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申请/专利权人：上海柯君医药科技有限公司

摘要：一种药物组合物，其包含式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、环糊精以及任选的缓冲剂。还提供所述药物组合物的制备方法及其用于治疗血管疾病或抑制血小板聚集的方法。

主权项：权利要求书1.一种药物组合物，其包含:式⑴所示的化合物： 或其药学上可接受的盐，和环糊精，其中6=表示具有Z或E构型的双键；Ri选自下组：氢、卤素、硝基、氤基、羟基、氨基、烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基和杂块基，其中烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基和杂块基各自任选地被一个或多个Ra取代；R2为-CORb；R3选自下组：氢、烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基、杂块基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基、杂块基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被氤基、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基或杂块基取代；L选自下组：直键、烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基、杂块基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基、杂块基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个Rf取代；W选自下组： 其中的*末端连接至L；R4选自下组：氢、烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基、杂块基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基、杂块基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被氤基、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基或杂块基取代；各个Ra独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氤基、硝基或-NRCRd；Rb选自下组：氢、羟基、烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基、杂块基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基、杂芳基、-NRCRd和-ORe；RC和Rd各自独立地选自下组：氢、烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基、杂块基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基、杂块基、芳基和杂芳基任选地被氤基、卤素、羟基或氨基取代；Re选自下组：氢、烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基、杂块基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基、杂块基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被氤基、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基或杂块基取代；各个Rf独立地选自下组：氢、氤基、卤素、羟基、氨基、烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基、杂块基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基；或者两个Rf与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的环烷基或者饱和或部分不饱和的杂环基，其中环烷基和杂环基各自任选地被氤基、卤素、羟基、氨基或烷基取代；Rg选自下组：氢、烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基、杂块基、饱和或部分不饱和的环烷基、饱和或部分不饱和的杂环基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基、杂块基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被氤基、卤素、羟基或氨基取代;n为0、1、2、3、4或5。 2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述环糊精为8-环糊精。3.根据权利要求2所述的药物组合物，其中所述m环糊精为磺丁基醍书-环糊精、环丁基烷基醍书-环糊精或羟丙基书-环糊精。4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为溶液。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述溶液包含0.1-10mgmL,0.2-10mgmL,0.3-5mgmL,0.4-2mgmL,0.5-1mgmL或0.6-0.9mgmL的所述化合物或其药学上可接受的盐。6.根据权利要求4或5所述的药物组合物，其中所述溶液包含20-400mgmL,30-300mgmL,40-300mgmL,50-250mgmL,60-200mgmL,70-150mgmL或80-100mgmL的所述环糊精。7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述环糊精与所述化合物或其药学上可接受的盐的重量比为50:1至400:1,50:1至300:1,50:1至250:1,60:1至250:1,70:1至200:1,80:1至150:1或90:1至120:1,其中所述化合物的药学上可接受的盐的重量以其中包含的所述化合物的重量计。8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其还包含缓冲剂。9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中所述缓冲剂为酸性缓冲剂。10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述酸性缓冲剂选自磷酸、盐酸、琥珀酸、乙酸、酒石酸、乳酸、枸椽酸、苹果酸、羟基乙酸或其水合物。11.根据权利要求10所述的药物组合物，其中所述酸性缓冲剂为一水枸椽酸。12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述溶液包含1-3mgmL,1-2.5mgmL或1-2mgmL的一水枸椽酸。13.根据权利要求4-11中任一项所述的药物组合物，其具有3至4的pH值。14.根据权利要求4-11中任一项所述的药物组合物，其为将所述溶液冻干后形成的冻干组合物。15.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中选自下组：氢、卤素、硝基、氤基、羟基、氨基、烷基和杂烷基，其中烷基和杂烷基各自任选地被一个或多个Ra取代。 16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中Ra各自独立地选自卤素、羟基、氨基、氤基或硝基。17.根据权利要求15所述的药物组合物，其中为卤素、氤基、甲基或三氟甲基。18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中Ri为氟或氯。19.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中R2为-CORb,Rb选自下组：氢、羟基、烷基、烯基、块基、杂烷基、杂烯基、杂块基、饱和或部分不饱和的环烷基、-NRCRd和-ORe。20.根据权利要求19所述的药物组合物，其中T和Rd各自独立地选自氢、烷基或烯基，其中烷基和烯基各自任选地被卤素或羟基取代。21.根据权利要求19所述的药物组合物， 烷基、烯基、杂烷基、杂烯基、芳基和杂芳基，其中烷基、烯基、杂烷基、杂烯基、芳基和杂芳基各自任选地被氤基、卤素、羟基、氨基或烷基取代。22.根据权利要求19所述的药物组合物，其中R2为-CORb,Rb为氢、羟基、烷基、饱和的环烷基或-OReo23.根据权利要求22所述的药物组合物，其中IT为烷基，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。24.根据权利要求19所述的药物组合物，其中R2为-CO-环丙基或-COOCH3O25.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中R3选自氢、烷基、烯基、杂烷基或杂烯基，其中烷基、烯基、杂烷基和杂烯基各自任选地被氤基、卤素、羟基、氨基或烷基取代。26.根据权利要求25所述的药物组合物，其中R3为氢或任选地被卤素、羟基、氤基或氨基取代的烷基。27.根据权利要求25所述的药物组合物，其中R3为氢、甲基、乙基或丙基。28.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中L选自下组：直键、烷基、杂烷基、饱和或部分不饱和的环烷基和饱和或部分不饱和的杂环基，其中烷基、杂烷基、环烷基和杂环基各自任选地被一个或多个Rf取代。 29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中Rf各自独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、烷基和杂烷基。30.根据权利要求28所述的药物组合物，其中两个Rf与它们所连接的原子一起形成任选地被氤基、卤素、羟基、氨基或烷基取代的饱和或部分不饱和的环烷基。31.根据权利要求28所述的药物组合物，其中L为任选地被一个或多个Rf取代的烷基。32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中各个Rf独立地选自氢、卤素、羟基、甲基和乙基。33.根据权利要求28所述的药物组合物，其中L为直键、-CH、-CHCH3-或-CCH32-。?* 34.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中W为*。。圣、或 37.根据权利要求36所述的药物组合物，其中Rg选自氢、烷基或杂烷基，其中烷基和杂烷基各自任选地被卤素、羟基、氤基或氨基取代。38.根据权利要求37所述的药物组合物，其中Rg为氢、甲基或乙基。39.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中R4为氢、烷基、烯基、杂烷基、 杂烯基或芳基，其中烷基、烯基、杂烷基、杂烯基和芳基各自任选地被氤基、卤素、羟基、氨基或烷基取代。40.根据权利要求39所述的药物组合物，其中R4为氢或任选地被卤素、羟基、氤基或氨基取代的烷基或芳基。41.根据权利要求40所述的药物组合物，其中R4为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，上述各自任选地被卤素、羟基、氤基或氨基取代。42.根据权利要求40所述的药物组合物，其中R4为氢、压、-CH2CH3、-CHCH32-CCH33-CHCH3NH2或苯基。43.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中-为具有z构型的双键。44.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中为具有E构型的双键。45.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其中n为1。46.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其具有选自下组的式: 47.根据权利要求1-14中任一项所述的药物组合物，其具有选自下组的式: , Vila,Villa,和IXao选白下组的式: PCTIB2023050766 VUIb,和 IXbo根据权利要求46-48中任一项所述的药物组合物,其中5=为具有z构型的双键。根据权利要求46-48中任一项所述的药物组合物,其中为具有E构型的双键。根据权利要求46-48中任一项所述的药物组合物,其中Ri为卤素，n为1。根据权利要求1-51中任一项所述的药物组合物，其中所述化合物选自下组: 54.一种制备如权利要求1-53中任一项所述的药物组合物的方法，其包括:将所述环糊精与水混合，以形成第一混合物；任选地向所述第一混合物中加入缓冲剂，以形成第二混合物；向所述第二混合物中加入酸性pH调节剂，调节pH至1-1.5,以形成第三混合物；向所述第三混合物中加入所述化合物或其药学上可接受的盐，以形成第四混合物；向所述第四混合物中加入碱性pH调节剂，调节pH至3-4,以形成第五混合物；以及任选地向所述第五混合物中加入注射用水，以形成所述药物组合物。55.根据权利要求54所述的方法，其还包括冻干所述药物组合物以形成冻干组合物。56.一种治疗有需要的受试者的血管疾病的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-53中任一项所述的药物组合物。57.根据权利要求56所述的方法，其中所述血管疾病选自动脉粥样硬化血栓形成、局部缺血、中风、脑血栓、动脉血栓、血栓性脑血管病、心血管病和血凝块。58.一种在有需要的受试者中抑制血小板聚集的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的如权利要求1-53中任一项所述的药物组合物。84

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