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申请/专利权人：伊诺药物研究(南京)有限公司

摘要：本发明涉及药物制备技术领域，且公开了一种盐酸兰地洛尔的合成方法，采用对羟基苯丙酸和S‑‑‑4‑氯甲基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环作为起始物料，价格低廉，并优化了反应条件，收率更高，成本更低，选用价格低廉的间硝基苯磺酰氯和R‑缩水甘油合成中间体II，工艺、质量稳定，成本远低于市售价格，采用羰基二咪唑与吗啉、乙二胺反应合成中间体IV，自制成本远低于市售价格，大大节约成本，且反应条件温和，易于纯化，产品色谱纯度能达到99.75%，反应收率高，收率达到了85%，适用于工业化生产。

主权项：1.一种盐酸兰地洛尔的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤（1）中间体I的合成：向反应器A中加入有机溶剂、对羟基苯丙酸、碳酸钾、氢氧化钾和四丁基溴化铵，加热升温至100-110℃，搅拌1h，加入S---4-氯甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环，搅拌5-9h，得到所示中间体I ;步骤（2）中间体II的合成：向反应器B中加入R-缩水甘油与三乙胺溶液，降温至-20℃，搅拌混合，滴加间硝基苯磺酰氯，反应48h，得到所示中间体II ;步骤（3）中间体III的合成：向反应器C中加入乙腈溶剂、中间体I、碳酸钾、中间体II，加热搅拌，升温至60-70℃反应20h，得到所示中间体III； ;步骤（4）中间体IV的合成：向反应器D中加入二氯甲烷溶剂、N,N’-羰基二咪唑、吗啉，20-30℃下搅拌6-10h，得到中间态，再加入乙二胺，加热回流，在35-40℃反应24h，得到所示中间体IV ;步骤（5）中间体Ⅴ兰地洛尔的合成：向反应器E中加入1,4-二氧六环溶剂和中间体IV，加热搅拌，升温至50-60℃，加入中间体III，反应24h，得到所示中间体Ⅴ兰地洛尔 ;步骤（6）中间体Ⅵ草酸兰地洛尔的合成：向反应器F中加入无水乙醇溶剂和中间体Ⅴ兰地洛尔，在20-30℃滴加无水草酸和无水乙醇，在40-45℃搅拌30min后，降温至15-20℃，析晶2h，得到所示中间体Ⅵ草酸兰地洛尔 ;步骤（7）Ⅶ盐酸兰地洛尔的合成：向反应器G中加入纯化水和中间体Ⅵ草酸兰地洛尔，在0-10℃分批加入碳酸氢钠和氯化钠，得到中间体Ⅴ兰地洛尔，加入到异丙醇溶剂中，在60-65℃搅拌溶解，滴加20%盐酸异丙醇溶液，调节pH为5-6，降温析晶，过滤，减压干燥，得到所示Ⅶ盐酸兰地洛尔 。

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