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形状记忆外支架的开发与血管应用 

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申请/专利权人:范德比尔特大学;由退伍军人事务部代表的美国政府

摘要:本公开的主题包括包含烯丙基官能化且可交联的第一单体和不可交联的第二单体的化合物。在一些实施方案中,所述化合物是可光交联的,并且在一些实施方案中是通过紫外线而可光交联的。还提供包含本发明化合物的形状记忆血管移植物,当被加热到超过所述移植物的熔融温度时,所述移植物能够从临时形状转变为原始形状。又进一步提供用于治疗血管病症的方法,所述方法利用本发明移植物的实施方案。

主权项:1.可植入的组织支撑装置,其为能够围绕和支撑组织的可生物降解聚合物支架的形式,所述可生物降解聚合物支架具有促进微血管生长以促进所述组织的外向生长和重塑的孔隙度,其中所述组织是静脉、动脉或合成移植物并且所述装置在血管吻合的外部,而且所述可生物降解聚合物支架包含至少一种交联聚合物,所述至少一种交联聚合物包含至少一种可交联的单体和至少一种形状记忆聚合物;其中所述可生物降解聚合物支架被配置成具有熔融温度并且在达到或超过所述熔融温度时可通过外力而从原始形状转变为植入形状,并且其中所述可生物降解聚合物支架具有50-100%的形状固定性和50-100%的形状恢复。

全文数据:形状记忆外支架的开发与血管应用[0001]政府利益[0002]本发明是在政府支持下做出的,其资助号为CBET1219573,由国家科学基金会NationalScienceFoundation授予。政府在这项发明中有一定的权利。技术领域[0003]本公开的主题涉及形状记忆聚合物。特别地,本公开的主题涉及包含烯丙基官能化的形状记忆聚合物的血管移植物以及使用所述血管移植物治疗血管病症的方法。[0004]引言[0005]血管病症经常可以导致严重的并发症或者甚至死亡。这种血管病症包括但不限于出血、动脉瘤、闭塞和缺血组织。血管病症也提出了独特的治疗挑战。当治疗细小或难以进入的血管时尤其如此。例如,传统外科治疗技术对周围组织具有侵入性并且可能成本较高,会导致大量疼痛,并且可能需要漫长的恢复。[0006]在这方面,热响应形状记忆聚合物SMP在广泛应用领域引起了极大兴趣,包括生物医学、航空航天、自愈和纺织应用。参照例如Xue等人在“JMaterialChemistry,2012:2215”中对作为自扩张药物洗脱支架的弹性星形记忆聚合物的合成与表征的描述。这种SMP在被编程为独特的临时形状之后可以恢复其原始形状。聚(ε_己内酯)(PCL是FDA批准用于具体生物医学应用的一种示例性生物相容、可生物降解聚合物,其可以被化学改性并且交联以形成SMP。然而,对于生理应用(37°C来说,其45°C至60°C的熔融温度Tm太高。因此,诸如PCL的SMP在治疗血管和其它病症方面的临床能力有限。此外,为治疗目的使用其它SMP已经受到阻碍,它们需要附加的甲基丙烯酸酯官能化步骤或多步骤单体合成方案。[0007]因而,仍然需要用于治疗血管病症的相对无创、无痛和经济的组合物和方法。还需要可以用于这种应用并且具有适合于生理应用的熔点的SMP。[0008]本发明的一个实施方案是机械顺应的、可模制的形状记忆外部支撑件support,其可以围绕血管移植物吻合定制配合customfit以防止新生内膜形成。该实施方案还可以提供具有抗新生内膜作用的治疗剂的局部持续递送。[0009]其它实施方案包括使用本文公开的组合物的吻合支架,其包含一新类型的基于聚ε-己内酯)(PCL的形状记忆聚合物SMP、PCL_共-α-羧酸烯丙酯ε-己内酯)(x%PCL-y%ACPCL[X%和y%:摩尔百分比],并且被设计成用于满足针对血管和血液透析移植物的外支架术而开发的设计标准。抗新生内膜治疗剂也可以掺入基质中用于局部持续释放,并可能具有更显著的治疗作用。[0010]应用于静脉移植物的外部网状支撑件已经显示出通过促进伴有外膜微血管生长即,新营养血管形成)的“外向重塑”(动脉化来抑制内膜增生的希望。然而,与动脉的顺应性性质相反,迄今使用的材料是高度刚性和硬性的。这排除了向经常发生失败的吻合术的应用,尤其是在接受PIFE通路移植物的血液透析通路患者中。刚性也增加了再狭窄风险,并且使得难以控制外部支撑件与静脉之间的间隔。先前的研究表明,这些网状物应该宽松地配合在移植物周围,并且不对称包覆导致不均匀的新营养血管形成、湍流和新生内膜形成,尤其在吻合部位周围。本发明通过研发一新类型的形状记忆外部支撑件来克服该问题,所述形状记忆外部支撑件能够定制配合每个静脉吻合以促进更均匀的外向重塑而不是内向重塑,并且随着时间推移局部地递送抗新生内膜治疗剂。[0011]本发明的实施方案是生物相容、可生物降解的SMP,并且可以定制配合吻合以促进均匀的静脉-支架间隔和有利于新生内膜消除的外向重塑。[0012]本发明的实施方案涵盖新型SMP,其维持健康的血管细胞表型,并具有用于改善静脉开放性的经调节的氧化还原电位。[0013]本发明的实施方案包括SMP,其是机械顺应的,从而能够实现静脉收缩并且在动脉循环中提供模拟动脉的机械支持,由此减轻由顺应性不匹配和动脉血液动力学作用引起的新生内膜形成。[0014]本发明的实施方案涵盖缓慢降解的SMP,其能够在关键的静脉适应期间实现持续的机械支持。[0015]本发明的实施方案涵盖容易在PTFE移植物上部署到静脉吻合上并且因此能够提供定点site-directed治疗介入的SMP。[0016]治疗材料和药物的外膜施用允许通过与成肌纤维细胞血管平滑肌细胞VSMC更密切地接触并维持较高的药物浓度和较少的毒性问题而更有效地使内膜增生最小化。[0017]本发明的实施方案可涵盖可以掺入到基质中的抗新生内膜治疗剂参见下表)。[0019]本文描述了其它实施方案,具体包括附件1-4。附图说明[0020]图1A-1E包括:(图1Αα-羧酸烯丙酯ε-己内酯ACCL的合成方案、(图1BACCL的1H-NMR谱、(图lCx%PCL-y%ACPCLSMP网络的合成方案、(图1D96%PCL-04%ACPCL共聚物的1H-NMR谱以及(图IEACCL:CL投料比与实际X%PCL-y%ACPCL摩尔组成的图。[0021]图2A和2B包括:(图2A100%PCL-二甲基丙烯酸酯对照的合成方案以及(图2B100%PCL顶部和100%PCL-二甲基丙烯酸酯底部)的1H-NMR谱。[0022]图3包括显示y%ACPCL与交联SMP网络的热性质之间的相关性的图。[0023]图4A-4C包括(图4A交联的96%PCL-4%ACPCL、(图4A交联的89%PCL-11%ACPCL以及(图4C100%PCL-二甲基丙烯酸酯SMP网络的应力控制热机械循环,其中SMP膜:(1被加热到超过Tm并通过受到拉伸应力0.004MPaHiirT1至0.039MPa编程为细长形状,(2被冷却GcCmirT1至0°C以获得最大应变E1⑻,⑶缓解应力0.004MPamiiT1至OMPa以获得临时形状eu⑻,以及⑷被加热GrmirT1到超过Tm并获得原始形状εJN。[0024]图5A-5F包括用于88%PCL-12%ACPCL的形状记忆演示,示出了(图5Α管状原始形状,其(图5B通过在50°C下加热、施加应变以及在冰浴中固定而变形为线状,(图5C在37°C下加热以恢复原始管形状,以及(图5D94%PCL-06%ACPCL吉他形状,(图5E其被加热到50°C、应变、扭曲并在4°C下固定,然后(图5F在48°C下最终恢复原始吉他形状。[0025]图6包括示出了光交联SMP库的物理化学性质与热、机械和形状记忆性质之间的协方差的图表,其中性质之间的协方差程度由颜色和注释值表示,表明变量之间的相关性y%=y%ACPCL;Xg=XG;Mn=Mn;Mw=Mw;Tm=Tm;Hm=ΔHm;Tc=Tc;Etn=E,37〇C;Snmax=;Ssmax=〇max;Rr=RrN;Rf=RfN〇[0026]图7包括示出了在特定时间点直接接种在聚合物表面上的HUVEC的生存力的图=与TCPS显著不同;*=与1%琼脂糖显著不同;以及#=与100%PCL和1%琼脂糖显著不同,或者如果位于1%琼脂糖条上方,则仅与100%PCL显著不同)。[0027]图8A-8E包括在(图8ATCPS、(图8B100%PCL、(图8C96%PCL-04%ACPCL、(图8D89%PCL-11%ACPCL和(图8E88%PCL-12%ACPCL上接种后3天的人冠状动脉内皮细胞hCAEC的共聚焦显微镜图像。[0028]图9A-9C包括88%PCL-12%ACPCL形状记忆动脉旁路移植物的图像:(图9A原始管状形状,(图9B在被加热、变形和固定为其临时类线状形状之后,以及(图9C在37°C下恢复原始管状形状之后。[0029]图10A-10E包括(图10A闭塞血管例如双颈动脉结扎)的微创旁路移植术的示意图,示出了(图10BSMP以其类线状几何形状植入和缝合、(图10C通过用C16和Ac-SDKP肽埋入胶原蛋白水凝胶中进行官能化、(图10D恢复SMP的管状原始形状以及(图10E通过管和功能性生物分子血液灌注,其随着时间的推移诱导血管发生以用于闭塞区域的再生和再灌注。[0030]图11A-11C包括来自荧光微血管造影的共焦图像,示出了(图11A“聚合物+肽”、图11B“仅肽”以及(图11C“未处理”组。[0031]图12A和图12B包括体内移植术两周后的苏木精-伊红HE染色的图像,示出了聚合物管与天然动脉之间的毛细管连接。[0032]图13包括荧光显微镜图像,示出了2周后在“聚合物+肽”组中的作为血管内皮细胞和白细胞标记的⑶31染色。比率尺=200μπι。[0033]图14示出了本发明的血管外移植物或支撑件的实例及其可选特征,包括形状记忆性质和抗新生内膜治疗剂特征。[0034]图15Α和图15Β显示了x%PCL-y%ACPCL聚合物的性质。15Α.具有高度可重复的形状固定性和形状恢复的三个连续热机械TM循环,以及15B.宏观形状记忆演示示出了优异的形状记忆能力。[0035]图16示出了本发明的一个实施方案,并且显示了端对侧(end-to-side涤纶移植物-动脉吻合处的平均应力分布。沿着缝合的应力大约是沿着远端主体动脉的应力的8倍。对于在该几何形状中的动脉和静脉移植物,获得了类似结果。[0036]图17显示出MK2i抑制MAPKAP激酶IIMK2。歷2在应激活化蛋白激酶级联中。应力、损伤、TGFf3、细胞因子和溶血磷脂酸LPA激活p38MAP激酶,p38MAP激酶反过来激活MK2。歷2经由UM激酶和小热休克蛋白HSI3Bl激活纤维化路径,其导致成肌纤维细胞形成和ECM沉积。MK2还激活导致细胞因子产生的转录因子hnRNPAO和TTP。因此,MK2i抑制纤维化和炎症,纤维化和炎症都是新生内膜形成不可或缺的。[0037]图18是示出MK2i影响内膜增厚的图。在RPMI培养基30%FBS中培养14天的HSV环在培养前2小时未处理对照或MK2i处理。根据形态计量测量内膜增厚。*p〈0.01N=4-5。[0038]图19是示出体内MK2i对壁厚的影响的图。进行小鼠下腔静脉到主动脉插入移植interpositiongraft。在植入之前,将移植物在MK2iΙΟΟμΜ中温育20分钟。每周的双功超声测量表明MK2i的作用主要在治疗的第一周。[0039]图20A-20F示出了用于制作原型的3D打印方法。图20A.阳模设计以及图20B.打印。图20C侧视图)负PDMS玻璃以及图20D.顶视图)。图20E.多孔89%PCL-11%ACPCL。图20F.最终的y形CAD设计。[0040]图21A-B示出了来自具有不同凝胶完整性的支架上的储库型凝胶层的MK2i释放。图21A.用于MK2i的单向持续释放的SMP支架的外膜面上的聚DOPA涂层和肝素固定的示意图。图21B.同具有较低完整性的储库层相比,具有较高完整性交联密度)的储库层以更加持续的速率释放MK2iΙΟΟμΜ负载)。[0041]图22示出了血管通路建立的方案。具体实施方式[0042]本文件中阐述了本公开的主题的一个或多个实施方案的细节。在研究本文件中提供的信息之后,对本文件所述实施方案和其它实施方案的修改对于本领域的普通技术人员来说将是显而易见的。本文件中提供的信息以及特别是所述示例性实施方案的具体细节主要为了清楚的理解而提供,不应理解为其中有不必要的限制。发生冲突时以包括定义的本文件为准。[0043]本公开的主题包括用于治疗血管病症的化合物和方法。在一些实施方案中,本公开的化合物包括可以经由侧链烯丙基基团交联的新型烯丙基官能化形状记忆聚合物SMP。在一些实施方案中,本公开的材料例如血管移植物包含SMP,并且在某些实施方案中包括在生理温度例如约37°C或接近生理温度下启动的热响应SMP。本公开的材料和移植物是有利的,因为它们可以具有相对较高的弹性恢复,易于制造和编程,成本低,与血管系统相容,可调和或可生物降解。因此,拥有这些特征中的一些或全部的本公开的材料的实施方案对于制造用于各种生物医学应用的简单且微创的可植入装置是有利的。[0044]在这方面,本公开的主题包括可以形成SMP材料的化合物。在一些实施方案中,所述化合物包含烯丙基官能化且可交联的第一单体和不可交联的第二单体。在具体实施方案中,所述第一单体是可光交联的。制备本公开的化合物的方法不受特别限制,并且在一些实施方案中,所述化合物经由包括开环聚合的工艺来制备。[0045]血液透析是晚期肾病ESRD患者的主要生命线,但动静脉移植AVG失败会导致显著的发病率、死亡率和经济负担。静脉吻合处的狭窄最终会导致血流受损,需要血管介入。据报道,在使用聚四氟乙烯(PTFE透析移植物的血液透析患者中1年后的失败率为50%,2年后的失败率为75%。[0046]AVG失败仍是未被满足的临床需要。已经表明,应用在其它环境中的外部网状支撑件例如心脏中的隐静脉移植物或外周旁路移植术抑制新生内膜形成。由于静脉吻合处的几何复杂性和诸如感染和缝合开裂等的并发症,这些材料在血液透析环境中的成功有限。本发明的实施方案包括机械顺应的、可模制的外部支撑件,其可以围绕每个透析移植物吻合定制配合,而无需缝合以防止新生内膜形成。本发明的装置提供具有抗新生内膜作用的治疗剂的局部持续递送以进一步消除新生内膜形成。[0047]AVG失败的改善会显著影响血液透析患者的临床结果和经济影响。该建议提供了独特平台来改进外膜药物递送方法,并且如果成功的话,可以在其它临床环境例如冠状动脉和外周旁路移植术中产生治疗解决方案。[0048]动静脉移植AVG失败对正在进行血液透析的晚期肾病ESRD患者造成相当大的发病率、死亡率和经济负担。静脉吻合处的狭窄导致血流受损,需要反复的血管介入。AVG失败发生在静脉吻合处90%的时间。据报道,在使用聚四氟乙烯PTFEAVG的血液透析患者中,1年后的失败率为50%,2年后的失败率为75%。[0049]没有可用的治疗来有效地防止AVG失败。静脉吻合局部治疗的几种方法最初显示是有希望的,只是由于不良并发症例如感染、缝合开裂或缺乏开放性益处而在临床上失败。最接近市场的方法,即西罗莫司洗脱胶原蛋白膜CoII-Rtm,由于西罗莫司的免疫抑制剂活性和缝合所需的长手术时间而易于感染。[0050]本发明的实施方案是不需要缝合的可定制配合的外部支撑件,并且在进一步的实施方案中,可洗脱诸如抗新生内膜的多效肽的治疗剂。所述支撑件可以围绕静脉吻合定制配合,以经由促进外向重塑而不是内向重塑以及治疗剂的局部持续递送来防止新生内膜形成和相关联的AVG失败图1。[0051]2011年在美国,肾病是第九大致死原因。据估计,3100万人患有慢性肾病,并且615899人患有肾衰竭(即晚期肾病:ESRDASRD患者需要移植或透析来维持生命。2012年,血液透析患者约为408711人,自2000年以来每年增加约12632人。[0052]PTFEAVG是血液透析血管通路的常见形式,但主要由于新生内膜形成,1年后的失败率约为50%,2年后的失败率为75%。一旦AVG失败,则需要介入技术(即球囊血管成形术+_支架或重新进入手术。移植失败患者的治疗费用更加昂贵,约为每患者年87895美元,直接费用超过48亿美元,且每年增长。[0053]失败的主要原因是静脉吻合处的新生内膜形成,其由PTFE植入、动脉流动和其它因素造成的手术损伤的静脉响应所触发。这些事件导致炎症,伴有血管平滑肌细胞VSMC的表型调节、迀移和增殖;以及随后的过量基质的沉积,以形成新生内膜。[0054]全身药理学方法在防止静脉衰竭方面呈现出极少功效,表明需要更多的局部方法。过去的尝试涉及来自外部外膜层的处理,包括:i负载有同种异体内皮细胞的凝胶泡沫Vascugel™,ShirePharmaceuticals,其由于缺乏开放性益处而随后被终止;ii负载有腺病毒载体的胶原挡圈(collagencollar,所述腺病毒载体含有血管内皮生长因子D基因Trinam™,ArkTherapeuticsGroup,其III期临床试验由于“战略原因”而终止;以及iii紫杉醇洗脱的乙稀醋酸乙稀酯包覆(VascularWrap™,AngiotechPharmaceuticals6,其III期临床试验由于紫杉醇治疗组感染率较高而终止。[0055]作为最接近市场的方法,西罗莫司洗脱胶原蛋白膜Coll-R™,血管疗法在III期临床试验中显示出安全性和技术可行性。然而,该试验只用了12名患者来进行,不能代表血液透析人群全是白种人,只有一名糖尿病患者,没有例如冠状或外周动脉疾病的常见共发病并且缺乏对照组。此外,需要精确的缝合过程来包覆静脉吻合,这不仅增加了手术时间和成本,而且增加了缝合开裂、患者不适感和感染的风险,尤其是对于更具代表性的人群。免疫抑制剂西罗莫司也可能增加这些不良并发症的风险。[0056]为了解决这种长久企盼的需求,本发明的实施方案包括无缝线的、可定制配合的外部支撑件,其任选地洗脱多效的非免疫抑制性抗新生内膜肽。对于依赖血液透析、冠状动脉旁路移植术CABG、外周旁路移植术PVBG或其它动静脉短路而生存的患者来说,将新型形状记忆聚合物SMP与有前景的肽结合应该最终会减少新生内膜形成、重新操作或其它不利事件。[0057]因此,本发明的实施方案包括一新类型的基于聚(ε_己内酯)(PCL的SMP、PCL-*-α_羧酸烯丙酯ε_己内酯)(x%PCL_y%ACPCL[X%和y%:摩尔百分比],以充分满足针对血液透析移植物的外支架术而建立的设计标准。[0058]先前研究的聚合物和形状记忆合金在各种CABG和PVBG临床前模型中的静脉移植物中显示出有前景的抗内膜增生作用,但是难以应用于临床上遇到的各种几何复杂的吻合,并且需要缝合。[0059]热响应SMP解决了这个问题。SMP通过加热到超过形状转变温度⑺(例如熔融温度Tm来从不同的临时形状恢复到其原始永久形状。在血液透析通路手术期间加热SMP超过其Tm,使得能够在无缝线或大切口的情况下在几何复杂的吻合周围容易地模制外部支撑件,从而减少手术时间和相关联的感染风险,同时完全避免了缝合开裂的风险。[0060]本发明的一个方面是可植入血管移植物。实施方案包括具有至少一种交联聚合物的移植物,其中所述聚合物包含可交联的第一单体和不可交联的第二单体。所述移植物能够在原始形状和植入形状之间转换。[0061]本发明的另一方面是围绕组织的可生物降解聚合物支架形式的可植入组织支撑装置,所述聚合物支架包含至少一种交联聚合物,所述是聚合物包含至少一种可交联的单体和或至少一种形状记忆聚合物;其中,所述装置能够在原始形状和植入形状之间转换;并且其中,所述装置在约20至约50°C是机械顺应的。[0062]在本发明前述方面的实施方案中,所述第一单体是烯丙基官能化的并且包含羧酸烯丙酯基团。另外,所述第一单体、所述第二单体或两者是酯。在其它实施方案中,所述第一单体、所述第二单体或两者包含ε_己内酯CL。另外,所述多种交联聚合物可包含聚(ε-己内酯_共-α_羧酸烯丙酯ε_己内酯聚合物。在其它实施方案中,所述多种交联聚合物可包含约1摩尔%至约30摩尔%的所述第一单体。在其它实施方案中,所述多种交联聚合物包括约20°C至约50°C的形状转变温度。[0063]本发明的实施方案可以被配置成当被加热到超过所述多种交联聚合物的形状转变温度时从所述原始形状转变为所述移植形状。所述原始形状可为所述移植形状的压缩形式。所述原始形状可为线状、片状、管状形状、对应于血管、血管补片、血管旁路移植物、血管支架的形状及其组合。所述移植形状可为对应于血管、血管补片、血管旁路移植物、血管支架的形状及其组合。[0064]本发明的实施方案可任选地进一步包含生物活性剂。所述生物活性剂可为下列中的至少一种:多效剂、生长因子、肽、核酸、药理学试剂、MK2抑制剂、抗增殖剂、抗迀移剂、抗炎剂或抗纤维化剂。所述生物活性剂也可为下列中的至少一种:雷帕霉素、他克莫司、紫杉醇、马立马司他、地塞米松、吡格列酮、AZX或西洛他唑。[0065]本发明的实施方案可具有50-100%的形状固定性和或50-100%的形状恢复。在37°C下的杨氏模量可为约0.05-200MPa。[0066]如上所述,本发明的实施方案围绕组织。在优选实施方案中,所述组织可为静脉或动脉。而且,所述实施方案可在所述静脉或动脉的外部。优选地,实施方案可在血管移植物吻合的外部。[0067]—旦植入,本发明的实施方案可形成无接缝且无缝线的护套。所述护套是网状物或结网状物netting。另外,一旦植入,优选地,本发明的实施方案以模仿所述组织的顺应性性质的方式具有弹性径向表现。它们可通过沿着其长度延伸或弯曲中的至少一者而变形以适应所述组织的形状。[0068]本发明的实施方案提供独特能力,以对每个吻合提供定制配合。支架与静脉之间的这种空间控制决定性地影响可以减轻新生内膜形成的外膜微血管形成和外向重塑。它也可以有助于最小化不对称壁增厚,不对称壁增厚导致湍流、不规则流动和随后的血栓形成和增生,尤其是在吻合周围(参见图14。[0069]因为ε_己内酯CL与新型CL衍生物α-羧酸烯丙酯-ε-己内酯ACCL的共聚产生了具有28-43°:的1»和异常的形状记忆性质的聚合物库,使得有可能在血管通路操作温度例如28-37Γ下进行定制配合。考虑到其在37°C下的形状记忆能力,外部支撑件的几何形状可以由外科医生定制,以相对容易地配合不对称远端吻合参见图22。[0070]这种独特的共聚形式还能够对热机械性质进行微调,从而可以制造具有模拟动脉的机械性质的SMP支架。这很重要,因为静脉和合成移植物或动脉之间的顺应性不匹配是涉及新生内膜形成的另一个因素。例如,机械顺应性从血管到移植物相当于从动脉转变到涤纶)降低68%,导致沿缝合线的平均吻合应力增加40%以及随后在端对侧几何形状中的新生内膜形成(图16。由于摩尔组成、分子量和交联密度都可以改变以提供比动脉更具刚性的宽范围的弹性模量37°C下为I-IOOMPa,使得该SMP库的材料性质高度可调。因此,该SMP库提供了独特的机会来生成机械顺应的、可定制配合的外部支撑件。[0071]孔隙度对于培养外膜微血管形成也是至关重要的,并且可以在支架制造中进行控制。[0072]本发明的实施方案可为可缓慢地生物降解的(1年和生物吸收性的,确保其机械性质得以维持直到静脉重塑稳定化,同时最终被再吸收以避免潜在的长期并发症。[0073]如上所述,本发明的实施方案包括添加抗新生内膜肽。凭借其抗纤维化和抗炎性质(图17,MK2MK2i的肽抑制剂显示出作为防止新生内膜形成的药剂的前景。MK2是TGF0-P38应激活化蛋白激酶路径的下游,赋予特异性并且限制脱靶毒性。[0074]已表明,MK2i抑制VSMC增殖、迀移,以及最重要的,抑制合成表型调节。在离体器官培养模型中用MK2i处理人隐静脉HSV导致内膜增厚减少(图18。在体内鼠下腔静脉插入大动脉模型中,在植入之前对静脉移植物的单个20分钟离体MK2i处理在28天使壁厚减少了72%图19。这些数据表明MK2i是防止导致新生内膜形成的一系列事件的最全面的治疗方法之一。此外,外部支撑件可以通过延长其作用进一步消除新生内膜形成(图19。[0075]所述第一单体与所述第二单体的比率也没有特别的限制。在一些实施方案中,所述化合物包含约1摩尔%、5摩尔%、10摩尔%、15摩尔%、20摩尔%、25摩尔%、30摩尔%、35摩尔%、40摩尔%、45摩尔%或50摩尔%的所述第一单体。在其它实施方案中,所述化合物包含约1摩尔%至约50摩尔%的所述第一单体、约1摩尔%至约30摩尔%的所述第一单体或约1摩尔%至约15摩尔%的所述第一单体。在这样的实施方案中,所述聚合物的其余部分可以包含所述第二单体。[0076]在其它实施方案中,所述第一单体、第二单体或两者包含酯。本文使用的术语“酯”由式RiOC⑼R2或R1C⑼OR2表示,其中RjPR2可以独立地选自、但不限于任选取代的烷基、烯基、炔基等。术语酯包括“聚酯”或者包含两个或多个酯基的化合物。[0077]在一些实施方案中,烯丙基官能化的第一单体包含羧酸烯丙酯基团。在这种实施方案中,所述单体可包含随后用烯丙基官能化的羧酸酯基,或者所述单体可用羧酸烯丙酯基团来官能化。本文所述的羧酸烯丙酯基团可以由下式表示:O[0078][0079]在其它实施方案中,所述第一单体、所述第二单体或两者包含ε-己内酯CL和或其衍生物。例如,包含ε_己内酯的第一单体可以包含α-羧酸烯丙酯ε_己内酯ACCL单体。在一些实施方案中,所述化合物基于聚己内酯PCL,因为PCL具有用于血管应用的期望性质,包括生物相容性、合适的生物降解速率和机械顺应性。因此,在某些实施方案中,所述化合物包含聚(ε_己内酯_共-α-羧酸烯丙酯ε_己内酯共聚物PCL-ACPCL,并且本公开的化合物的一些实施方案可以包含下其中X和y是没有特别限制的整数。本公开的聚合物的实施方案还可以表征为X%聚(ε-己内酯_共-y%α-羧酸烯丙酯ε-己内酯)(x%PCL-y%ACPCL,其中X%和y%对应于摩尔比并且没有特别限制。[0080]在一些实施方案中,所述化合物是嵌段共聚物。“嵌段”共聚物是指包含组成单元或单体单元的一个或多个子组合的结构。在一些实施方案中,经由附加工艺从一种或多种可聚合单体衍生出组成单元。对于嵌段的数量没有限制,并且除非另有明确说明,否则在每个嵌段中,组成单元可以纯随机、交替随机、规则交替、规则嵌段或随机嵌段的配置来设置。[0081]如上所述,本公开的化合物可以包含可交联的烯丙基官能化单体。本文使用的术语“可交联的”、“交联”等是指聚合物链的一部分通过化学键连接至相同聚合物链的一部分或另一聚合物链的一部分,所述化学键将一或多个聚合物链的某一或多个原子连接起来。可以形成交联的示例性化学键包括共价键和氢键,以及疏水性、亲水性、离子或静电相互作用。在一些情况下,与通过非共价键交联的SMP材料相比,共价交联的SMP材料呈现出优异的形状记忆性质和热稳定性。[0082]交联可以自然和人为地进行。例如,在一些实施方案中,所述第一单体是可光交联的,其中术语“光交联”等在本文中用于指暴露于电磁辐射例如可见光和或紫外辐射时形成的交联。在一些实施方案中,可以通过暴露于具有约IOOnm至约300nm的波长的紫外光来形成光交联。本文使用的术语“交联”等可以包括术语“光交联”等。[0083]在一些实施方案中,所述烯丙基官能化单体包含可以交联的侧链含烯丙基基团例如羧酸烯丙酯基团)。在一些实施方案中,所述含烯丙基基团可以光交联至相同化合物或另一化合物的另一含烯丙基基团。[0084]在一些实施方案中,本公开的化合物可以进一步包含生物活性剂。术语“生物活性剂”在本文中用于指改变、促进、加速、延长、抑制、激活或以其它方式影响个体例如人)的生物学或化学事件的化合物或实体。所述生物活性剂掺入到化合物中的方式没有特别限制。在一些实施方案中,可以将所述生物活性剂掺入例如与其混合到所述化合物中。在一些实施方案中,所述生物活性剂可以经由硫醇-烯点击化学来共价结合至所述第一单体的含稀丙基基团。[0085]示例性的生物活性剂可包括、但不限于抗癌物质、抗生素、免疫抑制剂、抗病毒剂、酶抑制剂、神经毒素、阿片样物质、催眠药、抗组胺剂、润滑剂、镇静剂、抗惊厥剂、肌肉松弛剂、抗痉挛剂和肌肉收缩剂包括通道阻滞剂)、生长因子、缩瞳药和抗胆碱能药、抗寄生虫剂、抗原生动物剂和或抗真菌剂、细胞-细胞外基质相互作用的调节剂包括细胞生长抑制剂和抗粘附分子)、血管舒张剂、DNA、RNA或蛋白质合成的抑制剂、抗高血压剂、镇痛剂、退热剂、留体抗炎剂和非留体抗炎剂、抗血管生成因子、血管生成因子、抗分泌因子、抗凝血剂和或抗血栓形成剂、局部麻醉剂、眼用药、前列腺素、细胞应答调节剂、细胞、肽如本文所用包括多肽)、病毒和疫苗。[0086]在一些实施方案中,本公开的化合物是生物相容的。实际上,如较高水平的长期细胞生存力和健康细胞形态所表明的,同100%PCL相比,本公开的化合物和移植物的某些实施方案与内皮细胞EC更加生物相容。本文使用的术语“生物相容的”旨在描述当体内施用时通常不会引起不期望的或不利的副作用的物质的特性。例如,生物相容的物质可能不会引起诸如显著的炎症和或急性排斥的副作用。应认识到,“生物相容性”是一个相对术语,即使对于一些生物相容的物质也可以预期一些副作用。在一些实施方案中,生物相容的物质不会引起不可逆的副作用,并且在一些实施方案中,如果物质不引起长期副作用,则该物质是生物相容的。测定物质的一个试验是测量细胞在体外暴露于材料时是否死亡。例如,生物相容的化合物或移植物可导致小于约30%、20%、10%或5%的细胞死亡。[0087]附加地或替代地,本公开的化合物的一些实施方案是可生物降解的。如本文所用,术语“可生物降解的”描述了在生理条件下降解以形成可以被代谢或排泄而不损伤个体的物质的特性。在某些实施方案中,所述产物可以被代谢或排泄,而没有对个体的永久损伤。可生物降解的物质还包括在细胞内分解的物质。降解可通过水解、氧化、酶促过程、吞噬作用、其它过程及其组合而发生。物质的降解速率可以改变,并且可能为几小时、几天、几周、几个月或几年的时间,这取决于材料。[0088]本公开的化合物的实施方案可以进一步包含附加的官能团和或单体,以赋予所述化合物期望的特性。向所述化合物添加官能团或单体可以赋予所述化合物期望的官能度和或影响所述化合物的熔融温度。因此,可以将某些官能团或单体掺入所述化合物中以调整化合物的热机械特性。[0089]本公开的主题还包括包含任何本公开的化合物的形状记忆聚合物(SMP材料。在一些情况下,所述材料被用于形成移植物,例如用于血管例如静脉、动脉)的血管移植物。示例性的血管移植物可以包含多种交联聚合物,所述聚合物包含烯丙基官能化且可交联的第一单体以及不可交联的第二单体,并且所述移植物能够在临时形状和原始形状之间转换。[0090]术语“植入形状”是指通过在材料上施加力和或使材料暴露于某温度(即编程步骤而给予所述材料的形状。尽管所述材料可以保持其临时形状达任何时间长度,但所述形状之所以被称为临时的,是因为所述形状仅在外力施加于所述材料上时才存在。此外,如下所述,在一些实施方案中,当暴露于超过所述材料的熔融温度的温度时,所述材料可以失去其临时形状。[0091]术语“原始形状”是指当所述材料的聚合物处于其天然的、植入前的、无应变的状态时所述材料的形状。一旦材料处于其原始形状,材料通常会保持所述原始形状,除非外力等被施加到所述材料上。材料的一些实施方案,在以物理上无应力状态暴露于超过所述材料的熔融温度的温度时(即恢复步骤),恢复和或保持原始形状。构成所述材料的多个聚合物之间的交联在性质上是化学的或物理的)有助于在编程和恢复步骤期间防止不可逆的塑性变形。[0092]针对材料的临时形状或原始形状可以采取何种形状,没有特别的限制。在一些实施方案中,临时形状选自线状、片状、管状形状和对应于血管、血管补片、血管旁路移植物、血管支架的形状及其组合。同样地,在一些实施方案中,所述原始形状可以选自线状、片状、管状形状和对应于血管、血管补片、血管旁路移植物、血管支架的形状及其组合。如下面进一步讨论的,对于本公开的材料的某些治疗用途,某些形状可以是有利的。[0093]因此,本公开的材料的实施方案可以被归类为热机械SMP,由此,当在超过和或低于所述化合物的熔融温度下转变时,所述聚合物可以呈现出从临时形状到原始形状的转变。例如,材料最初可具有原始形状,并且可以通过将所述材料加热到超过其熔融温度同时向所述材料施加将所述材料模制或弯曲成期望的临时形状的力,来引起临时形状。如果随后将所述材料冷却到低于所述材料熔点的温度同时将所述材料保持在所述临时形状,则所述材料可以保持其临时形状,并且只要将所述材料维持在低于所述材料的熔融温度的温度下,所述材料可以基本保持该临时形状。随后,通过将材料加热到高于其熔融温度的温度,材料可以还原至其原始形状。[0094]本公开的化合物和包含本公开的化合物的材料可以包括宽范围的熔融温度。在一些实施方案中,所述化合物和包含所述化合物的材料包括约20°C至约50°C的熔融温度,包括约20°C、25°C、30°C、35°C、40°C、45°C和50°C的熔融温度。在一些实施方案中,所述化合物和材料包含处于或基本上接近生理温度例如,约37°C的熔融温度,使得当植入到个体体内时,所述材料可以经历开关式switch-like的形状转变。本公开的材料还可以包括较高的弹性恢复。在一些实施方案中,本公开的材料包括90%或更高的应变恢复率Rr和或应变固定率(Rf,并且在一些实施方案中,Rr和心可以独立地为约91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多。本公开的材料还可以拥有使其与血管相似并因此适合与血管结合使用和或作为血管替代物使用的性质。例如,材料的一些实施方案具有适合与血管系统一起使用的顺应性和延展性。一些实施方案还可以包括在37°C下约1.0至约200.OMPa的弹性模量,其可以适用于某些血管应用。[0095]本公开的材料的形状记忆性质可以通过将本公开的化合物改性来调整。所述材料的熔融温度和其它性质可以通过以影响所述烯丙基官能化第一单体的烯丙基基团的方式将化合物改性而改变。不受理论或机制的束缚,这是由于化合物的烯丙基可以影响所述化合物和包含所述化合物的任何材料的结晶度和网格点间隔的事实。因此,所述第一单体的摩尔浓度和或所述第一单体上的烯丙基基团的浓度和排列可以提供用于调整本公开的材料的热机械、形状记忆和生物学功能的有效手段。在一些情况下,通过改变所述材料的分子量或凝胶含量可以进一步调整某些实施方案的材料的性质。[0096]因此,本文所述的本公开的化合物和材料拥有优异且预料不到的优点,即具有可调性质,并且在一些情况下可以被调整为具有生理相关的熔融温度。用于调整所述化合物和材料的性质的方法包括但不限于改变所述聚合物中烯丙基官能化第一单体的摩尔浓度、改变所述烯丙基官能化第一单体中烯丙基基团的浓度以及改变所述聚合物中的第一单体、第二单体或其它单体的尺寸和分子量,或其组合。在某些实施方案中可以被调整来模仿一系列软组织。[0097]本公开的主题进一步包括用于治疗血管病症的方法。在一些实施方案中,所述方法包括向有需要的个体施用临时形状的血管移植物,所述移植物包含多种交联聚合物,所述交联聚合物包含烯丙基官能化且可交联的第一单体和不可交联的第二单体。实施方案的方法进一步包含允许所述血管移植物从所述临时形状转换成原始形状的步骤。从临时形状到原始形状的转换可以通过将所述移植物加热到超过所述多种聚合物的熔点而开始,并且在一些实施方案中,所述加热是由从所述个体发出的热量被动地完成的。[0098]施用所述移植物的步骤可以包括将所述移植物偶联至感兴趣的血管。如本文所用,术语“偶联”等是指通过任何手段将所述移植物与血管联接。在一些情况下,偶联是指将片状移植物包覆在血管周围。在其它情况下,偶联是指将线状移植物缝合到血管。在另外的其他情况下,偶联可以指通过管状移植物的开口插入血管。因此,术语“偶联”广义上是指相对于血管或其它治疗目标配置移植物的多种方法。[0099]术语“治疗”或“处理”是指意图治愈、减轻、稳定或防止疾病、病理学病症的对个体的医学管理。术语“病症”包括疾病、障碍等。“治疗”包括积极治疗,即专门针对改善病症的治疗,并且还包括病因治疗,即针对去除相关疾病、病理学病症或障碍的原因的治疗。此外,该术语包括姑息治疗,即用来缓解症状而不是治愈疾病、病理学病症或障碍的治疗;预防性治疗,即用来最小化或者部分或完全抑制相关疾病、病理学病症或障碍形成的治疗;以及支持性治疗,即针对改善相关疾病、病理学病症或障碍而用于补充其它特定疗法的治疗。[0100]此外,术语“个体”或“有需要的个体”是指施用目标,其任选地显示与特定疾病、病理学病症、障碍等有关的症状。本文公开的方法的个体可以是脊椎动物,例如哺乳动物、鱼、鸟、爬行动物或两栖动物。因此,本文公开的方法的个体可以是人、非人灵长类动物、马、猪、兔、狗、羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。该术语不表示特定的年龄或性别。因此,不论是雄性还是雌性的成年、新生个体都涵盖在其中。患者是指患有疾病或障碍的个体。术语“个体”包括人和兽类个体。[0101]可以通过本公开的移植物治疗的血管病症包括但不限于中风、动脉瘤、缺血血管、出血、闭塞、破裂血管、易破裂血管、狭窄、动脉粥样硬化、外周动脉疾病、动静脉痿或其组合。本领域普通技术人员在阅读本申请时会了解可以用本公开的材料治疗的其它血管病症以及非血管病症。[0102]所述移植物可以以其临时形状或其原始形状植入。在所述移植物以临时形状植入的情况下,所述治疗方法的实施方案可以进一步包括在施用步骤之前将临时形状的移植物冷却到低于熔融温度的温度的步骤。[0103]本公开的移植物的机械性质和热性质可以在该系统内调整,以更接近地匹配天然血管的机械性质和热性质。在一些实施方案中,本公开的移植物可以包括类似于天然动脉的弹性。与静脉移植物或其它合成移植物相比时,这种仿生可以允许本公开的移植物实现优异的结果。例如,静脉并非设计用于动脉通常经历的正弦流动条件且在动脉通常经历的正弦流动条件下不能良好地工作,并且也不包含类似于动脉的肌肉层。因此,诸如隐静脉移植物的静脉移植物可以经历动脉粥样硬化、内膜增生、血栓形成和再狭窄。此外,移植术和处理静脉的过程本身可以导致所述静脉的缺血性损伤。另一方面,由于具有弹性和模仿动脉的其它机械性质,本公开的移植物可以用作动脉移植物,具有较少或没有静脉移植物通常经历的副作用。[0104]另外,用于治疗血管病症的外科手术(例如传统的旁路手术通常是高度侵入性的,其可以延长患者恢复时间和住院时间并且限制那些患有动脉闭塞的患者的治疗选择。然而,本公开的移植物的实施方案可以包括促进手术并且使其侵入性更低的临时形状。例如,在一些实施方案中,移植物可以编程为细线状临时形状,其允许经由小口径导管施用并且可以允许沿着动脉操纵所述移植物。替代地,示例性的移植物可以经由联接至隧穿装置沿着动脉隧行tunnel。本领域普通技术人员会了解可以降低用于治疗血管病症的手术的侵入性的、用于施用所述移植物的其它临时形状和方法。[0105]在具体实施方案中,所述移植物可以用于旁路手术bypassprocedures。在一些实施方案中,所述移植物包括原始形状,其是通常采用细长管状形式的支架。通过将所述移植物包覆或放置在静脉移植物周围,可以将所述移植物偶联至静脉移植物的外侧。这种配置可以改善静脉对动脉循环的高压、高流量环境的适应性。在这种实施方案中,所述移植物可以包括片件的临时形状,从而通过如下方式使用所述移植物以支撑静脉移植物:将所述片件偶联(即包覆在所述静脉移植物周围并且随后允许所述移植物转变成其原始支架形状。[0106]本公开的治疗方法的一些实施方案还提供不需要横切天然动脉的旁路手术。例如,所述移植物可以包括线形(即,细长的线)的临时形状,以便于将使所述移植物插入个体以及便于沿着动脉操纵所述移植物。然后可以通过将所述移植物用缝线等绑至动脉来将所述移植物偶联至所述动脉,并且随后所述移植物可以转换成其原始血管旁路移植物形状。随后,可以实现从所述动脉进入相邻移植物的毛细管向内生长,从而相邻动脉的闭塞区域部分可以随着时间再生和再灌注。另外,在一些实施方案中,所述移植物可以包含和或可以与促进血管发生的生物活性剂例如肽、生长因子等联合施用。[0107]治疗还可以指将移植物放置于已经破裂或易于破裂的血管之内或之上。然后所述移植物可以包括血管补片的原始形状,其封闭并保护破裂或潜在的破裂。[0108]因此,本公开的化合物和移植物对于治疗血管病症的方法提供几个优点。首先,所述移植物可以包括原始形状,所述原始形状提供定制配合移植物,其避免了流动介导的血栓形成和增生。定制所述移植物的原始形状的能力也使其适用于诸如分支动脉的不寻常血管系统,以及适用于治疗其它非血管病症。定制临时形状的能力还允许本公开的移植物经由微创技术实现稳健且容易的手术放置。[0109]—旦植入,本公开的移植物可以提供承受类似于动脉的血管脉动的机械顺应性。此外,本公开的移植物的实施方案可以是生物相容的,并且任选地可以呈现出足够缓慢的可生物降解特性以允许血管系统愈合。本公开的移植物还可以具有促进微血管生长以修复受损血管组织的孔隙度。因此,本公开的移植物可以提供容易实施、具有成本效益且对个体的侵入性较小的治疗方法。[0110]另外,本公开的主题进一步包括可以包括套件,所述套件可以包括包含本公开的化合物的实施方案的材料,所述材料与用于施用所述材料的装置一起包装。如本领域普通技术人员会认识到的,适当的施用辅助装置将取决于移植物的临时形状和或期望的施用部位。[0111]实施例[0112]通过以下具体但非限制性的实施例进一步说明本公开的主题。以下实施例可包括表示在与本公开的主题相关的开发和实验过程中的各个时间收集的数据的数据编辑。[0113]实施例1[0114]该实施例描述了示例性X%PCL-y%ACPCL共聚物库的合成和表征。为制备该共聚物库,通过在ε-己内酯(CL的α-碳上的二异丙基胺锂(lithiumdiisopropylamineLDA-介导的负碳离子形成以及随后的氯甲酸烯丙酯添加,在单一反应中首先合成新型α-羧酸烯丙酯ε_己内酯ACCL单体(图1Α。更具体地,在250mL圆底烧瓶中,在-78°C下将经蒸馏的CL13.9mL,125mmol滴加到在无水THF200mL中的LDA125mL的THF正庚烷乙苯中的2M,250mmol。1小时后,将温度升至-30°C,滴加氯甲酸烯丙酯(13.3mL,125mmol。30分钟后,将温度升至〇°C并用饱和NH4Cl30mL终止反应。将粗品ACCL用H2OIOOmL稀释,用乙酸乙酯(300mLX3萃取,用Na2S〇4干燥,过滤,蒸发,并使用SilicaGelPremiumRfSorbentTechnologies,Norcross,GA和在己烧中的10%乙酸乙酯,通过柱层析纯化。产率:58%14.3g,72mmol锁總齡X曝,其中Klextracted是在一氯甲feĉ中温育2天并随后干燥之后的质量,而minitial是初始质量;b备《綴mi,其中诚纪=139.5Jg,100%结晶PCL的熔化焓。[0129]在37°C下等温评估SMP试验膜的机械性质以测定对于血管应用的适用性。与100%PCL-二甲基丙烯酸酯对照表3,对于y=4.16-14.50%:37°C下的拉伸模量Etr37°C=55.0-2.2Mpa相比,弹性是相同的数量级或者低一级,这对于血管应用而言可以认为是期望的顺应性。较高y%ACPCL的交联共聚物膜显示出较低Etr37°C的数量级,其更接近地匹配天然动脉的数量级,并且主要是这些在37°C下部分或完全熔融的材料的结果。断裂应力〇max在3.3-0.12MPa之间,并且大多数材料在37°C具有良好的延展性,每种试验膜的断裂应变emax超过85%,但85%PCL-15%ACPCL的emax为28%。这些实验表明,交联SMP库对于血管应用具有适当的延伸性和顺应性。[0130]表3.交联SMP膜的机械性质和形状记忆性质[0132]a通过在37°C下以0.IMPamirT1的应力斜率ramp进行拉伸试验来测定的机械性质;b由应力受控热机械循环测定的形状记忆性质。描述了在变形到最大应变E1N之后,与第N次循环(εΡN-I的开始相比,形状恢复的好坏程度;6限定了在卸载应力之后维持编程形状ε“Ν以获得临时形状^N的能力。f96%PCL-04%ACPCL试验膜(其中Xg=36·7±8·6%具有Rr1=99·9±0·2,Rr⑻=99.8±0.4%*RKN=99.8±0.1%。[0133]实施例3[0134]该实施例描述了SMP形状的制备,用来通过应力受控热机械循环来评估形状记忆性质(图4A-4C。通过将聚乙烯醇PVA涂覆的0.90mm0.D.玻璃毛细管浸入聚合物膜预备溶液中以及如上UV交联,来制备封端聚合物管长度为1.0-2.Ocm,I.D.为0.90mm,0.D.为1.0-ΐ.6mm。将含有所述管的毛细管干燥并浸入去离子H2O和100%乙醇中,然后手动将所述管从毛细管拉出。将所述管用H2O洗涤,干燥,并且通过将所述管的开口侧浸入聚合物溶液中以及UV交联来将其封闭。通过首先激光蚀刻EpilogLaSer,G〇lden,CO含有CAD设计的吉他的2mmTOMS模具,然后将94%PCL-06%ACPCL聚合物溶液浇入模具中以及在48°C热板上进行UV交联365nm,26.1Jcm—2,290mWcm—2,来制备包含94%PCL-06%ACPCL的吉他形状。[0135]第一次循环后的形状恢复RrN,其表明材料恢复其原始形状例如管状形状)的定量能力,对于每种材料组合物的试验膜都超过98%,85%PCL-15%ACPCLRr⑼=86.9土4.7%除外表3。形状固定性Rf表示材料以临时形状例如线状形状固定的能力,并且对于每种材料组合物的所选膜都超过98%。96%PCL-04%ACPCL和89%PCL-11%ACPCL的三个连续热机械循环的说明(图4B和4C图示了这些SMP的形状编程和恢复的可重复性。形状记忆演示进一步肯定了所述材料在生物医学应用中的实用性图5A-5F和图9A-9C,包括对于在37°C下的动脉旁路移植术中的微创导管或腹腔镜部署而言期望的线状至管状的转变。大多数共聚物拥有优异的、紧密可控的形状记忆能力。[0136]实施例4[0137]该实施例评估了结构-功能关系,以更好地阐明材料性质Tm、ΔH^ThEtr37°C、〇max、emax、Rr⑼、Rf⑼)与理化性质(y%ACPCL、Mn、Mw、PDI、XG的相关性。简而言之,构建一个13X10矩阵,其含有10个聚合物膜中的每一个的每个待比较变量(13个变量的平均值(图6。将矩阵值标准化至其Z-记分,以便更易于变量间比较,并且使用MATLABMathWorksInc.,Natick,MA计算和绘制协方差矩阵。[0138]最接近绝对值1的协方差covs表明变量之间最强的相关性,正值和负值分别表明正相关和负相关。热性质、Etr37°C和〇max与y%ACPCL密切相关cov=-〇.80-0.94,表明摩尔组成对这些性质的主导作用。不受理论或机制的束缚,摩尔组成对某些材料性质的主导可以通过改变烯丙基含量同时改变交联网络的结晶度和网格点间隔的事实来解释。Rr⑽也受到摩尔组成的影响(C〇V=-0.60,然而可以想象的是,可以调节编程参数例如固化和变形温度、应力或应变速率)以改善较高y%ACPCL共聚物的RrN具有很强的相关性c〇V=0.78,表明可以提高Mn以改善这些SMP的延伸性。另外,可以调整Xg以增加Rf⑽(cov=-〇.54和AHmcov=-〇.46。因此,多种材料性质受到摩尔组成的影响,并且许多可以经由调节其它理化性质来调整,以包含具有某些热、机械和形状记忆性质的PCL-ACPCLSMPo[0139]实施例5[0140]该实施例描述了用于评估膜的生物相容性的血管相容性研究。将人脐静脉内皮细胞HUVEC接种在聚合物膜上,并使用刃天青测定法在四天的过程中测量其生存力(图7。为防止细胞附着在试验膜下面的组织培养聚苯乙烯TCPS上,用1%琼脂糖溶液涂覆孔。将琼脂糖涂覆孔干燥,用100%乙醇洗涤,UV灭菌,并用MesoEndo内皮细胞生长培养基(Cel1AppIications,Inc·,SanDiego,CA洗涤。然后将乙醇浸取、培养基浸泡的聚合物盘(约31mm2,约50μΜ厚)放置在琼脂糖涂覆孔上,并将5代红色荧光蛋白表达HUVECP5RFP-HUVEC470个细胞mnf2直接接种在膜表面、TCPS阳性对照)和1%琼脂糖(阴性对照)上。1.5小时后,加入150yL培养基。[0141]经由刃天青测定法在9、35和91小时时间点评估生存力。简而言之,将刃天青MesoEndo中5μΜ加入到每个孔中,在37°C下温育4小时,并且在In_finite®M1000Pro读板器TecanGroupLtd,SanJose,CA上读取上清液的560590nm激发发射。基于TCPS上的RFP-HUVEC荧光的标准曲线来计算活细胞数量,并且将%细胞生存力标准化为TCPS对照。所有样品在生物学四重测试中进行试验。[0142]已知100%PCLSigma-Aldrich,Mn=70-90kDa是生物相容性的,因此被选作对照膜。接种后9小时,与100%PCL59.4±4.9%相比,试验SMP膜上的HUVEC生存力(相对于TCPS为60.0-65.2%没有统计学上显著的差异。在较晚的时间点,所有共聚物膜上的HUVEC生存力(35小时为102·9-106·7%,91小时为85·0-103·0%大于100%PCL分别为66·0土14.4%和64.1±32.0%上的生存力。[0143]另外,通过将P5人冠状动脉内皮细胞(hCAECCellApplications,Inc.,SanDiego,CA直接接种到聚合物盘上来评估细胞形态。在盘或TCPS对照上温育3天后,用4%多聚甲醛固定细胞(15分钟),用0.5%TritonX-100透化(10分钟),并用10%牛血清白蛋白封闭(30分钟)。然后将细胞与2μΜEthidiumHomodimer-I10分钟)以及50μΜAlexa.Fluor®488PhalloidinMolecularProbes,Eugene,0R20分钟)一起温育。在LSM510META倒置共焦显微镜CarlZeiss,LLC,Thormwood,NY上对聚合物表面上的细胞成像,同时用NikonEclipseTi倒置焚光显微镜(NikonInstrumentsInc.Melville,NY使TCPS对照成像。使用ImageJ软件NIH,Bethesda,MD对图像进行后处理和分析。3天后所有膜上的hCAEC共聚焦显微镜显示了标记鹅卵石形态学(图8A-8E。因此,SMP与血管EC相容,并且当用作动脉旁路移植物时可能会内皮化。[0144]实施例6[0145]该实施例描述了为评估本公开的化合物和移植物的治疗活性而进行的体内动脉旁路移植术。SMP管状移植物被用来提供通过体内大鼠颈动脉结扎模型中的闭塞区域的血流的导管。选择89%PCL-11%ACPCL共聚物作为管状结构体,因为它拥有形状记忆性质(Rf和Rr99%、接近体的Tm温37.9°C和91小时后的高EC生物相容性(103.0%图9A至9C。[0146]在即将手术前,将包含89%PCL-11%ACPCL的封端SMP移植物(I.D.为0.9cm,0.D.为I.2cm,长度为1.5cm进行UV灭菌,并制备含有C16和Ac-SDKP的胶原凝胶。对SpragueDawley大鼠进行左颈总动脉的两次结扎,作为完全血液停止的模型(图10A。试验组包括“聚合物+肽”、“仅肽”和“未处理”试验组。在“聚合物+肽”组中,在结扎后立即将带有两个封闭端的SMP管放置在整个闭塞区域上,通过缝合将每个管端系在天然动脉上,并且通过棉签应用,将结构体和动脉埋入含有促血管生成C16和抗炎Ac-SDKP肽的胶原凝胶。在“仅肽”组中,只有含肽胶原凝胶在结扎后立即应用。在“未处理”组中没有应用聚合物或肽。使用不可降解的缝线对所有切口进行缝合闭合。根据疼痛需要,每8-12小时给予大鼠丁丙诺啡0.05mgkgSQ并监测两周。[0147]植入两周后,在肝素化盐水(1:20稀释)中使用0.ΙμΜ直径的FluoSpheres®羧酸酯改性红色焚光微球LifeTechnologiesCorp.,Carlsbad,CA来进行焚光微血管造影,以评估毛细管生长和血液灌注的面积。在3小时的灌注事件内,使用LSM5IOMETA倒置共焦显微镜CarlZeiss,LLC,Thormwood,NY观察珠粒。在光切割温度OCT包埋聚合物-动脉界面周围的大鼠组织,在-80°C冷冻24小时,并使用冷冻切片机切片5μΜ切片)。[0148]为识别聚合物-动脉界面周围的血管细胞,将冷冻切片用作为内皮和白细胞细胞标记物的小鼠抗大鼠藻红蛋白(PE缀合的CD31抗体克隆TLD-3A12,BDBiosciences染色,然后用Hoechst33258核染色剂LifeTechnologies,Inc.复染。使用NikonEclipseTi倒置荧光显微镜NikonInstrumentsInc.Melville,NY来捕获IF-染色的OCT切片的图像。[0M9]2周后,“聚合物+肽”组的来自使用荧光微血管造影的荧光珠粒检测的极强荧光信号(图11A表明血液流经管状结构体。在其它试验组(图IlB和图11C中几乎没有可见荧光,表示在没有这种组合处理的情况下几乎完全闭塞。对来自HE染色的紫色粉红色微血管网络的观察(图12A和图12B以及“聚合物+肽”组的CD31+血管细胞的荧光(图13图示了经由毛细管互联的聚合物管与天然动脉之间的吻合。[0150]实施例7[0151]该实施例显示了本发明的实施方案的特性。[0152]本发明的一个实施方案是交联的x%PCL_y%ACPCL的组合物y=10_15%,从而实现定制配合能力、健康VSMC表型的调节以及表面涂层介导的持续单向MK2i递送。[0153]该实施方案包括这样的SMP,其具有下列中的至少一者(以任意组合的形式):高形状固定性和形状恢复95%参见图15,以确保外部支撑件的有效包覆;熔融温度50%的直径约750μΜ的孔(图20,从而为了有效的营养和氧气传输而促进新生外膜生长和超出外支架外侧的延伸;缓慢降解至少几个月),以在静脉向动脉循环的关键适应期期间维持足够的机械支持;肝素涂层(“储库”),以实现MK2i的单向持续释放。带正电的MK2i可以以类似于其它肝素结合肽的方式负载到含肝素水凝胶中,并基于肝素浓度释放;以及期望的MK2i释放曲线50ygMK2i天),以在28天内以等同于典型静脉吻合的体积实现ΙΟΟμΜ天。肝素浓度控制阴离子电荷的密度和肝素层的孔隙度,为诸如阳离子MK2i的药物提供可变的“释放窗口”。也可以控制MK2i浓度来改变释放量和动力学。[0154]实施例8[0155]该实施例显示了本发明的SMP的定制配合工艺。本发明在体温下具有优异的形状记忆能力。本发明的SMP外支架的实例可包含5种不同的x%PCL-y%ACPCL共聚物y=10%、11%、12%、13%、14%和15%,熔融温度为28-37°C。首先,支架可制作成具有8mm直径以宽松地配合在典型的人隐静脉HSV周围(约2_的间隔以允许新生外膜生长),具有0.5mm厚度以允许显著的可变形性,带有3.Icm长臂和Icm侧臂以充分覆盖静脉吻合。与其它外部网状物类似,可制造直径为750μΜ、孔隙度50%的大孔,以防止缺血并促进外膜生长和外向重塑。[0156]本发明包括SMP外部网状物,其熔融温度落在血管通路操作温度(28-37°C范围内,并且含有大孔:阳模可3D打印(图20a-b和装配,然后以聚二甲基硅氧烷PDMS包埋以制作含有通道(孔生成器)的阴模(图20c-d。然后可将PDMS模具放置在玻璃模具中(图20d。然后TOMS与玻璃阴模之间的空间可用聚合物溶液[在二氯甲烷中的25wtvol%的叉%?0^1%八0卩0^7=10%、11%、12%、13%、14和15%、1^七八01%的2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮]填充,并且UV交联4.89Jcm2,18.ImWcm24。然后机械切割PDMS以保留SMP支架(图20e。这些模具可以调整到y形状形式(图20f。[0157]肝素涂层可通过首先在SMP的腔面上形成聚(3,4_二羟基-I-苯丙氨酸)(聚DOPA薄层来实现。然后,肝素的胺基团可共价缀合到聚DOPA上(图21aJMP支撑件的腔面可浸入TrispH8.5和乙醇Vtris:Vzif=7:3与I-DOPA的混合物中12小时。然后可将DOPA涂覆面浸入具有不同浓度(1、10和50gL的肝素溶液(pH7.4中24小时。然后AlexaFluor568缀合的MK2i在IOOyLPBS中10、100或ΙΟΟΟμΜ可与肝素涂覆支架样品一起在37°C温育2小时。然后,在每个时间点(0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时,然后每天并持续28天加入新鲜PBS,以模仿体内“无限沉降”状态,如我们先前所示。收集的上清液可在读板器上读取激发发射578603nm,并与未负载SMP肝素和仅药物-AleXaFluor568的对照进行比较,以得出标准曲线。[0158]在此范围内的MK2i剂量应该允许在28天内50yg天的MK2i释放以达到ΙΟΟμΜ天,其为用于防止体积上等同于典型肘前静脉直径为3_,厚度为230微米的静脉移植物内膜增生的有效剂量。尽管静脉壁增厚持续超过12周进入动脉暴露,MK2i的2-4周持续释放曲线可能是理想的,因为大部分VSMC增殖和迀移发生在该窗口内,并且MK2i通过其抗增殖效力抑制VSMC作用。[0159]如预期的那样(图21b,最完整的储库层具有最小网眼尺寸的最高交联产生最持续的释放,而最不完整的支架最大的网眼尺寸呈现出最突发的释放。该数据表明,当新生内膜形成由于VSMC增殖和迀移而加速最快时,可以改变储库层的完整性以实现在关键的2-4周时间段内的持续释放曲线。然而,因为预期到所用储库材料(明胶凝胶的体内加速降解,所以可使用阴离子肝素涂层来代替阳离子MK2i。[0160]不受理论或机制的束缚,毛细血管形成是因为分布在整个聚合物-动脉界面的C16和Ac-SDKP肽的促血管生成、抗炎活性,从而提供了血液经由沿血液停止方向生成的压力梯度而被转移到聚合物结构体并返回至天然动脉的方式。因此,经由毛细管连接与天然血管系统联接的管状结构体可以为闭塞动脉提供额外的导管,并且可以消除在动脉旁路移植术过程中进行动脉横切的需要。[0161]应该理解,在不脱离本文公开的主题的范围的情况下,可以改变本公开的主题的各种细节。此外,本文提供的描述仅用于说明目的,而并非用于限制的目的。[0162]尽管本文使用的术语被认为是本领域普通技术人员很好理解的,但是提供本文所述的定义以便于解释本公开的主题。[0163]除非另外定义,否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本公开的主题所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。尽管在本公开的主题的实践或试验中可以使用与本文所述的那些相似或等同的任何方法、装置和材料,但是现在描述了代表性的方法、装置和材料。[0164]术语“包含”、“包括”和“具有”旨在是包含性的,并意味着可能存在所列举要素之外的其它额外要素。[0165]根据长期以来的专利法公约,在本申请中使用的英文术语“a”、“an”和“the”是指“一或多”。因此,例如,对“聚合物”的提及包括多种此类聚合物,以此类推。[0166]除非另外指明,否则说明书和权利要求书中使用的表示成分的量、性质例如反应条件等的所有数字应理解为在所有情况下均被术语“约”修饰。因此,除非有相反指示,否则本说明书和权利要求书中提出的数值参数是近似值,其可以根据本公开的主题试图获得的期望性质而变化。[0167]如本文所用,在涉及质量、重量、时间、体积、浓度或百分比的数值或量时术语“约”是指在一些实施方案中涵盖±50%的变化、在一些实施方案中涵盖±40%的变化、在一些实施方案中涵盖±30%的变化、在一些实施方案中涵盖±20%的变化、在一些实施方案中涵盖±10%的变化、在一些实施方案中涵盖±5%的变化、在一些实施方案中涵盖±1%的变化、在一些实施方案中涵盖±0.5%的变化以及在一些实施方案中涵盖±0.1%的变化,因为这些变化适合于执行所公开的方法。[0168]如本文所用,范围可以表示成由“约”一个特定值和或到“约”另一个特定值。还应该理解的是,本文公开了许多数值,并且除了值本身之外,每个值也在本文中被公开为“约”特定值。例如,如果公开了值“10”,那么“约10”也被公开。还应该理解的是,两个特定单元之间的每个单元也被公开。例如,如果公开了10和15,则还公开了11、12、13和14。[0169]在整个文件中,提到了参考文献。所有这些参考文献通过引用并入本文。[0170]参考文献[0171]I.A.Lendlein,S.KeIch,AngewandteChemieInternationalEdition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权利要求:1.化合物,其包含:至少一种烯丙基官能化且可光交联的单体;和不可光交联的第二单体。2.权利要求1的化合物,其中第一单体包含羧酸烯丙酯基团。3.权利要求1的化合物,其中所述第一单体、所述第二单体或两者是酯。4.权利要求1的化合物,其中所述第一单体、所述第二单体或两者包含ε_己内酯CL。5.权利要求1的化合物,其中所述化合物包含聚(ε_己内酯_共-α-羧酸烯丙酯ε-己内酯。6.权利要求1的化合物,其中所述化合物包含约1摩尔%至约30摩尔%的所述第一单体。7.权利要求1的化合物,其还包含生物活性剂。8.权利要求7的化合物,其中所述生物活性剂包括功能肽、生长因子、化学治疗剂或其组合。9.权利要求1的化合物,其中所述化合物是可生物降解的、生物相容的、生物吸收性的或其组合。10.上述权利要求中任一项的化合物,其中所述化合物在约20至约50°C是机械顺应的。11.可植入的血管移植物,其包含:至少一种交联聚合物,所述聚合物包含可交联的第一单体和不可交联的第二单体;其中,所述移植物能够在原始形状和植入形状之间转换。12.权利要求11的移植物,其中第一单体是烯丙基官能化的并且包含羧酸烯丙酯基团。13.权利要求11的移植物,其中所述第一单体、所述第二单体或两者是酯。14.权利要求11的移植物,其中所述第一单体、所述第二单体或两者包含ε-己内酯CL〇15.权利要求11的移植物,其中所述多种交联聚合物包括聚(ε_己内酯_共-α-羧酸烯丙酯ε-己内酯聚合物。16.权利要求11的移植物,其中所述多种交联聚合物包含约1摩尔%至约30摩尔%的所述第一单体。17.权利要求11的移植物,其中所述多种交联聚合物包括约20°C至约50°C的形状转变温度。18.权利要求17的移植物,其中所述移植物被配置成当被加热到超过所述多种交联聚合物的形状转变温度时从所述原始形状转变为所述移植形状。19.权利要求11的移植物,其中所述原始形状选自线状、片状、管状形状、对应于血管、血管补片、血管旁路移植物、内外血管支架的形状及其组合。20.权利要求11的移植物,其中所述移植形状选自对应于血管、血管补片、血管旁路移植物、内外血管支架的形状及其组合。21.权利要求11的移植物,其中所述原始形状是所述移植形状的压缩形式。22.权利要求11的移植物,其还包含生物活性剂。23.权利要求22的移植物,其中所述生物活性剂是下列中的至少一种:多效剂,生长因子,肽,核酸,药理学试剂,MK2抑制剂,抗增殖剂,抗迀移剂,抗炎剂,或抗纤维化剂。24.权利要求22的移植物,其中所述生物活性剂是下列中的至少一种:雷帕霉素,他克莫司,紫杉醇,马立马司他,地塞米松,吡格列酮,AZX,或西洛他唑。25.权利要求11的移植物,其中所述移植物具有50-100%的形状固定性和50-100%的形状恢复。26.权利要求11的移植物,其中在37°C下的杨氏模量为约0.05-200MPa。27.权利要求11的移植物,其中所述多种交联聚合物是可生物降解的、生物相容的、生物吸收性的或其组合。28.权利要求11的移植物,其中所述植入形状是对应于血管的形状。29.可植入的组织支撑装置,其为围绕组织的可生物降解聚合物支架的形式,所述聚合物支架包含至少一种交联聚合物,所述聚合物包含:至少一种可交联的单体和或至少一种形状记忆聚合物;其中所述装置能够在原始形状和植入形状之间转换;和其中所述装置在约20°C至约50°C的温度是机械顺应的。30.权利要求29的装置,其中所述至少一种单体是烯丙基官能化的且包含羧酸烯丙酯基团。31.权利要求29的装置,其中所述至少一种单体、所述第二单体或两者包含ε-己内酯CL〇32.权利要求29的装置,其中所述多种交联聚合物包括聚(ε-己内酯_共-α-羧酸烯丙酯ε-己内酯聚合物。33.权利要求29的装置,其中所述多种交联聚合物包含约1摩尔%至约30摩尔%的所述第一单体。34.权利要求29的装置,其中所述移植物具有50-100%的形状固定性和50-100%的形状恢复。35.权利要求29的装置,其中在37°C下的杨氏模量为约0.05-200MPa。36.权利要求29的装置,其中所述组织是静脉或动脉。37.权利要求36的装置,其中所述装置在所述静脉或动脉的外部。38.权利要求37的装置,其中所述装置具有形状记忆以在植入时配合在所述组织周围。39.权利要求29的装置,其中所述装置在血管移植物吻合的外部。40.权利要求29的装置,其中所述装置进一步包含至少一种生物活性剂。41.权利要求40的装置,其中所述生物活性剂是下列中的至少一种:多效剂,生长因子,肽,核酸,药理学试剂,MK2抑制剂,抗增殖剂,抗迀移剂,抗炎剂,或抗纤维化剂。42.权利要求40的装置,其中所述生物活性剂是下列中的至少一种:雷帕霉素,他克莫司,紫杉醇,马立马司他,地塞米松,吡格列酮,AZX或西洛他唑。43.权利要求29的装置,其中所述装置形成无接缝且无缝线的护套。44.权利要求29的装置,其中所述护套是网状物或结网状物。45.权利要求36的装置,其中所述装置是网状物或结网状物。46.权利要求29的装置,其中所述装置以模仿所述组织的顺应性性质的方式具有弹性径向表现。47.权利要求29的装置,其中所述装置可通过沿其长度延伸或弯曲中的至少一者而变形以适应所述组织的形状。48.权利要求29的装置,其中所述装置是网状物或是结网状物,并且包含纤维。49.权利要求44的装置,其中所述网状物是编的或织的。50.权利要求29的装置,其中所述装置是血液透析移植物或任何旁路移植物。51.权利要求29的装置,其中所述装置在血管通路操作温度接近体温下定制配合。52.权利要求29至15之一的装置,其中所述聚合物支架是形状记忆聚合物。53.权利要求29至51之一的装置,其中所述聚合物支架是形状记忆聚合物并且具有在体温或接近体温的转变或形状转变温度。54.权利要求29至51之一的装置,其中所述聚合物支架具有一种可光交联的单体和一种不可光交联的单体。55.权利要求29至51之一所述的装置,其中所述聚合物支架具有一种烯丙基官能化的单体和一种非烯丙基官能化的单体。56.权利要求29至51之一的装置,其中所述原始形状是所述移植形状的压缩形式。57.权利要求11至28之一的移植物,其中所述聚合物支架是形状记忆聚合物。58.权利要求11至28之一的移植物,其中所述聚合物支架是形状记忆聚合物并且具有在体温或接近体温的形状转变温度或熔融温度。

百度查询: 范德比尔特大学 由退伍军人事务部代表的美国政府 形状记忆外支架的开发与血管应用

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