柔比星进行加速稳定性对照:将两个样品开口放置于50°c环境中，10天后取样检测，结果如下表：上表结果显示，按照本专利方法所得的棒状晶形固体的降解物含量远小于无定型粉末的降解物含量，说明本专利所得棒状晶形固体比无定型戊柔比星稳定性好，本晶型戊柔比星在高温、空气暴露下有较好的稳定性，利于贮存。

权利要求：1.一种晶体形式戊柔比星的制备方法，其特征在于:包括以下步骤：1取戊柔比星粗品，用醚类溶媒溶解；2向溶解后的粗品中加入小分子醚类和烷烃类的混合溶剂，然后低速搅拌0.5-10h，析晶;所述混合溶剂的体积为溶媒体积的1-15倍；3过滤，用烷烃类溶剂洗涤，在0_60°C真空干燥l_50h，得晶体形式戊柔比星。2.根据权利要求1所述的一种晶体形式戊柔比星的制备方法，其特征在于：步骤（1中所述戊柔比星粗品与醚类溶媒用量比为lg:l_15ml。3.根据权利要求2所述的一种晶体形式戊柔比星的制备方法，其特征在于：步骤（1中所述醚类溶媒为乙醚、异丙醚、丙醚、丁醚、异丁醚、甲基叔丁基醚、乙基叔丁基醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的一种晶体形式戊柔比星的制备方法，其特征在于：步骤2中小分子醚类溶剂与烷烃类溶剂的体积比为1:〇.1-20。5.根据权利要求4所述的一种晶体形式戊柔比星的制备方法，其特征在于：步骤2中小分子醚类包括乙醚、叔丁基甲基醚、丁醚、异丁醚、异丙醚、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的一种或几种。6.根据权利要求4或5所述的一种晶体形式戊柔比星的制备方法，其特征在于:步骤2与步骤3中所述烷烃类溶剂为正己烷、环己烷、正戊烷、异戊烷、环戊烷、正庚烷、石油醚中的一种或几种。7.根据权利要求1所述的一种晶体形式戊柔比星的制备方法，其特征在于：步骤3所用烷烃类溶剂体积为融媒体积的1-5倍。8.根据权利要求1所述的一种晶体形式戊柔比星的制备方法，其特征在于：步骤3得到的戊柔比星为棒状晶型。9.根据权利要求8所述的一种晶体形式戊柔比星的制备方法，其特征在于:所述晶体形式戊柔比星的X-射线衍射图谱在以下2Θ角度处有特征峰：6.7±0.2°、7.4±0.2°、9.9土0·2°、16·8±0·2°、17·2±0·2°、20·9±0·2°、22·8±0·2°。

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