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申请/专利权人：箭头药业股份有限公司

摘要：描述了用于抑制α‑1抗胰蛋白酶AAT基因的RNAi物质，包含AATRNAi物质的组合物，和使用方法。还公开了药物组合物，所述药物组合物包含一种或多种AATRNAi物质以及能够体内递送一种或多种RNAi物质至肝细胞的一种或多种赋形剂。体内递送一种或多种AATRNAi物质至肝细胞抑制AAT基因表达并治疗与AAT缺乏相关的疾病，如慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌，转氨酶升高，胆汁淤积，纤维化和暴发性肝衰竭。

主权项：1.一种用于抑制α-1抗胰蛋白酶（AAT）基因表达的RNAi物质，其中包括一条反义链和一条正义链，所述反义链长度为21-25个核苷酸，且所述反义链包含选自下组的核苷酸序列5'→3'：iusGfsuUfaAfacaugCfcUfaAfaCfgCfsuSEQIDNO:960,iiusGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgusuSEQIDNO:913,iiiusGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgcusuSEQIDNO:958,和ivusGfsuUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgsCfsgSEQIDNO:959，其中：其中：a,c,g,和u分别是2′-O-甲基腺苷、2′-O-甲基胞苷、2′-O-甲基鸟苷、2′-O-甲基尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别是2′-氟代腺苷、2’-氟代胞苷、2’-氟代鸟苷、2’-氟代尿苷；和s是硫代磷酸酯，并且其中所述正义链与所述反义链形成双链体结构，其中所述正义链在双链体结构内与所述反义链100%互补，其中所述正义链的全部核苷酸是经修饰的核苷酸；和其中所述正义链连接包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向基团。

全文数据：α-1抗胰蛋白酶AATRNAi物质、包含AATRNAi物质的组合物和使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2017年1月10日提交的美国临时专利申请序列号62444,452和2017年4月18日提交的美国临时专利申请序列号62486,720和2017年12月8日提交的美国临时专利申请序列号62596,232的优先权，其各自内容通过引用全文纳入本文。发明领域本公开是用于抑制α-1抗胰蛋白酶基因表达的RNA干扰RNAi物质，包含α-1抗胰蛋白酶RNAi物质的组合物，和其使用方法。背景α-1抗胰蛋白酶AAT，α1-抗胰蛋白酶或A1AT缺乏是一种遗传性常染色体显性遗传紊乱，其导致AAT蛋白质错误折叠和错误折叠蛋白分泌不良，引起肺部和肝脏疾病。AAT缺乏AATD发生概率为约每1,500-3,500人中1个，并且常常影响具有欧洲血统的人。α-1抗胰蛋白酶是属于丝抑蛋白超家族的一种蛋白酶抑制剂。常规AAT蛋白是主要通过肝细胞在肝脏中合成并且分泌至血液的循环糖蛋白蛋白酶抑制剂。已知的AAT生理功能是抑制中性粒细胞蛋白酶，所述中性粒细胞起着保护宿主组织免于炎症期间的非特异性损伤。孩童和成人中与肝脏疾病相关的遗传紊乱AATD以及成人肺部疾病在临床上最显著的形式是由Z突变所引起。通过单个点突变，Z突变的等位基因PiZ使突变的Z型AAT蛋白“Z-AAT蛋白”易于异常折叠引起胞内滞留。突变的Z-AAT蛋白单体能够形成聚合物的链，积聚成聚集物aggregate，有时将其称为“球状体globule”。错误折叠的Z-AAT蛋白在整个分泌途径中是无效的，而是聚合并积聚在肝细胞的内质网ER中。聚合球状体块刺激ER并引发持续性肝细胞损伤，导致纤维化，肝硬化和肝细胞癌风险增加。此外，循环抗蛋白酶活性的缺失致使肺部易受中性粒细胞弹性酶损伤，导致呼吸系统并发症如气肿的发展。具有纯合PiZZ基因型的个体严重缺乏ATT，而这导致肺病。每周使用AAT增强疗法，采用纯化的人ATT，在患有AATD的患者中产生接近正常血浆水平的AAT，并且有助于在受影响个体中预防肺损伤。然而，虽然给予纯化的AAT可以减轻或有助于预防由于内源性分泌AAT不存在而引起的肺部损伤，但是AATD患者仍然易受由于过多不正常折叠的AAT蛋白的沉积和累积所引起的内质网肝脏储存性疾病的攻击。肝细胞中以球状体构象累积的Z-AAT蛋白是AATD肝脏疾病众所周知的特征并且被认为导致蛋白酶毒性proteotoxic作用，蛋白酶毒性作用负责在患有AATD的个体中诱导肝脏损伤，包括肝细胞损伤和死亡以及蛮像肝损伤。参见例如，D.Lindblad等，Hepatology2007，46：1228-1235。患有AATD的患者常常发展出肝脏疾病，这些肝脏疾病可能是严重的或致命的，甚至在婴儿期出现。肝脏损伤的临床表现包括慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌，转氨酶升高transaminitis，胆汁淤积，纤维化，甚至暴发性肝衰竭。当前尚缺乏临床批准的疗法来预防由于AATD而引起的肝脏疾病的发作或减缓其进展。此外，虽然美国专利申请公开号20150361427公开了能够抑制ATT基因表达的某些RNAi物质，但是仍然存在对于这样的新型和高效AATRNAi物质的需求，所述AATRNAi物质具有改善效力，可以选择性地、高效地且安全地抑制AAT基因的表达，从而预防并可能逆转Z-AAT累积相关的肝脏损伤和纤维化。相似地，虽然属于Brown等的美国专利申请号20150011607“Brown’607”公开了用于抑制AAT基因表达的各种序列，Brown教导使用更长的双链构建体在Brown中称之为DsiRNA，已经发现相较于19-23聚化的siRNA物质，其根据Brown会产生“就作用效力和持续时间而言预料之外的有效结果”。参见例如，Brown’607的[0376]段。此外，相较于本发明中所公开的序列，Brown’607中公开的许多序列被设计成用于DsiRNA构建体中，所述DsiRNA构建体被设计成靶向AATmRNA的不同位置。这样的差异导致对于AATmRNA不同的结合亲和性并产生不同的切割位点，这可以影响化合物的抑制作用，同时还潜在地导致额外的脱靶问题参见例如，PiotrJ.Kamola等，PLoSComputBiol，2015，1112：e1004656图1阐述siRNA介导的基因沉默的机制。例如，Brown’607中没有任何内容教导或提示这样的任何长度RNAi物质的设计，其中反义链的5′末端核碱基或核苷酸将与AAT基因SEQIDNO：1上位置1000下游19个核苷酸朝向3′端的位置对齐。不考虑两者的不同，并且再次仅将其作为涉及一种这样潜在的AATRNAi物质序列的一个示例，Brown’607中没有教导或提示这样的RNAi物质的设计，其中RNAi物质反义链的5′末端核碱基对应AAT基因SEQIDNO：1上的位置1018。此外，Brown’607中没有教导或提示本文所公开的经修饰的AATRNAi物质构建体。发明内容存在对于能够选择性地并高效地抑制AAT基因表达的新型AAT特异性RNA干扰RNAi物质在本文中还称之为RNAi物质，RNAi引发剂或引发剂的需求。此外，存在对于用于处理与AAT缺乏相关相关疾病的新型AAT特异性RNAi物质的组合物的需求。因为由AATD而导致的肝脏损伤通过功能获得gain-of-function机制产生，抑制AAT基因表达能够用于预防肝脏中Z-AAT蛋白的累积。此外，Z-AAT聚合物聚集的减少或去除降低了肝细胞中的ER应激，并在降低肝脏细胞损伤发生的可能性以及协助治疗肝细胞损伤和慢性肝损伤如纤维化，肝硬化，肝细胞癌和由AATD引起的其他病症和疾病方面提供了额外的优势。减少已经被明确定义为AATD患者进行性肝脏疾病起因的炎性Z-AAT蛋白是十分重要的，因为这可以减缓或停止肝脏疾病的进展并允许纤维化组织修复。总而言之，本公开的特征在于新型AATRNAi物质，包含AATRNAi物质的组合物，以及使用AATRNAi物质和包含AATRNAi物质的组合物抑制AAT基因体内和或体外表达的方法。本文还描述了使用本文所述的AATRNAi物质和包含AATRNAi物质的组合物处理AATD相关疾病的方法。本文所公开的AATRNAi物质和方法可以用于AATD的治疗，包括治疗由AATD所引起的病症和疾病，如慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌和暴发性肝衰竭。当将本文所公开的AATRNAi物质给予对象时可以预防和或逆转Z-AAT累积相关的肝脏损伤和纤维化。通过本领域已知的任何合适的方法如皮下注射或静脉内给药，本文所示AATRNAi物质可以给予对象，例如，人或动物对象。在一个方面中，本公开的特征在于用于抑制α-1抗胰蛋白酶AAT基因表达的RNAi物质，其中该RNAi物质包含正义链和反义链。本文还描述了包含能够抑制α-1抗胰蛋白酶基因表达的RNAi物质，其中该RNAi物质包含正义链和反义链，和至少一种药学上可接受的赋形剂。本文所述的各AATRNAi物质包含正义链和反义链。正义链和反义链彼此之间可以部分、基本上或完全互补。本文所述RNAi物质正义和反义链各自的长度可以为16-30个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度独立地为17-26个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度独立地为21-26个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度独立地为21-24个核苷酸。在一些实施方式中，正义和或反义链的长度独立地为16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。正义和反义链可以是相同的长度或不同的长度。本文所述RNAi物质在递送至表达AAT的细胞后抑制一个或多个AAT基因的体内或体外表达。AATRNAi物质包含正义链也称之为随从链和反义链也称之为引导链。本文所述AATRNAi物质的正义链含有具有与AATmRNA中序列至少16个连续核苷酸的核心段corestretch至少85％相同性的核苷酸序列。在一些实施方式中，具有与AATmRNA中序列至少85％相同性的正义链核心段的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。AATRNAi物质的反义链含有与AATmRNA中序列和对应正义链的至少16个连续核苷酸的核心段具有至少85％互补性的核苷酸序列。在一些实施方式中，具有与AATmRNA中序列或对应正义链至少85％互补性的反义链核心段的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的AATRNAi物质靶向具有表1中所公开序列中任一者的序列的AAT基因的部分。可以用于AATRNAi物质的AATRNAi物质正义链和反义链的示例在表2、3、4和5中提供。包含AATRNAi物质的双链体的示例在表6中提供。可能组成或包含在本文所公开的某些AATRNAi物质的正义链和反义链中的RNAi物质19个核苷酸的核心段序列的示例在表2中提供。在另一方面，本公开的特征在于用于体内递送AATRNAi物质至对象如哺乳动物肝脏细胞的方法。在一些实施方式中，使用本领域已知的任何寡核苷酸递送技术来将一种或多种AATRNAi物质递送至靶细胞或组织。核酸递送方法包括，但不限于，通过脂质体中包封，通过离子透入法，或通过纳入其他载剂，如水凝胶、环糊精、可生物降解的纳米胶囊、和生物粘附微球、蛋白性载剂或DynamicPolyconjugatesTMDPC参见，例如WO2000053722、WO20080022309、WO2011104169、和WO2012083185，其各自通过引用纳入本文。在一些实施方式中，本文所公开的AATRNAi物质可以与递送载剂联用，如聚合物，两亲性聚合物，膜活性聚合物，肽，如蜂毒肽或蜂毒肽样肽，可逆修饰的多聚物或肽，或脂质。在一些实施方式中，通过将RNAi物质与靶向基团如脱唾液酸糖蛋白受体配体共价连接或偶联，AATRNAi物质被递送至靶细胞或组织。在一些实施方式中，脱唾液酸糖蛋白受体配体包括、由以下组成或基本上由以下述组成：半乳糖或半乳糖衍生物簇galactose-derivativecluster。在一些实施方式中，AATRNAi物质与包含半乳糖衍生的N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体连接。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含N-乙酰基-半乳糖胺三聚体或N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。在一些实施方式中，半乳糖衍生的簇是N-乙酰基-半乳糖胺三聚体或N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。例如，能够用于递送所公开的RNAi物质的示例靶向基团述于美国专利申请号15452,324和WO2017156012，通过引用将其全部内容纳入本文。靶向基团可以连接至AATRNAi物质正义链或反义链的3′或5′端。在一些实施方式中，靶向基团与正义链的3′或5′末端连接。在一些实施方式中，靶向基团与正义链的5′端连接。在一些实施方式中，靶向基团与RNAi物质正义链和或反义链上的核苷酸内部连接。在一些实施方式中，靶向基团与RNAi物质经由接头连接。具有或不具有接头的靶向基团可以连接于表2、3、4和5中公开的任一所示正义和或反义链的5′或3′端。具有或不具有靶向基团的接头可以接合于表2、3、4和5中公开的任一所示正义和或反义链的5′或3′端。在另一方面，本公开的特征在于包含一种或多种AATRNAi物质的组合物，所述AATRNAi物质具有表6中所公开的双链体结构。在一些实施方式中，本文所述的是这样的组合物，所述组合物包含具有不同核苷酸序列的至少两种AATRNAi物质的组合或混合物。在一些实施方式中，两种或更多种不同的AATRNAi物质各自分开且独立地连接于靶向基团。在一些实施方式中，两种或更多种不同的AATRNAi物质各自连接于包含靶向配体或由靶向配体组成的靶向基团，所述靶向配体包含靶向脱唾液酸糖蛋白受体的一个或多个部分。在一些实施方式中，两种或更多种不同的AATRNAi物质各自连接于包含靶向配体或由靶向配体组成的靶向基团，所述靶向配体包含一个或多个半乳糖衍生物。在一些实施方式中，两种或更多种不同的AATRNAi物质各自连接于包含靶向配体或由靶向配体组成的靶向基团，所述靶向配体包含一个或多个N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，当组合物中包含两种或更多种RNAi物质时，各RNAi物质独立地连接相同的靶向基团。在一些实施方式中，当组合物中包含两种或更多个RNAi物质时，各RNAi物质独立地连接不同的靶向基团，如具有不同化学结构的靶向基团。在一些实施方式中，靶向基团在不使用附加接头的情况下与AATRNAi物质连接。在一些实施方式中，设计靶向基团以具有这样的接头，该接头的存在易于促进与AATRNAi物质连接。在一些实施方式中，当组合物中包含两种或更多种RNAi物质时，两种或更多种RNAi物质可以使用相同的接头与其相应的靶向基团连接。在一些实施方式中，当组合物中包含两种或更多种RNAi物质时，两种或更多种RNAi物质使用不同的接头与其相应的靶向基团连接。在另一方面，本公开的特征在于用于抑制对象中α-1抗胰蛋白酶基因表达的方法，该方法包括向对象给予能够抑制AAT基因表达的一定量的AATRNAi物质，其中该AATRNAi物质包含正义链和反义链。本文还描述了用于治疗由AATD所导致的病症或疾病的方法，包括向对象给予治疗有效量的本文所述的RNAi物质。还描述了用于抑制AAT基因表达的方法，其中该方法包括向细胞给予本文所述的AATRNAi物质。在一些实施方式中，本文所公开的是用于治疗AATD包括治疗由AATD所导致的病症或疾病的方法，该方法包括向对象给予治疗有效量的RNAi物质，所述RNAi物质具有正义链，所述正义链含有表2、3或4中任一所示序列的序列。在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制AAT基因表达的方法，该方法包括向细胞给予AATRNAi物质，所述AATRNAi物质包含反义链，所述反义链含有表2、3或4中任一所示序列的序列。在一些实施方式中，本文所公开的是用于治疗AATD包括治疗由AATD所导致的病症或疾病的方法，该方法包括向对象给予治疗有效量的RNAi物质，所述RNAi物质包含正义链，所述正义链含有表2、3或5中任一所示序列的序列。在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制AAT基因表达的方法，其中该方法包括向细胞给予AATRNAi物质，所述AATRNAi物质包含正义链，所述正义链含有表2、3或5中任一所示序列的序列。在一些实施方式中，本文所公开的是用于治疗AATD包括治疗由AATD所导致的病症或疾病的方法，其中该方法包括向对象给予治疗有效量的RNAi物质，所述RNAi物质包含正义链和反义链，所述正义链含有表5中任一所示序列的序列，而所述反义链含有表4中任一所示序列的序列。在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制AAT基因表达的方法，其中该方法包括向对象给予治疗有效量的RNAi物质，所述RNAi物质包含正义链和反义链，所述正义链含有表5中任一所示序列的序列，而所述反义链含有表4中任一所示序列的序列。在一些实施方式中，本文所公开的是抑制AAT基因表达的方法，其中该方法包括向对象给予AATRNAi物质，所述AATRNAi物质包含正义链和反义链，所述正义链由表5中任一所示序列的核碱基序列组成，而所述反义链由表4中任一所示序列的核碱基序列组成。在其他实施方式中，本文所公开的是抑制AAT基因表达的方法，其中该方法包括向对象给予AATRNAi物质，所述AATRNAi物质包含正义链和反义链，所述正义链由表5中任一所示修饰的序列的修饰的序列组成，而所述反义链由表4中任一所示修饰的序列的修饰的序列组成。在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制细胞中AAT基因表达的方法，其中该方法包括给予具有表6中所示双链体结构的一种或多种AATRNAi物质。在一些实施方式中，本文所公开的AATRNAi物质具有这样的结构，所述结构包含下述结构，由下述结构组成或基本上由下述结构组成：图1、图2、图3、图4、图5、图6、图7或图8中任一所示的结构。本文所公开的AATRNAi物质被设计成靶向AAT基因SEQIDNO：1上的特定位置。如本文所定义，反义链序列经设计以在AAT基因上的给定位置处靶向该基因，在与该基因碱基配对时，该反义链的5′末端核碱基将与该基因上所述位置下游19个核苷酸朝向3′端的位置对齐。例如，如本文表1、2和3所示，设计成在位置1000处靶向AAT基因的反义链序列要求在与该基因碱基配对时，该反义链的5′末端核碱基与AAT基因的位置1018对齐。如本文所示，AATRNAi物质不需要反义链位置1处的核碱基5′→3′与该基因互补，前提是所述反义链与该基因在至少16个连续核苷酸的核心段序列上存在至少85％的互补性例如，至少90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％互补性。例如，对于本文所公开的旨在靶向AAT基因位置1000处的AATRNAi物质，该AATRNAi物质反义链的5′末端核碱基必需与该基因的位置1018处对齐；然而，反义链的5′末端核碱基可以，但并不是必需与AAT基因的位置1018互补，前提是所述反义链与该基因在至少16个连续核苷酸的核心段上存在至少85％的互补性例如，至少90、91、92、93、94、95、96、97、98、99或100％互补性。其中，如本文所公开的各种示例所示，AATRNAi物质反义链于该基因结合的特定位点例如，无论将AATRNAi物质设计成在位置1000、位置1142还是其他位置处靶向AAT基因对于AATRNAi物质所实现的抑制的水平非常重要。在一些实施方式中，反义链序列被设计成具有AAT基因SEQIDNO：1的序列靶位置1000。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUSEQIDNO：801组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUSEQIDNO：801组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGUUSEQIDNO：794组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGUUSEQIDNO：794组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUUSEQIDNO：839组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUUSEQIDNO：839组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCGSEQIDNO：800组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCGSEQIDNO：800组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGSEQIDNO：80组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGSEQIDNO：80组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列AGUUAAACAUGCCUAAACGSEQIDNO：81组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列AGUUAAACAUGCCUAAACGSEQIDNO：81组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACASEQIDNO：429组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACASEQIDNO：429组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACUSEQIDNO：430组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACUSEQIDNO：430组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACASEQIDNO：429组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGSEQIDNO：80组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACUSEQIDNO：430组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列AGUUAAACAUGCCUAAACGSEQIDNO：81组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGUUSEQIDNO：794组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AATRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACAUUSEQIDNO：857组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUUSEQIDNO：839组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AATRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列GCGUUUAGGCAUGUUUAACAUUSEQIDNO：885组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCGSEQIDNO：800组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AATRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGCGUUUAGGCAUGUUUAACASEQIDNO：864组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUSEQIDNO：801组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AATRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AGCGUUUAGGCAUGUUUAACASEQIDNO：866组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由与UGUUAAACAUGCCUAAACGUUSEQIDNO：794具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AATRNAi物质的正义链包含或由与CGUUUAGGCAUGUUUAACAUUSEQIDNO：857具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由与UGUUAAACAUGCCUAAACGCUUSEQIDNO：839具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AATRNAi物质的正义链包含或由与GCGUUUAGGCAUGUUUAACAUUSEQIDNO：885具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由与UGUUAAACAUGCCUAAACGCGSEQIDNO：800具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AATRNAi物质的正义链包含或由与CGCGUUUAGGCAUGUUUAACASEQIDNO：864具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由与UGUUAAACAUGCCUAAACGCUSEQIDNO：801具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且AATRNAi物质的正义链包含或由与AGCGUUUAGGCAUGUUUAACASEQIDNO：866具有0、1、2或3个核苷酸区别的核碱基序列组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含，由或基本上由AD04824的双链体结构组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含，由或基本上由AD04825的双链体结构组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含，由或基本上由AD04826的双链体结构组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含，由或基本上由AD04827的双链体结构组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含，由或基本上由AD04828的双链体结构组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含，由或基本上由AD04829的双链体结构组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含，由或基本上由AD04830的双链体结构组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含，由或基本上由AD04831的双链体结构组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含，由或基本上由双链体AD04832组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含，由或基本上由AD04833的双链体结构组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含，由或基本上由AD04834的双链体结构组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含，由或基本上由AD04835的双链体结构组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含，由或基本上由AD04836的双链体结构组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含，由或基本上由AD04837的双链体结构组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGSEQIDNO：80组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：80位于反义链的位置1-195′→3′处。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGSEQIDNO：80组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：80位于反义链的位置1-195′→3′处。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列AGUUAAACAUGCCUAAACGSEQIDNO：81组成，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：81位于反义链的位置1-195′→3′处。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列AGUUAAACAUGCCUAAACGSEQIDNO：81组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：81位于反义链的位置1-195′→3′处。在一些实施方式中，AATRNAi物质的正义链包含核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACASEQIDNO：429，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：429的位置19与位于反义链5′末端的核苷酸形成碱基对。在一些实施方式中，AATRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACASEQIDNO：429组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：429的位置19与位于反义链5′末端的核苷酸形成碱基对。在一些实施方式中，AATRNAi物质的正义链包含核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACUSEQIDNO：430，其中一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：430的位置19与位于反义链5′末端的核苷酸形成碱基对。在一些实施方式中，AATRNAi物质的正义链包含核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACUSEQIDNO：430，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：430的位置19与位于反义链5′末端的核苷酸形成碱基对。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGUUSEQIDNO：794组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：794位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGUUSEQIDNO：794组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：794位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUUSEQIDNO：839组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：839位于反义链的位置1-225′→3′处。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUUSEQIDNO：839组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：839位于反义链的位置1-225′→3′处。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCGSEQIDNO：800组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：800位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCGSEQIDNO：800组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：800位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUSEQIDNO：801组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：801位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUSEQIDNO：801组成，其中所有或基本上所有核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：801位于反义链的位置1-215′→3′处。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGUUSEQIDNO：794组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：794位于反义链的5′末端，并且其中AATRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGUUUAGGCAUGUUUAACAUUSEQIDNO：857组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUUSEQIDNO：839组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：839位于反义链的5′末端，并且其中AATRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列GCGUUUAGGCAUGUUUAACAUUSEQIDNO：885组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCGSEQIDNO：800组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：800位于反义链的5′末端，并且其中AATRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列CGCGUUUAGGCAUGUUUAACASEQIDNO：864组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由核碱基序列UGUUAAACAUGCCUAAACGCUSEQIDNO：801组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：801位于反义链的5′末端，并且其中AATRNAi物质的正义链包含或由核碱基序列AGCGUUUAGGCAUGUUUAACASEQIDNO：866组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由与UGUUAAACAUGCCUAAACGUUSEQIDNO：794具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：794位于反义链的5′末端，并且AATRNAi物质的正义链包含或由与CGUUUAGGCAUGUUUAACAUUSEQIDNO：857具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由与UGUUAAACAUGCCUAAACGCUUSEQIDNO：839具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：839位于反义链的5′末端，并且AATRNAi物质的正义链包含或由与GCGUUUAGGCAUGUUUAACAUUSEQIDNO：885具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由与UGUUAAACAUGCCUAAACGCGSEQIDNO：800具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：800位于反义链的5′末端，并且AATRNAi物质的正义链包含或由与CGCGUUUAGGCAUGUUUAACASEQIDNO：864具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由与UGUUAAACAUGCCUAAACGCUSEQIDNO：801具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成，其中至少一个或多个核苷酸是修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO：801位于反义链的5′末端，并且AATRNAi物质的正义链包含或由与AGCGUUUAGGCAUGUUUAACASEQIDNO：866具有0、1、2或3个核苷酸差异的核碱基序列组成。本文所述AATRNAi物质可以包含一个或多个修饰的核苷酸。本文所述AATRNAi物质可以还包含一个或多个硫代磷酸酯核苷间连接。本文所述AATRNAi物质可以还包含一个或多个靶向基团或连接基团。在一些实施方式中，本文所公开的AATRNAi物质包含一个或多个靶向基团。在一些实施方式中，靶向基团包含脱唾液酸糖蛋白受体配体。在一些实施方式中，脱唾液酸糖蛋白受体配体包含半乳糖或半乳糖衍生物簇。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，靶向配体包括N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，靶向基团与本文所公开的AATRNAi物质的正义链偶联。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgusuSEQIDNO：913组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgcusuSEQIDNO：958组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usGfsuUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgsCfsgSEQIDNO：959组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usGfsuUfaAfacaugCfcUfaAfaCfgCfsuSEQIDNO：960组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接，并且正义链与反义链至少基本上互补。在一些实施方式中，AATRNAi的反义链包含或由序列5′→3′usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgusuSEQIDNO：913组成，而AATRNAi物质的正义链包含或由序列5′→3′cguuuaGfGfCfauguuuaacausuSEQIDNO：1276组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；其中任选地存在于所述正义链上的是一个、两个或更多个反向脱碱基脱氧核糖残基invAb；并且其中任选地连接正义链5′末端的是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。在一些实施方式中，AATRNAi的反义链包含或由序列5′→3′usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgcusuSEQIDNO：958组成，而AATRNAi物质的正义链包含或由序列5′→3′gcguuuaGfGfCfauguuuaacausuSEQIDNO：1277组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；其中任选地存在于所述正义链上的是一个、两个或更多个反向脱碱基脱氧核糖残基invAb；并且其中任选地连接正义链5′末端的是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。在一些实施方式中，AATRNAi的反义链包含或由序列5′→3′usGfsuUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgsCfsgSEQIDNO：959组成，而AATRNAi物质的正义链包含或由序列5′→3′cgcguuuaGfGfChuguuuaacaSEQIDNO：1278组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；其中任选地存在于所述正义链上的是一个、两个或更多个反向脱碱基脱氧核糖残基invAb；并且其中任选地连接正义链5′末端的是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。在一些实施方式中，AATRNAi的反义链包含或由序列5′→3′usGfsuUfaAfacaugCfcUfaAfaCfgCfsuSEQIDNO：960组成，而AATRNAi物质的正义链包含或由序列5′→3′agcguuuaGfGfChuguuuaacaSEQIDNO：1279组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；其中任选地存在于所述正义链上的是一个、两个或更多个反向脱碱基脱氧核糖残基invAb；并且其中任选地连接正义链5′末端的是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgusuSEQIDNO：913组成，而AATRNAi物质的正义链包含或由5′→3′NAG37sinvAbscguuuaGfGfCfauguuuaacausuinvAbSEQIDNO：1028组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；invAb是反向脱碱基脱氧核糖invAb；并且NAG37是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgcusuSEQIDNO：958组成，而AATRNAi物质的正义链包含或由序列5′→3′NAG37sinvAbsgcguuuaGfGfCfauguuuaacausuinvAbSEQIDNO：1030组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；invAb是反向脱碱基脱氧核糖invAb；并且NAG37是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usGfsuUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgsCfsgSEQIDNO：959组成，而AATRNAi物质的正义链包含或由序列5′→3′NAG37sinvAbscgcguuuaGfGfCfauguuuaacasinvAbSEQIDNO：1024组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；invAb是反向脱碱基脱氧核糖invAb；并且NAG37是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链包含或由序列5′→3′usGfsuUfaAfacaugCfcUfaAfaCfgCfsuSEQIDNO：960组成，而AATRNAi物质的正义链包含或由序列5′→3′NAG37sinvAbsagcguuuaGfGfCfauguuuaacasinvAbSEQIDNO：1033组成，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；invAb是反向脱碱基脱氧核糖invAb；并且NAG37是包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体，所述N-乙酰基-半乳糖胺具有本文表7中所示的结构。在一些实施方式中，本文所述的AATRNAi物质可以包含一个或多个靶向基团，所述靶向基团具有结构：NAG25，NAG25s，NAG26，NAG26s，NAG27，NAG27s，NAG28，NAG28s，NAG29，NAG29s，NAG30，NAG30s，NAG31，NAG31s，NAG32，NAG32s，NAG33，NAG33s，NAG34，NAG34s，NAG35，NAG35s，NAG36，NAG36s，NAG37，NAG37s，NAG38，NAG38s，NAG39，NAG39s，如本文中表7中所定义。在一些实施方式中，本文所述的AATRNAi物质在正义链的5′端包含一个靶向基团，所述靶向基团具有结构：NAG25，NAG25s，NAG26，NAG26s，NAG27，NAG27s，NAG28，NAG28s，NAG29，NAG29s，NAG30，NAG30s，NAG31，NAG31s，NAG32，NAG32s，NAG33，NAG33s，NAG34，NAG34s，NAG35，NAG35s，NAG36，NAG36s，NAG37，NAG37s，NAG38，NAG38s，NAG39，NAG39s，如本文中表7中所定义。本文所公开的AATRNAi物质可以纳入包含一种或多种公开的AATRNAi物质和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物内。在一些实施方式中，本文所公开的包含一种或多种公开的AATRNAi物质和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物是药物组合物。包含一种或多种AATRNAi物质的药物组合物可以许多方式给予，取决于所需要的是局部或全身处理。给药可以是但不限于，静脉内，动脉内，皮下，腹膜内，皮下例如，通过植入的装置和实质内给药。在一些实施方式中，本文所述药物组合物通过皮下注射给予。在一些实施方式中，包含一种或多种公开的AATRNAi物质和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物可以还包含一种或多种其他治疗物therapeutic或治疗剂treatment。在一些实施方式中，本文所述包含一种或多种AATRNAi物质的组合物被包装在试剂盒、容器、包、分配器、预填充注射器或小瓶中。在一些实施方案中，将本文所述的组合物胃肠外给予。本文所公开的AATRNAi物质和包含相同成分的组合物可以给予对象以抑制对象中α-1抗胰蛋白酶的表达。在一些实施方式中，该对象是人。在一些实施方式中，对象是已经诊断患有AATD的人。在一些实施方式中，本文所公开的是用于抑制细胞中AAT基因表达的方法，该方法给予具有反义链的AATRNAi物质，所述反义链与AATmRNA的部分至少部分互补，所述AATmRNA具有表1中所列的任一序列。本文所公开的AATRNAi物质和包含所述AATRNAi物质的组合物可以给予对象用于治疗AATD包括由α-1抗胰蛋白酶缺乏所导致的病症或疾病。可以通过给予本文所公开的AATRNAi物质和包含相同成分的组合物治疗、预防和或控制的病症或疾病包括慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌，转氨酶升高，胆汁淤积，纤维化，或暴发性肝衰竭。本文所用术语“寡核苷酸”和“多核苷酸”指连接的核苷的聚合物，各连接的核苷可以被独立地修饰或不被修饰。本文所用“RNAi物质”或“RNAi引发剂”指含有能够以序列特异性方式降解或抑制靶mRNA的信使RNAmRNA转录本翻译的RNA或RNA样例如，化学修饰的RNA寡核苷酸分子的组合物。本文所用RNAi物质可以通过RNA干扰机制即，通过与哺乳动物细胞的RNA干扰通路组成部分RNA诱导的沉默复合物或RISC相互作用诱导RNA干扰操纵，或通过任何其它机制或途径起作用。尽管认为如本文所用术语RNAi物质主要通过RNA干扰机制操纵，但是公开的RNAi物质并不受限于或受约束于任何特定作用途径或机制。本文所公开的RNAi物质包含正义链和反义链，并且包括但不限于：短干扰RNAsiRNA、双链RNAdsRNA、微RNAmiRNA、短发夹RNAshRNA和Dicer酶底物。本文所公开的RNAi物质的反义链与靶向的mRNA例如，AATmRNA至少部分互补。RNAi物质可以包括一个或多个修饰的核苷酸和或一个或多个非磷酸二酯连接。本文所用术语“沉默”、“降低”、“抑制”、“下调”或“敲减”，当指代表达给定基因时，表示与还没有经这样处理的第二细胞、细胞群或组织相比，当用与本文所述RNAi物质处理该细胞、细胞群、或组织时基因表达降低，如由从基因转录的RNA的水平或从转录基因的细胞、细胞群、组织或对象中mRNA翻译的多肽、蛋白质或蛋白质亚基的水平测量。本文所用术语“序列”和“核苷酸序列”表示使用标准命名法的一序列字母描述的核碱基或核苷酸的次序或顺序物。本文所用“碱基”、“核苷酸碱基”或“核碱基”是杂环嘧啶或嘌呤化合物，其是所有核酸的标准组分，并且包括形成腺苷A、鸟苷G、胞苷C、胸苷T和尿嘧啶U的碱基。核碱基可以进一步经修饰以包括但不限于，通用碱基，疏水性碱基，杂乱碱基promiscuousbase，尺寸扩大的碱基size-expandedbase和氟代碱基。本文所用术语“核苷酸”可包括修饰的核苷酸例如，核苷酸模拟物、脱碱基残基Ab或替代取代部分。本文所用并且除非另外说明，术语“互补”在用于相对于第二核碱基或核苷酸序列例如，RNAi物质反义链或单链反义寡核苷酸描述第一核碱基或核苷酸序列例如，RNAi物质正义链或靶向mRNA时，表示包含第一核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸在特定条件下与包含第二核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸杂交在哺乳动物生理条件或相似的体外环境下形成碱基对氢键并形成双链体或双螺旋结构的能力。互补序列包括沃森-克里克碱基对或非沃森-克里克碱基对，并且包括天然或修饰的核苷酸或核苷酸模拟物，至少达到满足上述杂交要求的程度。序列相同性或互补性与修饰无关。例如，出于鉴定相同性或互补性的目的，本文所定义的a和Af与U或T互补并且与A相同。如本文所用，“完美互补”或“完全互补”表示第一多核苷酸的连续序列中的全部100％核碱基或核苷酸将与第二多核苷酸的连续序列中相同数量的核碱基或核苷酸杂交。连续序列可包括第一或第二多核苷酸序列的全部或部分。如本文所用，“部分互补”表示在核碱基序列的杂交对中，第一多核苷酸的连续序列中至少70％但不是所有的碱基将与第二多核苷酸的连续序列中相同数量的碱基杂交。如本文所用，“基本互补”表示在核碱基序列的杂交对中，第一多核苷酸的连续序列中至少85％但不是所有的碱基将与第二多核苷酸的连续序列中相同数量的碱基杂交。本文所述术语“互补”、“完全互补”、“部分互补”和“基本上互补”相对于RNAi物质的正义链和反义链之间或RNAi物质的反义链和AATmRNA的序列之间匹配的核碱基或核苷酸使用。本文所用术语“基本上相同的”或“基本上相同”用于核酸序列表示包含相较于参照序列具有至少约85％序列相同性或更多例如，至少90％、至少95％或至少99％的核酸序列。序列相同性的百分比通过比较对比窗中两种最优比对序列来测定。该百分比如下计算：通过测定两种序列中出现相同核酸碱基的位置数产生匹配位置数，将该匹配位置数除以比较窗口中位置的总数，得到的结果乘以100产生序列相同性百分比。本文所公开的发明涵盖与本文所公开的那些基本上相同的核苷酸序列。本文所用术语“治疗”、“处理”等表示为了在对象中提供一种或多种疾病的症状数量、严重程度和或频率的缓解或减轻而采取的方法或步骤。本文所用“治疗”和“处理”可以包括预防、控制、预防性处理，和或抑制对象中一种或多种疾病症状的数量、严重程度和或频率。如本文所用，当述及RNAi物质时，短语“导入细胞”表示功能性递送RNAi物质到细胞中。短语“功能性递送”表示以这样的方式将RNAi物质递送至细胞，所述方式能够使得RNAi物质具有所期待的生物活性，例如，对于基因表达的序列特异性抑制。除非另外指出，本文所使用符号表示其可以根据本文所述发明范围连接一个或多个任何基团。本文所用术语“异构体”指具有相同的分子式但性质或其原子结合序列或其原子的空间排列不同的化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不成镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而成不可叠加镜像的异构体称为“对映异构体”或有时称为光学异构体。连接四个不相同取代基的碳原子称为“手性中心”。如本文所用，除非在结构中特定指出具有某种构型，对于存在不对称中心并且因此产生对映体、非对映体或其它立体异构体构型的各结构，本文所公开的各结构旨在表示所有这些可能的异构体，包括其光学纯和外消旋形式。例如，本文所公开的结构旨在包括非对映体以及单一立体异构体的混合物。本文权利要求中所用短语“由......组成”排除未在权利要求中指定的任何要素，步骤或成分。当用于本文权利要求中时，短语“基本由......组成”将权利要求的范围限制到指定的物质或步骤以及要求保护的发明的本质上不影响基本和新特征的那些。取决于化合物或组合物所处的环境，本领域普通技术人员将容易地理解和意识到本文所公开的化合物和组合物可以具有处于质子化或去质子化状态的某些原子例如，N、O或S原子。因此，如本文所用，可以考虑将本文所公开的结构的某些官能团，诸如OH、SH或NH质子化或去质子化。如本领域普通技术人员容易理解的，本文所公开的内容旨在涵盖公开的化合物和组合物，与其基于环境如pH的质子化状态无关。除非另外定义，本文中所使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常所理解的同样含义。虽然在本发明的实施或测试中可以采用类似于或等同于本文所述的那些方法和材料，但下文描述了合适的方法和材料。本文中述及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献都通过引用全文纳入本文。若有抵触，以本说明书包括定义为准。此外，材料、方法和实施例都仅是说明性的，并不意在构成限制。藉由下文详述、下述附图以及由权利要求能够很容易地了解本发明的其他目标、特征、方面和优点。附图说明图1A-1E显示了以钠盐示出的AD04828的化学双链体结构。图2A-2E显示了以游离酸示出的AD04828的化学双链体结构。图3A-3E显示了以钠盐示出的AD04831的化学双链体结构。图4A-4E显示了以游离酸示出的AD04831的化学双链体结构。图5A-5E显示了以钠盐示出的AD04836的化学双链体结构。图6A-6E显示了以游离酸示出的AD04836的化学双链体结构。图7A-7E显示了以钠盐示出的AD04837的化学双链体结构。图8A-8E显示了以游离酸示出的AD04837的化学双链体结构。图9是显示单次皮下给予3mgkg的实施例4的AD04824、AD04825、AD04826或AD04827后的食蟹猕猴cynomolgusmonkeyn＝3中平均标准化猕猴cynoAATcAAT血清水平的柱状图。将AAT血清水平针对预处理平均值进行标准化。实验误差以标准偏差示出。图10是显示单次皮下给予3mgkg的实施例5的AD04828、AD04836、AD04831或AD04837后的猕猴n＝2或n＝3中平均标准化cAAT血清水平的柱状图。将AAT血清水平针对预处理平均值进行标准化。实验误差以标准偏差示出。图11是显示来自每两周一次q2w给予盐水或NAG偶联的具有双链体结构AD04837的AATRNAi物质实施例78周的PiZ小鼠肝脏的可溶性级分Z-AAT单体的western印迹分析结果的柱状图，标准化至基线对照。各个小鼠测量值按治疗组分组显示，而实验误差以标准偏差示出。图12是显示来自给予盐水或NAG偶联的具有双链体结构AD04837的AATRNAi物质实施例7的PiZ小鼠肝脏的不溶性级分Z-AAT聚合物的western印迹分析结果的柱状图。各个小鼠测量值按治疗组分组显示，而实验误差以标准偏差示出。具体实施方式RNAi物质本文描述了用于抑制ATT基因表达的RNAi物质本文称为AATRNAi物质或AATRNAi引发剂。各AATRNAi物质包含正义链和反义链。正义和反义链各自的长度可以为16-30个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链各自的长度可以为17-26个核苷酸。正义和反义链的长度可以相同或它们可以不同。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自独立地是17-21个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自为21-26个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自为21-24个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为约19个核苷酸，而反义链的长度为约21个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为约21个核苷酸，而反义链的长度为约23个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为23个核苷酸，而反义链的长度为21个核苷酸。在一些实施方式中，正义和反义链的长度各自是21个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为22个核苷酸，而反义链的长度为21个核苷酸。在一些实施方式中，正义链的长度为19个核苷酸，而反义链的长度为21个核苷酸。在一些实施方式中，RNAi物质正义和反义链的长度各自独立地为17、18、19、20、21、22、23、24、25或26个核苷酸。在一些实施方式中，双链RNAi物质具有长度为约16、17、18、19、20、21、22、23或24个核苷酸的双链体。在一些实施方式中，正义链和反义链之间完美互补或基本上互补的区域的长度通常是16-26例如，16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26个核苷酸，并且出现在或邻近反义链的5′端例如，该区域可以通过并不完美互补或不基本上互补的0、1、2、3或4个核苷酸与反义链的5′端分离。正义链和反义链各自包含长度为16-23个核碱基的核心段序列。反义链核心段序列与存在于AATmRNA靶标中的核苷酸序列有时候称之为例如靶序列互补或具有至少约85％基本上的互补性。正义链核心段序列与反义链中的核心段序列100％完美互补或具有至少约85％基本上的互补性，因此正义链核心段序列与AATmRAN靶标中存在的核苷酸序列靶序列完美相同或至少约85％相同。正义链核心段序列可以是与相应反义核心段序列相等的长度或者其可以是不同的长度。在一些实施方式中，反义链核心段序列的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。在一些实施方式中，正义链核心段序列的长度为16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸。表2、3、4和5中提供了用于形成AATRNAi物质的核苷酸序列的示例。表6示出了AATRNAi物质双链体的示例，其包含表2、3、4和5中的正义链和反义链序列。AATRNAi物质正义和反义链通常退火以形成双链体。AATRNAi物质的正义链和反义链彼此之间可以部分、基本上或完全互补。在互补的双链体区域内，正义链核心段序列与反义链核心段序列具有至少85％的互补性或100％的互补性。在一些实施方式中，正义链核心段序列包含与反义链核心序列相应的16、17、18、19、20、21、22或23个核苷酸序列具有至少85％或100％互补性的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23个核苷酸的序列即，AATRNAi物质的正义和反义核心序列具有至少85％碱基配对或100％碱基配对的至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22或至少23个核苷酸的区域。在一些实施方式中，本文所公开的AATRNAi物质的反义链与表2、表3或表4中任一反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的AATRNAi物质的正义链与表2、表3或表5中任一正义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。正义链和或反义链可任选地并独立地在核心段序列的3′末端、5′末端、或者3′和5′末端处同时含有另外1、2、3、4、5或6个核苷酸延伸。反义链的其它核苷酸，如果存在，可以与或不与AATmRNA中相应的序列互补。正义链的其它核苷酸，如果存在，可以与或不与AATmRNA中相应的序列相同。反义链的其它核苷酸，如果存在，可以与或不与相应正义链的其他核苷酸如果存在互补。如本文所用，延伸包括在正义链核心段序列和或反义链核心段序列的5′和或3′末端处的1、2、3、4、5或6个核苷酸。正义链上的延伸核苷酸可以与或可以不与相应反义链中的核苷酸无论是核心段序列核苷酸或延伸核苷酸互补。相反地，反义链上的延伸核苷酸可以与或可以不与相应正义链中的核苷酸无论是核心段序列核苷酸或延伸核苷酸互补。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链和反义链包含3′和5′延伸。在一些实施方式中，一个链的一个或多个3′延伸核苷酸与另一个链的一个更多个5′延伸核苷酸碱基配对。在其他实施方式中，一个链的一个或多个3′延伸核苷酸不与另一个链的一个或多个5′延伸核苷酸碱基配对。在一些实施方式中，AATRNAi物质的反义链具有3′延伸并且其正义链具有5′延伸。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含具有长度为1、2、3、4、5或6个核苷酸的3′延伸的反义链。在其他实施方式中，AATRNAi物质包含具有长度为1、2或3个核苷酸的3′延伸的反义链。在一些实施方式中，一个或多个反义链延伸核苷酸包含尿嘧啶或胸腺嘧啶核苷酸或与相应AATmRNA序列互补的核苷酸。在一些实施方式中，3′反义链延伸包含或由下述任一序列组成，但不限于：AUA，UGCUU，CUG，UG，UGCC，CUGCC，CGU，CUU，UGCCUA，CUGCCU，UGCCU，UGAUU，GCCUAU，T，TT，U，UU各自以5′→3′示出。在一些实施方式中，反义链的3′端可以包含其他脱碱基残基Ab。“脱碱基残基”或“脱碱基位点”是在糖的1′位置缺少核碱基的核苷酸或核苷。在一些实施方式中，Ab或AbAb可以添加至反义链的3′端。在一些实施方式中，可以反向脱碱基脱氧核糖残基invAb添加一个或多个脱碱基残基参见表7，参见例如，F.Czauderna，NucleicAcidsRes.，2003，3111，2705-16。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含具有长度为1、2、3、4或5个核苷酸的3′延伸的正义链。在一些实施方式中，一个或多个正义链延伸核苷酸包含腺苷、尿嘧啶或胸腺嘧啶核苷酸，AT双核苷酸，或对应AATmRNA序列中核苷酸的核苷酸。在一些实施方式中，3′正义链延伸包含或由下述任一序列组成，但不限于：T，UT，TT，UU，UUT，TTT或TTTT各自以5′-3′示出。在一些实施方式中，正义链的3′端可以包含其他脱碱基残基Ab。在一些实施方式中，添加UUAb、UAb或Ab至正义链的3′端。在一些实施方式中，添加到正义链3′端的一个或多个脱碱基残基是反向的invAb。在一些实施方式中，一个或多个反向脱碱基残基或脱碱基位点可以插入靶向配体和RNAi物质正义链的核碱基序列之间。在一些实施方式中，在RNAi物质正义链的一个或多个末端或其附近包含一个或多个反向脱碱基残基或脱碱基位点能够增强RNAi物质的活性或其他所需特性。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含具有长度为1、2、3、4、5或6个核苷酸的5′延伸的正义链。在一些实施方式中，一个或多个正义链延伸核苷酸包含尿嘧啶或腺苷核苷酸或与对应AATmRNA序列中核苷酸的核苷酸。在一些实施方式中，正义链5′延伸包含或由下述任一序列组成，但不限于：CA，AUAGGC，AUAGG，AUAG，AUA，A，AA，AC，GCA，GGCA，GGC，UAUCA，UAUC，UCA，UAU，U，UU各自以5′-3′示出。正义链可以具有3′延伸和或5′延伸。在一些实施方式中，正义链的5′端可以包含一个或多个其他脱碱基残基例如，Ab或AbAb。在一些实施方式中，添加到正义链5′端的一个或多个脱碱基残基可以是反向的例如，invAb。在一些实施方式中，一个或多个反向脱碱基残基可以插入靶向配体和RNAi物质正义链的核碱基序列之间。在一些实施方式中，在RNAi物质正义链的一个或多个末端或其附近包含一个或多个反向脱碱基残基能够增强RNAi物质的活性或其他所需特性。在一些实施方式中，可以用核糖醇脱碱基核糖残基取代脱碱基脱氧核糖残基。在一些实施方式中，反义链核心段序列的3′端或反义链序列的3′端可以包含反向脱碱基残基invAb参见表7。表2、3、4和5中提供了用于形成AATRNAi物质的序列的示例。在一些实施方式中，AATRNAi物质反义链包含表2、3或4中任一序列所示的序列。在一些实施方式中，AATRNAi物质反义链包含表2、表3或表4中任一序列的核苷酸从5′端→3′端1-17，2-15，2-17，1-18，2-18，1-19，2-19，1-20，2-20，1-21，2-21，1-22，2-22，1-23，2-23，1-24或2-24所示的序列。在某些实施方式中，AATRNAi物质反义链包含或由表4中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质正义链包含表2、3或5中任一序列所示的序列。在一些实施方式中，AATRNAi物质正义链包含表2、3或5中任一序列的核苷酸从5′端→3′端1-18，1-19，1-20，1-21，1-22，1-23，1-24，2-19，2-20，2-21，2-22，2-23，2-24，3-20，3-21，3-22，3-23，3-24，4-21，4-22，4-23，4-24，5-22，5-23，5-24，6-23，6-24，7-24所示的序列。在某些实施方式中，AATRNAi物质正义链包含或由表5中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。在一些实施方式中，本文所述的RNAi物质的正义和反义链含有相同数量的核苷酸。在一些实施方式中，本文所述的RNAi物质的正义和反义链含有不同数量的核苷酸。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链5′端和反义链3′端形成钝端。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链3′端和反义链5′端形成钝端。在一些实施方式中，RNAi物质的两个末端形成钝端。在一些实施方式中，RNAi物质的两个末端都不是钝端。本文所用钝端指双链RNAi物质这样的末端，该末端中两个退火的链的末端核苷酸是互补的形成互补碱基对。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链5′端和反义链3′端形成散损末端frayedend。在一些实施方式中，RNAi物质的正义链3′端和反义链5′端形成散损末端。在一些实施方式中，RNAi物质的两个末端形成散损末端。在一些实施方式中，RNAi物质的两个末端都不是散损末端。本文所用散损末端指双链RNAi物质这样的末端，该末端中两个退火的链的末端核苷酸形成对即，不形成突出端但不是互补的即，形成非互补对。如本文所用，突出端是位于双链RNAi物质一条链的末端的一个或多个未配对核苷酸的延伸未配对的核苷酸可以位于正义链或反义链，产生3′或5′突出端。在一些实施方式中，RNAi物质包含：钝端和散损末端，钝端和5′突出端，钝端和3′突出端，散损末端和5′突出端，散损末端和3′突出端，两个5′突出端，两个3′突出端，5′突出端和3′突出端，两个散损末端，或两个钝端。当修饰的核苷酸用于各种多核苷酸或寡核苷酸构建体时可以保持细胞中化合物的活性，并在同时增加这些化合物的血清稳定性，并且还可以在给予多核苷酸或寡核苷酸构建体后使激活人体中干扰素活性的可能性最小化。在一些实施方式中，AATRNAi物质以盐、混合的盐或游离酸形式制备或提供。在一些实施方式中，AATRNAi物质制备为钠盐。这类形式在本公开的发明的范围内。修饰的核苷酸在一些实施方式中，AATRNAi物质包含一个或多个修饰的核苷酸。如本文中所用，“修饰的核苷酸”是不同于核糖核苷酸2′-羟基核苷酸的核苷酸。在一些实施方式中，至少50％例如，至少60％，至少70％，至少80％，至少90％，至少95％，至少97％，至少98％，至少99％或100％的核苷酸是修饰的核苷酸。如本文所用，修饰的核苷酸包括但不限于，脱氧核糖核苷酸，核苷酸模拟物，脱碱基核苷酸本文以Ab表示，2′-修饰的核苷酸，3′至3′连接反向核苷酸本文以invdN、invN、invn表示，含有修饰的核碱基的核苷酸，桥连核苷酸，肽核酸PNA，2′，3′-开环核苷酸模拟物2′，3′-seconucleotidemimic开锁核碱基类似物，本文以NUNA或NUNA表示，锁核苷酸本文以NLNA或NLNA表示，3′-O-甲氧基2′核苷间连接的核苷酸本文以3′-OMen表示，2′-F-阿拉伯糖核苷酸本文以NfANA或NfANA表示，5′-Me，2′-氟核苷酸本文以5Me-Nf表示，吗啉代核苷酸，乙烯基膦酸酯脱氧核糖核苷酸本文以vpdN表示，含乙烯基膦酸酯的核苷酸，和含环丙基膦酸酯的核苷酸cPrpN。2′-修饰的核苷酸即，在五元糖环2′位置具有除羟基以外基团的核苷酸包括但不限于，2′-O-甲基核苷酸本文以核苷酸序列中的小写字母“n”表示，2′-脱氧-2′-氟核苷酸本文以Nf表示，本文也以2′-氟代核苷酸表示，2′-脱氧核苷酸本文以dN表示，2′-甲氧基乙基2′-O-2-甲氧基乙基核苷酸本文以NM或2′-MOE表示，2′-氨基核苷酸和2′-烷基核苷酸。不需要对给定化合物中的所有位置进行统一的修饰。相反地，可将多于一个修饰纳入单个AATRNAi物质或者甚至是其单个核苷酸中。RNAi物质正义链和反义链可以通过本领域已知的方法合成和或修饰。一个核苷酸上的修饰与另一个核苷酸的修饰相独立。修饰的核碱基包括合成的和天然的核碱基，如：5-取代的嘧啶，6-氮杂嘧啶，N-2、N-6和O-6取代的嘌呤例如，2-氨基丙基腺嘌呤，5-丙炔基尿嘧啶或5-丙炔基胞嘧啶，5-甲基胞嘧啶5-me-C，5-羟甲基胞嘧啶，肌苷，黄嘌呤，次黄嘌呤，2-氨基腺嘌呤，腺嘌呤和鸟嘌呤的6-甲基例如，6-甲基，6-乙基，6-异丙基，或6-正丁基的衍生物，腺嘌呤和鸟嘌呤的2-丙基例如，2-甲基，2-乙基，2-异丙基，或2-正丁基和其他烷基衍生物，2-硫脲嘧啶，2-硫胸腺嘧啶，2-硫胞嘧啶，5-卤代尿嘧啶，胞嘧啶，5-丙炔基尿嘧啶，5-丙炔基胞嘧啶，6-偶氮基尿嘧啶，6-偶氮基胞嘧啶，6-偶氮基胸腺嘧啶，5-尿嘧啶假尿嘧啶，4-硫脲嘧啶、8-卤代、8-氨基、8-硫代、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤，5-卤代例如，5-溴，5-三氟甲基，和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶，7-甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤，8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤，7-去氮鸟嘌呤7-deazaguanine，7-去氮腺嘌呤7-deazaadenine，3-去氮鸟嘌呤，和3-去氮腺嘌呤。在一些实施方式中，所有或基本上所有RNAi物质的核苷酸是修饰的核苷酸。如本文所用，其中基本上所有存在的核苷酸是经修饰的核苷酸的RNAi物质是在作为核糖核苷酸的即未修饰的正义链和反义链中具有4个或更少的即，0、1、2、3或4核苷酸的RNAi物质。如本文所用，其中基本上所有存在的核苷酸是经修饰的核苷酸的正义链是在作为核糖核苷酸的正义链中具有2个或更少个即，0、1或2核苷酸的正义链。如本文所用，其中基本上所有存在的核苷酸是经修饰的核苷酸的反义链是在作为核糖核苷酸的正义链中具有2个或更少个即，0、1或2核苷酸的反义链。在一些实施方式中，RNAi物质的一个或多个核苷酸是核糖核苷酸。修饰的核苷间连接在一些实施方式中，RNAi物质的一个或多个核苷酸通过非标准连接或主链即，修饰的核苷间连接或修饰的主链连接。修饰的核苷间连接或主链包括但不限于，5′-硫代磷酸酯基团本文以小写字母“s”表示、手性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨烷基磷酸三酯、烷基膦酸酯例如，甲基磷酸酯或3′-烯基膦酸酯、手性膦酸酯、亚膦酸酯、氨基磷酸酯例如，3′-氨基氨基磷酸酯，氨基烷基氨基磷酸酯，硫代氨基磷酸酯、硫代烷基膦酸酯、硫代烷基磷酸三酯、吗啉基连接、具有正常3′-5′连接的硼代磷酸酯、硼代磷酸酯2′-5′连接的类似物、或具有反向极性invertedpolarity的硼代磷酸酯，其中核苷单元的临近对以3′-5′至5′-3′或2′-5′至5′-2′连接。在一些实施方式中，修饰的核苷间连接或主链缺少磷原子。缺少磷原子的修饰的核苷间连接或主链包括但不限于，短链烷基或环烷基糖间连接、混合的杂原子和烷基或环烷基糖间连接、或者一种或多种短链杂原子或杂环糖间连接。在一些实施方式中，修饰的核苷间主链包括但不限于：硅氧烷主链，硫化物主链，亚砜主链，砜主链，甲酰乙酰基formacetyl和硫代甲酰基主链，亚甲基甲酰乙酰基和硫代甲酰乙酰基主链，含烯主链，氨基磺酸酯主链，亚甲基亚氨基和亚甲基肼基主链，磺酸酯和磺酰胺主链，酰胺主链和具有混合的N、O、S和CH2组分的其他主链。在一些实施方式中，AATRNAi物质的正义链可以包含1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯连接，AATRNAi物质的反义链可以包含1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯连接，或者正义链和反义链可以独立地包含1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯连接。在一些实施方式中，AATRNAi物质的正义链可以包含1、2、3或4个硫代磷酸酯连接，AATRNAi物质的反义链可以包含1、2、3或4个硫代磷酸酯连接，或者正义链和反义链可以独立地包含1、2、3或4个硫代磷酸酯连接。在一些实施方式中，AATRNAi物质正义链含有至少2个硫代磷酸酯核苷间连接。在一些实施方式中，至少2个硫代磷酸酯核苷间连接位于正义链3′端位置1-3之间的核苷酸。在一些实施方式中，至少2个硫代磷酸酯核苷间连接位于正义链5′端位置1-3、2-4、3-5、4-6、4-5或6-8之间的核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质反义链含有4个硫代磷酸酯核苷间连接。在一些实施方式中，4个硫代磷酸酯核苷间连接位于反义链5′端位置1-3的核苷酸之间和5′端位置19-21、20-22、21-23、22-24、23-25或24-26的核苷酸之间。在一些实施方式中，AATRNAi物质在正义链含有至少2个硫代磷酸酯核苷间连接并且在反义链含有3个或4个硫代磷酸酯核苷间连接。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含一个或多个修饰的核苷酸和一个或多个修饰的硫代磷酸酯核苷间连接。在一些实施方式中，2′修饰的核苷酸与修饰的核苷间连接组合。AATRNAi物质在一些实施方式中，本文所公开的AATRNAi物质靶向在表1所示AAT基因组位置处或其附近靶向AAT基因。在一些实施方式中，本文所公开的AATRNAi物质的反义链包含核心段序列，所述核心段序列与表1所公开的靶标AAT19聚体序列完全、基本上或至少部分互补。表1.AAT19聚体mRNA靶序列取自人AATcDNA，GenBankNM_000295.4SEQIDNO：1在一些实施方式中，AATRNAi物质包含反义链，其中反义链的位置195′→3′能够与表1中所公开的19聚体靶序列的位置1形成碱基对。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含反义链，其中反义链的位置15′→3′能够与表1中所公开的19聚体靶序列的位置19形成碱基对。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含反义链，其中反义链的位置25′→3′能够与表1中所公开的19聚体靶序列的位置18形成碱基对。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含反义链，其中反义链的位置2至185′→3′能够与位于表1中所公开的19聚体靶序列的位置18至2的各相应的互补碱基形成碱基对。对于本文所公开的RNAi物质，反义链位置1的核苷酸从5′端→3′端可以与AAT基因完美互补，或者可以与AAT基因不互补。在一些实施方式中，反义链位置1的核苷酸从5′端→3′端是U、A或dT。在一些实施方式中，反义链位置1的核苷酸从5′端→3′端与正义链形成A：U或U：A碱基对。在一些实施方式中，AATRNAi物质反义链包含表2、表3或表4中任一反义链序列核苷酸从5′端→3′端2-18或2-19的序列。在一些实施方式中，AATRNAi物质正义链包含表2、表3或表5中任一正义链序列核苷酸从5′端→3′端1-17、1-18或2-18的序列。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含：i反义链，该反义链包含表2、表3或表4中任一反义链序列核苷酸从5′端→3′端2-18或2-19的序列，和ii正义链，该正义链包含表2、表3或表5中任一正义链序列核苷酸从5′端→3′端1-17或1-18的序列。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含下表2中所示的核心19聚体核苷酸序列。包含或由表2或表3中核苷酸序列组成的AATRNAi物质正义链可以是修饰的核苷酸或未修饰的核苷酸。在一些实施方式中，具有包含或由表2或表3中核苷酸序列组成的正义和反义链的AATRNAi物质全部或基本上全部是修饰的核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的AATRNAi物质的反义链与表2或表3中任一反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的AATRNAi物质的正义与表2或表3中任一正义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。如本文所用，列于表2中所公开序列中的各个N可以独立地选择。在一些实施方式中，列于表2中所公开序列中的N核苷酸具有这样的核碱基，所述核碱基与另一条链上相应位置的N核苷酸互补。在一些实施方式中，列于表2中所公开序列中的N核苷酸具有这样的核碱基，所述核碱基不与另一条链上相应位置的N核苷酸互补。在一些实施方式中，列于表2中所公开序列中的N核苷酸具有这样的核碱基，所述核碱基与另一条链上相应位置的N核苷酸相同。在一些实施方式中，列于表2中所公开序列中的N核苷酸具有这样的核碱基，所述核碱基与另一条链上相应位置的N核苷酸不同。表4和表5提供了某些修饰的AATRNAi物质正义链和反义链。表4中提供了修饰的AATRNAi物质反义链以及其潜在的未修饰的核碱基序列。表5中提供了修饰的AATRNAi物质正义链以及其潜在的未修饰的序列。在形成AATRNAi物质中，列于表4和5以及上述表2和表3中的各未修饰的序列中的各核苷酸可以是修饰的核苷酸。通过将反义链与正义链退火来形成本文所述的AATRNAi物质。含有表2、表3或表5中所列序列的正义链可与含有表2、表3或表4中所列序列的任何反义链杂交，前提是2个序列具有连续16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少85％互补性的区域。在一些实施方式中，AATRNAi物质反义链包含表2、表3或表4中任一序列所示的核苷酸序列。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含或由双链体组成，所述双链体具有表2或表3中任一序列的正义链和反义链的核碱基序列。表4中提供了含有修饰的核苷酸的反义链的示例。表5中提供了含有修饰的核苷酸的正义链的示例。如表4和5中所用，下述注释用于指示修饰的核苷酸、靶向基团和连接基团。本领域普通技术人员容易理解的是，除非通过序列另外说明，当存在于寡核苷酸时，单体通过5’-3’-磷酸二酯键互相连接。A＝腺苷-3′-磷酸酯；C＝胞苷-3′-磷酸酯；G＝鸟苷-3′-磷酸酯；U＝尿苷-3′-磷酸酯n＝任何2′-OMe修饰的核苷酸a＝2′-O-甲基腺苷-3′-磷酸酯as＝2′-O-甲基腺苷-3′-硫代磷酸酯c＝2′-O-甲基胞苷-3′-磷酸酯cs＝2′-O-甲基胞苷-3′-硫代磷酸酯g＝2′-O-甲基鸟苷-3′-磷酸酯gs＝2′-O-甲基鸟苷-3′-硫代磷酸酯t＝2′-O-甲基-5-甲基尿苷-3′-磷酸酯ts＝2′-O-甲基-5-甲基尿苷-3′-硫代磷酸酯u＝2′-O-甲基尿苷-3′-磷酸酯us＝2′-O-甲基尿苷-3′-硫代磷酸酯Nf＝任何2′-氟代修饰的核苷酸Af＝2′-氟代腺苷-3′-磷酸酯Afs＝2′-氟代腺苷-3′-硫代磷酸酯Cf＝2′-氟代胞苷-3′-磷酸酯Cfs＝2′-氟代胞苷-3′-硫代磷酸酯Gf＝2′-氟代鸟苷-3′-磷酸酯Gfs＝2′-氟代鸟苷-3′-硫代磷酸酯Tf＝2′-氟代-5′-甲基尿苷-3′-磷酸酯Tfs＝2′-氟代-5′-甲基尿苷-3′-硫代磷酸酯Uf＝2′-氟代尿苷-3′-磷酸酯Ufs＝2′-氟代尿苷-3′-硫代磷酸酯dN＝任何2′-脱氧核糖核苷酸dT＝2′-脱氧胸苷-3′-磷酸酯NUNA＝2′，3′-开环核苷酸模拟物开锁核碱基类似物-3′-磷酸酯UUNA＝2′，3′-开环-尿苷-3′-磷酸酯UUNAs＝2′，3′-开环-尿苷-3′-硫代磷酸酯a_2N＝参见表7a_2Ns＝参见表7pu_2N＝参见表7pu_2Ns＝参见表7Npu＝参见表7Nus＝参见表7NLNA＝锁核苷酸NfANA＝2′-F-阿拉伯糖基核苷酸NM＝2′-甲氧基乙基核苷酸AM＝2′-甲氧基乙基腺苷-3′-磷酸酯AMs＝2′-甲氧基乙基腺苷-3′-硫代磷酸酯TM＝2′-甲氧基乙基胸苷-3′-磷酸酯TMs＝2′-甲氧基乙基胸苷-3′-硫代磷酸酯R＝核糖醇invdN＝任何反向脱氧核糖核苷酸3′-3′连接的核苷酸invAb＝反向3′-3′连接脱碱基脱氧核糖核苷酸，参见表7invn＝任何反向2′-OMe核苷酸3′-3′连接核苷酸s＝硫代磷酸酯连接vpdN＝乙烯基膦酸脱氧核糖核苷酸5Me-Nf＝5′-Me，2′-氟代核苷酸cPrp＝环丙基膦酸酯，参见表7epTcPr＝参见表7epTM＝参见表7Chol-TEG＝参见表7TEG-生物素＝参见表7PEG-C3-SS＝参见表7Alk-SS-C6＝参见表7C6-SS-Alk＝参见表7C6-SS-Alk-Me＝参见表7本领域普通技术人员容易理解的是，给定寡核苷酸序列3′端的末端核苷酸通常将在给定单体而非离体磷酸酯部分的相应3′位置具有羟基-OH基团。除非本文另有明确说明，否则当描述本文所公开的AATRNAi剂和AATRNAi剂的组合物时，使用本领域普通技术人员的这种理解。靶向基团和连接基团包括下述，其化学结构在下表7中提供：PAZ，NAG13，NAG13s，NAG18，NAG18s，NAG24，NAG24s，NAG25，NAG25s，NAG26，NAG26s，NAG27，NAG27s，NAG28，NAG28s，NAG29，NAG29s，NAG30，NAG30s，NAG31，NAG31s，NAG32，NAG32s，NAG33，NAG33s，NAG34，NAG34s，NAG35，NAG35s，NAG36，NAG36s，NAG37，NAG37s，NAG38，NAG38s，NAG39，NAG39s。各正义链和或反义链可以具有以上列出的任何靶向基团或连接基团，以及与序列5′和或3′端偶联的其他靶向或连接基团。通过将反义链与正义链退火来形成本文所述的AATRNAi物质。含有表2、表3或表5中所列序列的正义链可与含有表2、表3或表4中所列序列的任何反义链杂交，前提是2个序列具有连续16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少85％互补性的区域。在一些实施方式中，本文所公开的AATRNAi物质的反义链与表4中任一反义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，本文所公开的AATRNAi物质的正义链与表5中任一正义链序列相差0、1、2或3个核苷酸。在一些实施方式中，AATRNAi物质反义链包含表2、表3或表4中任一序列所示的核苷酸序列。在一些实施方式中，AATRNAi物质反义链包含表2、表3或表4中任一序列的核苷酸从5′端→3′端1-17，2-17，1-18，2-18，1-19，2-19，1-20，2-20，1-21，2-21，1-22，2-22，1-23，2-23，1-24或2-24所示的序列。在某些实施方式中，AATRNAi物质反义链包含或由表4中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质正义链包含表2、表3或表5中任一序列所示的核苷酸序列。在一些实施方式中，AATRNAi物质正义链包含表2、表3或表5中任一序列的核苷酸从5′端→3′端1-17，2-17，3-17，4-17，1-18，2-18，3-18，4-18，1-19，2-19，3-19，4-19，1-20，2-20，3-20，4-20，1-21，2-21，3-21，4-21，1-22，2-22，3-22，4-22，1-23，2-23，3-23，4-23，1-24，2-24，3-24或4-24所示的序列。在某些实施方式中，AATRNAi物质正义链包含或由表5中任一修饰的序列所示的修饰的序列组成。对于本文所公开的AATRNAi物质，反义链位置1的核苷酸从5′端→3′端可以与AAT基因完美互补，或者可以与AAT基因不互补。在一些实施方式中，反义链位置1的核苷酸从5′端→3′端是U、A或dT或U、A或dT的修饰型。在一些实施方式中，反义链位置1的核苷酸从5′端→3′端与正义链形成A∶U或U∶A碱基对。在一些实施方式中，AATRNAi物质反义链包含表2、表3或表4中任一反义链序列核苷酸从5′端→3′端2-18或2-19的序列。在一些实施方式中，AATRNAi物质正义链包含表2、表3或表5中任一正义链序列核苷酸从5′端→3′端1-17或1-18的序列。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含：i反义链，该反义链包含表2、表3或表4中任一反义链序列核苷酸从5′端→3′端2-18或2-19的序列，和ii正义链，该正义链包含表2、表3或表5中任一正义链序列核苷酸从5′端→3′端1-17或1-18的序列。含有表2、表3或表5中所列序列的正义链可与含有表2、表3或表5中所列序列的任何反义链杂交，前提是2个序列具有连续16、17、18、19、20或21个核苷酸序列上至少85％互补性的区域。在一些实施方式中，AATRNAi物质具有正义链和反义链，该正义链由表5中任一修饰的序列的修饰的序列组成，而该反义链由表4中任一修饰的序列的修饰的序列组成。代表性的序列配对由表6中所示的双链体ID序列来举例说明。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体。在一些实施方式中，AATRNAi物质由本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体组成。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体的正义链和反义链核苷酸序列。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体的正义链和反义链核苷酸序列和靶向基团和或连接基团，其中靶向基团和或连接基团共价连接即，偶联至正义链或反义链。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体的正义链和反义链经修饰核苷酸序列。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含本文所示任一双链体ID编号表示的任一双链体的正义链和反义链经修饰核苷酸序列和靶向基团和或连接基团，其中靶向基团和或连接基团共价连接至正义链或反义链。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含具有表2、表3或表6所示任一反义链正义链双链体核苷酸序列的反义链和正义链，并且包含脱唾液酸糖蛋白受体配体靶向基团。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含具有表2或表5所示任一反义链正义链双链体核苷酸序列的反义链和正义链，并且还包含下述靶向基团：PAZ，NAG13，NAG13s，NAG18，NAG18s，NAG24，NAG24s，NAG25，NAG25s，NAG26，NAG26s，NAG27，NAG27s，NAG28，NAG28s，NAG29，NAG29s，NAG30，NAG30s，NAG31，NAG31s，NAG32，NAG32s，NAG33，NAG33s，NAG34，NAG34s，NAG35，NAG35s，NAG36，NAG36s，NAG37，NAG37s，NAG38，NAG38s，NAG39，NAG39s。在一些实施方式中，靶向基团是表7所定义的NAG25或NAG25s。在其他实施方式中，靶向基团是表7所定义的NAG37或NAG37s。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含反义链和正义链，所述反义链和正义链具有表中6任一双链体的任一反义链和或正义链核苷酸序列的经修饰核苷酸序列。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含反义链和正义链，所述反义链和正义链具有表6中任一双链体的任一反义链和或正义链核苷酸序列的经修饰核苷酸序列，并且包含脱唾液酸糖蛋白受体靶向基团。。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含表6中任一双链体的双链体结构。在一些实施方式中，AATRNAi物质由表6中任一双链体的双链体结构组成。表6.通过双链体ID编号和相应正义和反义链鉴定的AATRNAi物质在一些实施方式中，AATRNAi物质以盐、混合的盐或游离酸形式制备或提供。本文所述RNAi物质在递送至表达AAT基因的细胞后抑制或敲减一个或多个AAT基因的体内表达。靶向基团、连接基团和递送载剂在一些实施方式中，AATRNAi物质与一个或多个非核苷酸基团偶联，包括但不限于，靶向基团、连接基团、递送聚合物或递送载剂。非核苷酸基团可以增强RNAi物质的靶向、递送和连接。表7提供了靶向基团和连接基团的实例。非核苷酸基团可以共价连接于正义链和或反义链的3′和或5′端。在一些实施方式中，AATRNAi物质包含与正义链3′和或5′端连接的非核苷酸基团。在一些实施方式中，非核苷酸基团与AATRNAi物质正义链5′端连接。非核苷酸基团可以直接或间接地经由接头连接基团与RNAi物质连接。在一些实施方式中，非核苷酸基团经由不稳定键、可切割键或可逆键或接头与RNAi物质连接。在一些实施方式中，非核苷酸基团可以提高其接合的偶联物或RNAi物质的药代动力学或生物分布特性以改良RNAi物质或偶联物的细胞或组织特异分布和细胞特异摄取。在一些实施方式中，非核苷酸基团增强RNAi物质的内吞作用。靶向基团或靶向部分可以提高其接合的偶联物或RNAi物质的药代动力学或生物分布特性以改良偶联物或RNAi物质的细胞特异分布和细胞特异摄取。靶向基团可以是单价、二价、三价、四价或具有对其定向的靶标更高的价态。代表性靶向基团包括但不限于，对细胞表面分子具有有亲和性的化合物，细胞受体配体，半抗体，抗体，单克隆抗体，抗体片段，和对细胞表面分子具有亲和性的抗体模拟物。在一些实施方式中，靶向基团使用接头连接RNAi物质，如PEG接头或1、2或4个脱碱基和或核糖醇脱碱基核糖残基，其在一些情况中可以作为接头。在一些实施方式中，靶向基团包括半乳糖衍生物簇。可以合成本文所述AATRNAi物质，其在5′末端具有反应性基团，如胺基团。使用本领域常规方法，可利用反应性基团来后续接合靶向基团。在一些实施方式中，靶向基团包括脱唾液酸糖蛋白受体配体。在一些实施方式中，脱唾液酸糖蛋白受体配体包括或由一个或多个半乳糖衍生物组成。如本文所用，术语半乳糖衍生物包括半乳糖和对脱唾液酸糖蛋白受体的亲和性等于或大于半乳糖对其亲和性的半乳糖衍生物。半乳糖衍生物包括但不限于，半乳糖，半乳糖胺，N-甲酰基半乳糖胺，N-乙酰基-半乳糖胺，N-丙酰基-半乳糖胺，N-正丁酰基-半乳糖胺和N-异丁酰基半乳糖-胺参见例如：S.T.Iobst和K.Drickamer，J.B.C.，1996，271，6686。可用于体内靶向寡核苷酸和其他分子至肝脏的半乳糖衍生物和半乳糖衍生物的簇为本领域所知参见，例如，Baenziger和Fiete，1980，Cell，22，611-620；Connolly等，1982，J.Biol.Chem.，257，939-945。半乳糖衍生物已经用于通过其与肝细胞表面的脱唾液酸糖蛋白受体的接头靶向体内肝细胞的分子。脱唾液酸糖蛋白受体配体与一个或多个脱唾液酸糖蛋白受体的接合促进对肝细胞的细胞特异性靶向以及内吞分子进入肝细胞。脱唾液酸糖蛋白受体配体可以是单体例如，具有单个半乳糖衍生物或多聚体例如，具有多个半乳糖衍生物。半乳糖衍生物或半乳糖衍生物簇可以使用本领域已知的方法接合RNAi物质正义或反义链的3′或5′端。靶向基团如半乳糖衍生物簇的制备述于例如美国专利申请序列号15452,324和美国专利公开号US20170253875中，两者的内容通过引用其全部内容纳入本文。本文中所用的半乳糖衍生物簇包含具有2-4个末端半乳糖衍生物的分子。末端半乳糖衍生物通过其C-1碳接合分子。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇是半乳糖衍生物三聚体也称为三触角型半乳糖衍生物或三价半乳糖衍生物。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含3个N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇是半乳糖衍生物四聚体也称为四触角型半乳糖衍生物或四价半乳糖衍生物。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含4个N-乙酰基-半乳糖胺。如本文所用，半乳糖衍生物三聚体含有3个半乳糖衍生物，各自连接至中央分支点。如本文所用，半乳糖衍生物四聚体含有4个半乳糖衍生物，各自连接至中央分支点。半乳糖衍生物可以通过糖类的C-1碳接合中央分支点。在一些实施方式中，半乳糖衍生物通过接头或间隔子连接至分支点。在一些实施方式中，接头或间隔子是柔性亲水性间隔子，如PEG基团参见，例如，美国专利号5,885,968；Biessen等，J.Med.Chem.1995卷39第1538-1546页。在一些实施方式中，PEG间隔子是PEG3间隔子。分支点可以是任何小分子，其允许所述三种半乳糖衍生物结合，还允许所述分支点结合RNAi物质。分支点基团的示例是二赖氨酸或二谷氨酸。分支点与RNAi物质的接合可通过接头或间隔子发生。在一些实施方式中，接头或间隔子包含柔性亲水性间隔子，诸如但不限于PEG间隔子。在一些实施方式中，接头包含刚性接头，如环状基团。在一些实施方式中，半乳糖衍生物包含或由N-乙酰基-半乳糖胺组成。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含半乳糖衍生物四聚体，所述半乳糖衍生物四聚体可以是例如N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。本公开的实施方式包括用于体内递送AATRNAi物质至肝脏细胞的药物组合物。这类药物组合物包括例如与半乳糖衍生物簇偶联的AATRNAi物质。在一些实施方式中，半乳糖衍生物簇包含半乳糖衍生物三聚体或四聚体，所述半乳糖衍生物三聚体可以是例如N-乙酰基-半乳糖胺三聚体，所述半乳糖衍生物四聚体可以是例如N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。靶向基团包括但不限于，PAZ，NAG13，NAG13s，NAG18，NAG18s，NAG24，NAG24s，NAG25，NAG25s，NAG26，NAG26s，NAG27，NAG27s，NAG28，NAG28s，NAG29，NAG29s，NAG30，NAG30s，NAG31，NAG31s，NAG32，NAG32s，NAG33，NAG33s，NAG34，NAG34s，NAG35，NAG35s，NAG36，NAG36s，NAG37，NAG37s，NAG38，NAG38s，NAG39和NAG39s，如表7所定义。本领域已知其他靶向基团，包括玻璃熔体簇靶向配体。在一些实施方式中，连接基团与RNAi物质偶联。连接基团促进物质与靶向基团或递送聚合物或递送载剂的共价连接。连接基团可以连接AATRNAi物质正义链或反义链的3′或5′端。在一些实施方式中，连接基团与RNAi物质正义链连接。在一些实施方式中，连接基团与RNAi物质正义链的5′或3′端偶联。在一些实施方式中，连接基团与RNAi物质正义链的5′端偶联。连接基团的示例包括但不限于：反应性基团如伯胺和炔烃，烷基基团，脱碱基核苷酸，核糖醇脱碱基核糖和或PEG基团。接头或连接基团是2个原子之间的连接，其通过一个或多个共价键连接一个化学基团如RNAi物质或感兴趣区段至另一个化学基团如靶向基团或递送聚合物或感兴趣区段。不稳定连接包含不稳定键。连接可任选地包括增加两种相连原子之间距离的间隔子。间隔子还可增加连接的灵活性和或长度。间隔子可以包括但不限于，烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，芳烯基和芳炔基；其各自可以包含一个或多个杂原子，杂环，氨基酸，核苷酸和糖。间隔子基团为本领域所熟知，并且前述列表并不旨在限制本说明的范围。表2、3、4或5中所列的任一AATRNAi物质核苷酸序列，无论经修饰或未经修饰，均可以包含3′或5′靶向基团或连接基团。表4中所列含有3′或5′靶向基团或连接基团的任一AATRNAi物质序列可替代地不含3′或5′靶向基团或连接基团，或者可含有不同的3′或5′靶向基团或连接基团，其包括但不限于，表7中所示的那些。表2、表3或表6中所列的任一AATRNAi物质双链体，无论经修饰或未经修饰，可以进一步包含靶向基团或连接基团，包括但不限于表7中所示的那些，比功能器靶向基团或连接基团可以与AATRNAi物质双链体正义链或反义链的3′或5′末端接合。表7提供了靶向基团和连接基团的实例。表5提供了具有与5′或3′端连接的靶向基团或连接基团的AATRNAi物质正义链的多个实施方式。表7.代表各种修饰的核苷酸、靶向基团和连接基团的结构表7所示的上述各结构中，NAG包含N-乙酰基-半乳糖胺或另一脱唾液酸糖蛋白受体配体，基于本文所提供的上述结构和描述，待接合的结构在本领域普通技术人员理解范围内。例如，在一些实施方式中，处于表7中提供的结构的NAG由下述结构表示：各NAGx可以经由磷酸酯基团如在NAG25、NAG30和NAG31中、或硫代磷酸酯基团如在NAG25s、NAG29s、NAG30s、NAG31s或NAG37s中或其他连接基团与AATRNAi物质接合。可以使用本领域已知的其他连接基团。在一些实施方式中，可使用递送载剂来向细胞或组织递送RNAi物质。递送载剂是改善RNAi物质向细胞或组织递送的化合物。递送载剂可以包括但不限于或由但不限于下述组成：聚合物，如两亲性聚合物，膜活性聚合物，肽，蜂毒肽，蜂毒肽样肽MLP，脂质，可逆修饰的聚合物或肽，或可逆修饰的膜活性多胺。在一些实施方式中，RNAi物质可以与脂质、纳米颗粒、聚合物、脂质体、胶粒、DPC或本领域可及的其他递送系统合并。RNAi物质也可化学偶联至靶向基团，脂质包括但不限于，胆甾醇和胆甾醇基衍生物，纳米颗粒，聚合物，脂质体，胶粒，DPC参见，例如，2000053722，WO20080022309，WO2011104169和WO2012083185，WO2013032829，WO2013158141，其各自通过引用纳入本文，或本领域可用的其他递送系统。药物组合物和制剂本文所公开的AATRNAi物质可以制备为药物组合物或药物制剂。在一些实施方式中，药物组合物包含指示一种AATRNAi物质。这些药物组合物可特别用于抑制靶细胞、细胞群、组织或生物体中靶mRNA的表达。该药物组合物可以用于治疗患有将受益于靶mRNA水平之下降或靶基因表达之抑制的疾病或病症的对象。该药物组合物可以用于治疗这样的对象，所述处于发展出将受益于靶mRNA水平之下降或靶基因表达之抑制的疾病或病症的风险中。在一实施方式中，该方法包括向待治疗的对象给予与本文所述靶向配体连接的AATRNAi物质。在一些实施方式中，向包含AATRNAi物质的药物组合物添加一种或多种药学上可接受的赋形剂包括载剂、运载体、稀释剂和或递送聚合物，从而形成适合用于体内递送至对象包括人的药学制剂。包含AATRNAi物质的药物组合物和本文所公开的方法降低细胞、细胞组、细胞群体、组织或对象中靶mRNA的水平，包括：向对象给予治疗有效量的本文所述的AATRNAi物质，从而抑制对象中AATmRNA的表达。在一些实施方式中，本文所述包含AATRNAi物质的药物组合物用于治疗或管理患有AATD对象的临床表型，如慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌，转氨酶升高，胆汁淤积，纤维化，甚至暴发性肝衰竭。在一些实施方式中，向需要这种治疗的对象给予治疗或预防有效量的一种或多种药物组合物。在一些实施方式中，给予所公开的AATRNAi物质可以用于降低对象中疾病症状的数量、严重程度和或频率。包含AATRNAi物质的所述药学组合物可以用于治疗患有将会受益于ATTmRNA表达之减少或抑制的疾病或病症的对象中至少一种症状。在一些实施方式中，给予对象治疗有效量的一种或多种包含AATRNAi物质的药物组合物，从而对症状进行治疗。在其他实施方式中，给予对象预防有效量的一种或多种AATRNAi物质，从而预防所述至少一种症状。给药途径是AATRNAi物质与身体接触的途径。通常，用于治疗哺乳动物的药物和核酸给予方法为本领域熟知，且可用于给予本文所述的组合物。本文所公开的AATRNAi物质可以经由任意合适的途径在根据特定途径适当调整的制备物中给予。因此，本文所述药物组合物可以通过注射给予，例如，静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内或腹膜内注射。在一些实施方式中，本文所述药物组合物通过皮下注射给予。包含本文所述AATRNAi物质的药物组合物可使用本领域抑制的寡核苷酸递送技术递送至细胞、细胞群、组织或对象。一般而言，本领域公认的递送核酸分子体外或体内的任何合适方法可适用于本文所述的组合物。例如，递送可以是通过局部给药例如，直接注射、植入、或局部给予，全身给药，或皮下，静脉内，腹膜内，或胃肠外途径，包括颅内例如，心室内，实质内和鞘内，肌肉内，透皮，气道气溶胶，鼻，口服，直肠，或局部包括口颊和舌下给药。在某些实施方式中，通过皮下或静脉内输注或注射给予组合物。因此，在一些实施方式中，本文所述药物组合物包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。可以配制本文所述药物组合物用于向患者给药。如本文所述，药物组合物或药剂包括药学有效量的至少一种所述ATTRNAi物质和一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂赋形剂是除活性药物组分API，治疗产品，例如AATRNAi物质以外有意地包含于药物递送系统的物质。赋形剂以预期的剂量不促进或不意图促进治疗效果。赋形剂可起到以下作用：a在制造中在药物递送系统的加工中起辅助作用；b保护、支持或提高API的稳定性、生物利用率或患者接受度；c在产品的鉴定中起协助作用；和或d在储藏或使用中提高API的递送的整体安全性、有效性中的任何其他特性。药学上可接受的赋形剂可以是或不是惰性物质。赋形剂包括但不限于：吸收促进剂、防粘剂、防泡剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载剂、包衣剂、色素、递送促进剂、递送聚合物、葡糖聚糖、葡萄糖、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填料、香味剂、助流剂、保湿剂、润滑剂、油、聚合物、防腐剂、盐水、盐、溶剂、糖、悬浮剂、持续释放基质、甜味剂、增稠剂、等张剂、载剂、防水剂、和润湿剂。适于注射应用的药物组合物包括无菌水溶液水溶性时或分散液，以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。对于静脉内给药，合适的运载体包括生理盐水、抑菌水、ELTM巴斯夫BASF，新泽西州帕西潘尼或磷酸盐缓冲盐水PBS。它应该在制造和储存条件下稳定，并且应该在保存过程中能够抵抗微生物如细菌和真菌的污染作用。运载体可以是包含水、乙醇、多元醇例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇及其合适的混合物的溶剂或分散介质。可维持合适的流动性，例如通过使用诸如卯磷脂的涂料、分散液情况下通过保持所需粒度以及通过使用表面活性剂。在许多情况下，组合物中可优选地包含等张剂，例如糖、多元醇如甘露醇、山梨醇和氯化钠。可在组合物中包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶以延长可注射组合物的吸收。可将所需量的活性化合物和一种上述组分或其组合根据需要掺入合适溶剂后过滤灭菌，从而制备无菌注射液。通常，将活性活化物掺入含有碱性分散介质和上述其它所需成分的无菌载剂中制备分散液。在用于制备无菌注射液的无菌粉末情况中，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥，得到由其之前无菌过滤的溶液得到活性组分和任何其它所需组分的粉末。适合关节内给药的制剂可以是药物的无菌水性制备物形式，所述药物可以是微晶形式，例如，以水性微晶悬浮液的形式脂质体制剂或生物可降解聚合物系统也可以用于呈递关节内和眼科给药的药物。所述活性化合物可联合载体制备，所述药学上可接受的载体保护所述化合物不被身体快速清除，例如控释配方，包括植入和微囊化递送系统。可利用生物可降解的、生物相容的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。制备该制剂的方法是本领域技术人员显而易见的。脂质体悬浮液也能被用作药学上可接受的运载体。这些可按本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利号4,522,811中所述。AATRNAi物质可以配制成单位剂型以便于给药和剂量均匀。单位剂量形式指作为单一剂量用于待治疗对象的物理离散单位，每个单位包含预定量的活性化合物与所需药物运载体，该预定量经计算能够产生所需治疗效果。本公开中剂量单位形式的规格取决于或直接依赖于活性化合物的独特特性和待实现的治疗效果，以及合成这种活性化合物用于治疗个体的领域中的固有限制。药物组合物可包含其他另外的在药物组合物中通常使用的成分。其它这类组分包括但不限于：止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂、或抗炎剂例如抗组胺药、苯海拉明等。也考虑到表达或包括本文定义的RNAi物质的细胞、组织或分离的器官可以被用作“药物组合物”。如本文所述，“药学上有效量”、“治疗上有效量”或简单的“有效量”是指有效产生预期的药学、治疗性或预防性结果的RNAi物质的量。通常，活性化合物的有效量将在约0.1-约100mgkg体重天，例如，约1.0-约50mgkg体重天的范围内。在一些实施方式中，活性化合物的有效量将在各剂量约0.25-约5mgkg体重的范围内。在一些实施方式中，活性成分的有效量将在各剂量约0.5-约4mgkg体重的范围内。给药的量也可能取决于这样的变量，如患者的整体健康状态，递送化合物的相对生物活性，药物的制剂，制剂中赋形剂的存在和类型，以及给药的途径。此外，能够理解的是，在一些示例中，初始剂量可以超过上述较高的水平以快速实现所需血液水平或组织水平，或者在一些示例中，初始剂量可以小于最佳值。对于疾病的治疗或对于治疗疾病药物或组合物的制剂，本文所述包含AATRNAi物质的药物组合物可与赋形剂或与包括但不限于下述的第二治疗剂或处理合并：第二或其它RNAi物质，小分子药物，抗体，抗体片段，肽和或适配体。当将其添加于药学上可接受的赋形剂或佐剂时，所述AATRNAi物质可以被包装在试剂盒、容器、包袋或分配器中。本文所述药学组合物被包装于预填充注射器或瓶。治疗和抑制表达的方法本文所公开的AATRNAi物质可以用于治疗患有将会受益于该化合物之给予的疾病或病症的对象例如，人或其他哺乳动物。在一些实施方式中，本文所公开的RNAi物质可以用于治疗患有AATD或将会受益于AATmRNA表达之减少或抑制的疾病或病症如AATD肝脏疾病的对象例如，人。给予对象治疗有效量的本文所述的任意一种或多种AATRNAi物质。对象可以是人、患者或人患者。对象可以是成年、青少年、幼童或婴儿。包含AATRNAi物质的本文所述的药物组合物可以用于提供用于疾病诸如AATD治疗性处理的方法。这类方法包括向人类或动物给予本文所述的药物组合物。在一些实施方式中，本文所述AATRNAi物质用于治疗患有AATD包括与AATD相关的症状、疾病或紊乱的对象。AATD肝脏疾病或紊乱包括但不限于慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌，转氨酶升高，胆汁淤积，纤维化和暴发性肝衰竭。在一些实施方式中，所述AATRNAi物质用于治疗患有AATD对象中至少一种症状。给予对象治疗有效量的任意一种或多种所述RNAi物质。在某些实施方式中，本公开提供了用于治疗有此需要的患者中AATD的方法，其包括向患者给予本文所述任一AATRNAi物质。在一些实施方式中，AATRNAi物质用于治疗或控制患有AATD肝脏疾病或病症的对象的临床表型。给予对象治疗有效量的本文所述的任意一种或多种AATRNAi物质或包含AATRNAi物质的组合物。在一些实施方式中，该方法包括向待治疗的对象给予包含本文所述AATRNAi物质的组合物。在一些实施方式中，给予所述AATRNAi物质的对象中AAT基因的基因表达水平和或mRNA水平相对于给予AATRNAi物质之前的对象或未接受AATRNAi物质的对象降低至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，95％，96％，97％，98％，99％或大于99％。对象中的基因表达水平和或mRNA水平在对象的细胞、细胞群和或组织中降低。在一些实施方式中，给予所述AATRNAi物质的对象中AAT的蛋白质水平相对于给予AATRNAi物质之前的对象或未接受AATRNAi物质的对象降低至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，95％，96％，97％，98％，99％或大于99％。对象中的蛋白质水平在对象的细胞、细胞群、组织、血液、和或其他流体中降低。在一些实施方式中，给予所述AATRNAi物质的AATD患病对象中的Z-AAT聚合物蛋白质水平相对于给予AATRNAi物质之前的对象或未接受AATRNAi物质的对象降低至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，95％，96％，97％，98％，99％或大于99％。在一些实施方式中，给予所述AATRNAi物质的对象中的Z-AAT聚合物蛋白质水平相对于给予AATRNAi物质之前的对象或未接受AATRNAi物质的对象降低至少约5％，10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％，60％，65％，70％，75％，80％，85％，95％，96％，97％，98％，99％或大于99％。可通过本领域已知的通用方法来评价并对AAT基因表达、AATmRNA或AAT蛋白质水平的降低进行定量。本文所公开的实施例通常已知用于评价AAT基因表达抑制和AAT蛋白水平降低的方法。AATmRNA水平和或蛋白质水平包括Z-AAT多聚体和或单体的降低或减少在本文中统称为AAT的降低或减少或者抑制或降低AAT的表达。细胞和组织和非人生物体考虑了包括至少一种本文所述的AATRNAi物质的细胞、组织、和非人生物体。通过递送RNAi物质至细胞、组织或非人生物体来制造该细胞、组织或非人生物体。上述提供的实施方式和项目藉由下述非限制性实施例说明。实施例实施例1.鉴定RNAi物质序列并合成RNAi物质鉴定用于抑制AAT基因表达的引导序列的选择过程起始于计算机模拟方法以鉴定AAT基因SEQIDNO：1变体的保守序列。最初使用生物信息学筛选在已知的人AAT变体中筛选具有互补序列的19个核苷酸的序列来筛选出AAT序列。排除已知具有制造困难以及基于已知参数预测具有差RNAi活性的序列。然后对序列进行物种交叉反应性分析以选择将与食蟹猕猴AAT交叉反义的候选物。还对序列的特异性进行评估以避免针对人和食蟹猕猴基因组的脱靶作用。选择19聚体的一百一十五115个序列家族作为候选物。本文表6中的双链体根据下述过程合成：合成在用于寡核苷酸合成的固相上按照亚磷酰胺技术来合成RNAi物质的正义和反义链。根据规模，使用生物自动化公司Bioautomation或生物自动化公司。在可控多孔玻璃CPG，或来自美国宾夕法尼亚州阿斯顿的引物合成公司PrimeSynthesis制成的固体支持物上进行合成。所有RNA和2′-修饰的RNA亚磷酰胺购自赛默飞世尔科学公司ThermoFisherScientific美国威斯康辛州密尔沃基。具体地，使用下面的2′-O-甲基亚磷酰胺：5′-O-二甲氧基三苯甲基-N6-苯甲酰基-2′-O-甲基-腺苷-3′-O-2-氰基乙基-N，N-二异丙基氨基亚磷酰胺、5′-O-二甲氧基三苯甲基-N4-乙酰基-2′-O-甲基-胞苷-3′-O-2-氰基乙基-N，N-二异丙基氨基亚磷酰胺、5′-O-二甲氧基-三苯甲基-N2-异丁酰基-2′-O-甲基-鸟苷-3′-O-2-氰基乙基-N，N-二异丙基氨基亚磷酰胺和5′-O-二甲氧基-三苯甲基-2′-O-甲基-尿苷-3′-O-2-氰基乙基-N，N-二异丙基氨基亚磷酰胺。2′-脱氧-2′-氟亚磷酰胺携带与2′-O-甲基RNA酰胺相同的保护基团。使用下述UNA亚磷酰胺：5′-4，4′-甲氧基三苯甲基-N-苯甲酰基-2′，3′-开环腺苷，2′-苯甲酰基-3′-[2-氰乙基-N，N-二异丙基]-亚磷酰胺，5′-4，4′-甲氧基三苯甲基-N-乙酰基-2′，3′-开环胞嘧啶，2′-苯甲酰基-3′-[2-氰乙基-N，N-二异丙基]-亚磷酰胺，5′-4，4′-甲氧基三苯甲基-N-异丁酰基-2′，3′-开环尿苷，2′-苯甲酰基-3′-[2-氰乙基-N，N-二异丙基]-亚磷酰胺，和5′-4，4′-二甲氧基-三苯甲基-2′，3′-开环尿苷，2′-苯甲酰基-3′-[2-氰乙基-N，N-二异丙基]-亚磷酰胺。含有亚磷酰胺的靶向配体溶解于无水二氯甲烷或无水乙腈50mM，而所有其它亚酰胺溶于无水乙腈50mM并添加分子筛5-苄硫基-1H-四唑BTT，在乙腈中250mM或5-乙硫-1H-四唑ETT，在乙腈中250mM被用作活化剂溶液。偶联时间为10分钟RNA、15分钟靶向配体、90秒2′OMe和60秒2′F。为了硫代磷酸酯连接，采用无水乙腈中100mM的3苯基1，2，4-二噻唑啉-5-酮POS，获自美国马萨诸塞州莱姆斯特的PolyOrg公司PolyOrg，Inc.溶液。支持物上结合的寡聚物的切割和去保护。在固相合成结束后，在30℃下用1∶1体积的水中40重量％甲基胺溶液和28％氢氧化铵溶液奥德里奇公司Aldrich处理干燥的固体支持物2小时。蒸发溶液并在水中重建固体残留物见下文。纯化通过使用TKSgelSuperQ-5PW13u柱和ShimadzuLC-8系统的阴离子交换HPLC来纯化粗寡聚物。缓冲液A是20mMTris，5mMEDTA，pH9.0并含有20％乙腈并且缓冲液B与缓冲液A相同，且添加1.5M氯化钠。记录260nm处的UV踪迹。汇集合适的分级分离部分，然后在使用填充有SephadexG-25介质的GEHealthcareXK1640柱的尺寸排阻HPLC上运行，运行缓冲液是100mM碳酸氢铵，pH6.7和20％乙腈。退火通过在0.2×PBS磷酸盐缓冲盐水，1×，康宁公司Corning，Cellgro中混合等摩尔的溶液正义和反义来混合互补链以形成RNAi物质。将该溶液置于70℃的热混合器中，加热至95℃，在95℃保持5分钟，并缓慢冷却至室温。一些RNAi物质被冻干并储存在-15至-25℃。通过测量0.2×PBS中UV-Vis光谱仪上的溶液吸收来确定双链体浓度。然后将在260nm处的溶液吸收乘以转换因子和稀释因子来确定双链体浓度。除非另外说明，所有转化因子是0.037mgmL·cm。对于一些实验，从实验确定的消光系数来计算转化因子。实施例2.AATRNAi物质的体外测试体外测试候选序列双链体。将反义链序列和正义链序列退火以形成21聚体链的双链体在各3′端具有19个碱基对并二核苷酸UU突出端用于体外测试，如下表8中所示。AATRNAi物质通过转染Hep3B细胞评估，所述Hep3B细胞为人肝细胞癌系。将细胞以约10,000个细胞孔铺板于96-孔形式，并使用LipoFectamineRNAiMax赛默飞世尔公司ThermoFisher转染试剂以3个浓度10nM、1nM和0.1nM转染各115AATRNAi物质双链体。通过比较AATmRNA的表达水平与内源性对照，各115AATRNAi物质的相对表达通过qRT-PCR确定，并标准化至未处理的Hep3B细胞ΔΔCT分析，如表9所示。表9.实施例2双链体的体外数据实施例3.PiZ小鼠中NAG偶联的AATRNAi物质的体内测试转基因Piz小鼠模型PiZ小鼠用于体内评估AATRNAi物质。PiZ小鼠具有人PiZAAT突变等位基因并且模拟人AATDCarlson等，JournalofClinicalInvestigation1989。以药学上可接受的生理盐水制备偶联NAG的AATRNAi物质，并将其给予Piz小鼠以评估AAT基因表达的敲减。在第1天，各小鼠的肩部之间的背部松弛皮肤接受单一皮下SQ剂量5.0mgkgmpk的AD04446、AD04447、AD04448、AD04449、AD04450、AD04451、AD04454、AD04455、AD04456、AD04457、AD04458或AD04459。参见，表4-7中修饰的AATRNAi物质和NAG配体结构。AATRNAi物质AD04451和AD04459包含设计成在位置1000处靶向AAT基因SEQIDNO：1的修饰的核苷酸反义链序列；AATRNAi物质AD04446和AD04454包含设计成在位置1142处靶向AAT基因SEQIDNO：1的修饰的核苷酸反义链序列AATRNAi物质AD04447和AD04455包含设计成在位置1211处靶向AAT基因SEQIDNO：1的修饰的核苷酸反义链序列；AATRNAi物质AD04448和AD04456包含设计成在位置1326处靶向AAT基因SEQIDNO：1的修饰的核苷酸反义链序列；AATRNAi物质AD04449和AD04457包含设计成在位置1338处靶向AAT基因SEQIDNO：1的修饰的核苷酸反义链序列；和AATRNAi物质AD04450和AD04458包含设计成在位置1427处靶向AAT基因SEQIDNO：1的修饰的核苷酸反义链序列。也参见表格1和2。向三只小鼠各自给予AATRNAi物质n＝3。在第1天给药前、第8天、第15天、第22天、第29天和第36天收集血浆样品并分析AATZ-AAT蛋白质水平。AAT水平针对第1天给药前AAT血浆水平进行标准化。蛋白质水平通过商购可及的ELISA试剂盒，根据生产商的建议，通过对血浆中循环人Z-AAT水平进行定量来测量。各RNAi物质平均标准化AATZ-AAT水平示于下述表10：如上表10中数据所示，虽然AATRNAi物质AD04447显示AAT蛋白质基本上没有减少，但是AATRNAi物质AD04458其包含设计成在位置1427处靶向AAT基因SEQIDNO：1的修饰的核苷酸序列和AD04459其包含设计成在位置1000处靶向AAT基因SEQIDNO：1的修饰的核苷酸序列显示AAT蛋白质在所有时间点上显著减少。例如，AD04458显示出在第8天大约69％的敲减0.308；在第15天大约83％的敲减0.174和在第22天大约82％的敲减0.177。此外，例如，AD04459显示出在第8天大约74％的敲减0.256，在第15天大约87％的敲减0.134和在第22天大约83％的敲减0.174。实施例4.食蟹猕猴中NAG偶联的AATRNAi物质的体内测试制造NAG偶联的AATRNAi物质并与本领域已知用于皮下SC注射的药学上可接受的缓冲剂合并。在第1天，用3mgkg的AD04824、AD04825、AD04826或AD04827皮下注射食蟹猕猴Macacafascicularis灵长类本文称之为“猕猴”或“猴子”参见表4-7中修饰的AATRNAi物质和NAG配体结构。这些AATRNAi物质各自包含设计成在位置1000处靶向AAT基因SEQIDNO：1的修饰的核苷酸序列，并且与猕猴交叉反应。各组中测试3只猴子n＝3。在第-7天和第1天给药前以及在第8、15、22和29天采集接受处理的食蟹猕猴的血清样品以监测敲除。第36天同样测量用AD04825和AD04826注射的猕猴。在指定的时间点，采集血液样品并分析食蟹猕猴AATcAAT。由股静脉收集血液。cAAT水平根据生产商的推荐在CobasIntegra400加罗氏诊断公司RocheDiagnostics测定。将各动物相应时间点的AAT水平除以该动物表达的预处理水平第-7天和第1天的平均值给药前以确定“针对给药前进行标准化”的表达的比率。以各相应RNAi物质处理后标准化食蟹猕猴AATZ-AAT蛋白质水平示于下述表11：各相应处理组的平均标准化cAAT水平示于图9的柱状图。如上表11和图9所示，测试的各AATRNAi物质在食蟹猕猴中测量的所有时间点显示出cAAT显著敲减。实施例5.食蟹猕猴中NAG偶联的AATRNAi物质的体内测试制造NAG偶联的AATRNAi物质并与本领域已知用于皮下SC注射的药学上可接受的缓冲剂合并。在第1天，用3mgkg的AD04828、AD04831、AD04836或AD04837皮下注射食蟹猕猴Macacafascicularis灵长类参见表4-7中修饰的AATRNAi物质和NAG配体结构。这些AATRNAi物质各自包含设计成在位置1000处靶向AAT基因SEQIDNO：1的修饰的核苷酸序列，并且与猕猴交叉反应。各组中的3只猴子n＝3针对AD04828和AD04831进行测试，而各组中2只猴子n＝2针对AD04836和AD04837进行测试。在第-35天和第1天给药前以及在第8、15、21和29天采集接受处理的猕猴的血清样品以监测敲除。在指定的时间点，采集血液样品并分析cAAT。由股静脉收集血液。cAAT水平根据生产商的推荐在CobasIntegra400加罗氏诊断公司测定。将各动物相应时间点的cAAT水平除以该动物表达的预处理水平第-35天和第1天的平均值给药前以确定“针对预处理进行标准化”的表达的比率。以各相应RNAi物质处理后标准化食蟹猕猴AATZ-AAT蛋白质水平示于下述表12：各相应处理组的平均标准化cAAT水平示于图10的柱状图。如上表12以及图10中柱状图所示，测试的各AATRNAi物质在食蟹猕猴中测量的所有时间点显示出cAAT显著敲减。实施例6.PiZ小鼠中NAG偶联的AATRNAi物质的体内测试实施例3中所示转基因PiZ小鼠模型PiZ小鼠用于体内评估AATRNAi物质。以药学上可接受的生理盐水制备偶联NAG的AATRNAi物质，并将其给予Piz小鼠以评估AAT基因表达的敲减。在第1天，各小鼠的肩部之间的背部松弛皮肤接受单个皮下SQ剂量2.0mgkgmpk的AD04824、AD04828、AD04829、AD04830、AD04831、AD04832、AD04833、AD04834、AD04836、AD04837、AD04838、AD04839或AD04857。参见，表4-7中修饰的AATRNAi物质和NAG配体结构。该研究中的AATRNAi物质各自包含设计成在位置1000处靶向AAT基因SEQIDNO：1的修饰的核苷酸序列。也参见表格1和2。向三只小鼠各自给予AATRNAi物质n＝3。在第-2天、第1天给药前、第8天、第15天、第22天、第29天和第36天收集血浆样品并分析AATZ-AAT蛋白质水平。AAT水平针对第1天给药前AAT血浆水平进行标准化。蛋白质水平通过商购可及的ELISA试剂盒，根据生产商的建议，通过对血浆中循环人Z-AAT水平进行定量来测量。各RNAi物质平均标准化AATZ-AAT水平示于下述表13：如上述表13中数据所示，AATRNAi物质各自至少在第29天显示出AAT蛋白显著减少。例如，在第15天，相较于预处理水平，测试的各AATRNAi物质实现至少大约70％的蛋白质敲减，同时多个组实现90％或更好的敲减。实施例7.PiZ小鼠中NAG偶联的AATRNAi物质的体内测试使用实施例3中所述转基因PiZ小鼠模型。研究开始时，各小鼠为5周龄。以药学上可接受的生理盐水制备NAG偶联的AATRNAi物质，并将其给予PiZ小鼠以评估AAT基因表达的敲减。从第1天开始，各小鼠的肩部之间的背部松弛皮肤接受皮下SQ剂量q2w即，每两周注射一次，共注射4次的4.0mgkgmpk的1盐水载剂；2AD04837参见表4-7中修饰的AATRNAi物质和NAG配体结构，其中如之前所示包括设计成在位置1000处靶向AAT基因SEQIDNO：1的修饰的核苷酸反义链序列；或3NAG偶联的RNAi物质，该RNAi物质包含靶向HBV基因的核苷酸序列，用作阴性对照。在第1、15、29和43天进行针对盐水载剂组、AATRNAi物质组和HBVRNAi物质组的单一皮下注射。向七只7小鼠q2w给予盐水载剂组1；向九只9小鼠q2w给予AATRNAi物质组2；并且向六只6小鼠q2w给予HBVRNAi物质组3。在第57天13周龄处死3个处理组中的小鼠。除了处理组，七只7小鼠在研究的第1周即，5周龄小鼠处死，以保留基线对照。对于所有组，在第1天给药前、第8天、第15天、第22天、第29天和第36天收集血浆样品并分析AATZ-AAT蛋白质水平。AATRNAi物质组和盐水载剂组的其他样品在第43天、第50天和第57天采集。AAT水平针对第1天给药前AAT血浆水平进行标准化。蛋白质水平通过商购可及的ELISA试剂盒，根据生产商的建议，通过对血浆中循环人Z-AAT水平进行定量来测量。盐水载剂和各RNAi物质平均标准化AATZ-AAT水平示于下述表14：如上表14所示，HBVRNAi物质成功地作为阴性对照，显示基本没有AAT抑制。此外，NAG偶联的AATRNAi物质AD04837相较于盐水和HBVRNAi物质阴性对照在所有时间点实现显著敲减表达。在q2w给药中，实施例7中的AATRNAi物质在第36天显示出大约96％的AAT蛋白质敲减0.040，并维持相似的敲减水平到第57天。除了监测血清AAT水平，来自用偶联NAG的AATRNAi物质AD04837处理的PiZ小鼠的均质化的肝脏组织经进一步分析以确定可溶性Z-AAT预期将是主要的单体蛋白质和Z-AAT的不溶性聚合物预期将是聚合体蛋白质是否被有效降低。如本领域所知和之前所述修饰的western印迹方案用于在未变性的状体下分离可溶性和不溶性Z-AAT部分参见例如，Mueller等，MolecularTherapy，2012年3月，203：590-600。制备western印迹以检验处死的小鼠的某些肝脏。具体地，检验16只基线小鼠、ii5只AATRNAi物质小鼠和iii4只盐水小鼠的肝脏。用于western印迹分析的凝胶包括15个孔。用于该western印迹的动物样品由各组随机选择。图11和12显示了反应由western印迹分析定量的Z-AAT聚合物和Z-AAT单体水平的柱状图。如显示单体蛋白质水平的图11的柱状图所示，当与基线比较时，给予AATRNAi物质的各小鼠在所有时间点显示AAT单体蛋白质显著减少，表明显著抑制基因。此外，如显示聚合蛋白质水平的图12所示，用盐水载剂处理的动物在8周后继续具有增加的聚合AAT负担。相反，用AATRNAi物质处理的动物相较于基线5周龄小鼠在8周的过程中显示聚合负担减少了大约50％，表明给予NAG偶联的AATRNAi物质AD04837能够预防并可能逆转聚合AAT蛋白质产生。实施例8PiZ小鼠中NAG偶联的AATRNAi物质的体内测试将实施例3中所述转基因PiZ小鼠模型用于体内评估RNAi物质。在第1天，各小鼠的肩部之间的背部松弛皮肤接受单个皮下SQ剂量1盐水；21.0mgkg的NAG偶联的AATRNAi物质AD04837其包含设计成在位置1000处靶向AAT基因SEQIDNO：1的修饰的反义链序列；32.0mgkg的AD04837；44.0mgkg的AD04837；或58.0mgkg的AD04837。向组1中的四只动物给药盐水，并在第43天将所有4只动物处死。向组2、3、4和5中的十五15只动物给药，并将各组的3只动物分别在第8天、第15天、第22天、第29天和第44天处死。对于所有组，在第1天给药前、第8天、第15天、第22天、第29天、第36天和第43天收集血浆样品并分析AATZ-AAT蛋白质水平。对于处死的小鼠，进行心脏支撑cardiacstick以分离血清用于Z-AAT蛋白质水平评价200μl血浆。AAT水平针对第1天给药前AAT血浆水平进行标准化。蛋白质水平通过商购可及的ELISA试剂盒，根据生产商的建议，通过对血浆中循环人Z-AAT水平进行定量来测量。盐水载剂和各RNAi物质给药组的平均标准化AATZ-AAT水平示于下述表15：如上述表15所示，NAG偶联的AATRNAi物质相较于盐水在所有测试的给药水平的所有时间点实现显著敲减表达。此外，还在各相应的时间点评价处死的小鼠的AATmRNA水平。如上所述，对于组2到组5即，RNAi物质组，在第8、15、22、29和43天中的每一天处死3只小鼠；而对于组1，在第43天处死所有的4只小鼠。收集左侧肝叶的一半并在液氮中快速冷冻用于RNA分离。表16.给予盐水或AATRNAi物质单一SQ注射后PiZ小鼠中的相对AATmRNA水平如上表16所示，相较于盐水载剂，相对AATmRNA表达水平在测量的所有时间点显著降低。例如，在第15天时，在第1天单一SQ剂量后，组21.0mgkgAATRNAi物质显示AATmRNA水平降低大约58％0.419；组32.0mgkgAATRNAi物质显示AATmRNA水平降低大约67％0.327；组44.0mgkgAATRNAi物质显示AATmRNA水平降低大约84％0.161；和组58.0mgkgAATRNAi物质显示Z-AATmRNA水平降低大约94％0.055。其他实施方式应理解虽然本发明已结合其详述进行描述，但以上描述意在说明而不是限制本发明的范围，该范围由所附权利要求的范围限定。其他方面、优势和修改在所附权利要求的范围内。序列表箭头药业股份有限公司（ARROWHEADPHARMACEUTICALS,INC.）α-1抗胰蛋白酶AATRNAi试剂、包含AATRNAi试剂的组合物和使用方法30650-WO162444,4522017-01-1062486,7202017-04-1862596,2322017-12-08127913220DNA智人（Homosapiens）丝抑蛋白（serpin）家族A成员1（SERPINA1），转录变体1，完整基因（NM_000295.4）1acaatgactcctttcggtaagtgcagtggaagctgtacactgcccaggcaaagcgtccgg60gcagcgtaggcgggcgactcagatcccagccagtggacttagcccctgtttgctcctccg120ataactggggtgaccttggttaatattcaccagcagcctcccccgttgcccctctggatc180cactgcttaaatacggacgaggacagggccctgtctcctcagcttcaggcaccaccactg240acctgggacagtgaatcgacaatgccgtcttctgtctcgtggggcatcctcctgctggca300ggcctgtgctgcctggtccctgtctccctggctgaggatccccagggagatgctgcccag360aagacagatacatcccaccatgatcaggatcacccaaccttcaacaagatcacccccaac420ctggctgagttcgccttcagcctataccgccagctggcacaccagtccaacagcaccaat480atcttcttctccccagtgagcatcgctacagcctttgcaatgctctccctggggaccaag540gctgacactcacgatgaaatcctggagggcctgaatttcaacctcacggagattccggag600gctcagatccatgaaggcttccaggaactcctccgtaccctcaaccagccagacagccag660ctccagctgaccaccggcaatggcctgttcctcagcgagggcctgaagctagtggataag720tttttggaggatgttaaaaagttgtaccactcagaagccttcactgtcaacttcggggac780accgaagaggccaagaaacagatcaacgattacgtggagaagggtactcaagggaaaatt840gtggatttggtcaaggagcttgacagagacacagtttttgctctggtgaattacatcttc900tttaaaggcaaatgggagagaccctttgaagtcaaggacaccgaggaagaggacttccac960gtggaccaggtgaccaccgtgaaggtgcctatgatgaagcgtttaggcatgtttaacatc1020cagcactgtaagaagctgtccagctgggtgctgctgatgaaatacctgggcaatgccacc1080gccatcttcttcctgcctgatgaggggaaactacagcacctggaaaatgaactcacccac1140gatatcatcaccaagttcctggaaaatgaagacagaaggtctgccagcttacatttaccc1200aaactgtccattactggaacctatgatctgaagagcgtcctgggtcaactgggcatcact1260aaggtcttcagcaatggggctgacctctccggggtcacagaggaggcacccctgaagctc1320tccaaggccgtgcataaggctgtgctgaccatcgacgagaaagggactgaagctgctggg1380gccatgtttttagaggccatacccatgtctatcccccccgaggtcaagttcaacaaaccc1440tttgtcttcttaatgattgaacaaaataccaagtctcccctcttcatgggaaaagtggtg1500aatcccacccaaaaataactgcctctcgctcctcaacccctcccctccatccctggcccc1560ctccctggatgacattaaagaagggttgagctggtccctgcctgcatgtgactgtaaatc1620cctcccatgttttctctgagtctccctttgcctgctgaggctgtatgtgggctccaggta1680acagtgctgtcttcgggccccctgaactgtgttcatggagcatctggctgggtaggcaca1740tgctgggcttgaatccaggggggactgaatcctcagcttac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7019RNA人工序列AATRNAi试剂正义链碱基序列1270gaggccauacccaugucua19127119RNA人工序列AATRNAi试剂正义链碱基序列1271ggccaagaaacagaucaaa19127219RNA人工序列AATRNAi试剂正义链碱基序列1272cuggcacaccaguccaaca19127319RNA人工序列AATRNAi试剂正义链碱基序列1273caaguucaacaaacccuuu19127419RNA人工序列AATRNAi试剂正义链碱基序列1274caguccaacagcaccaaua19127519RNA人工序列AATRNAi试剂正义链碱基序列1275ggccauacccaugucuaua19127621RNA人工序列AATRNAi试剂正义链修饰的序列1276cguuuaggcauguuuaacauu21127722RNA人工序列AATRNAi试剂正义链修饰的序列1277gcguuuaggcauguuuaacauu22127821RNA人工序列AATRNAi试剂正义链修饰的序列1278cgcguuuaggcauguuuaaca21127921RNA人工序列AATRNAi试剂正义链修饰的序列1279agcguuuaggcauguuuaaca21

权利要求：1.一种用于抑制α-1抗胰蛋白酶AAT基因表达的RNAi物质，其中RNAi物质包含正义链和反义链，其中所述反义链包含表2、表3或表4中任一反义链序列的核苷酸2-18，并且其中所述正义链与所述反义链至少基本上互补。2.一种用于抑制α-1抗胰蛋白酶AAT基因表达的RNAi物质，其中RNAi物质包含正义链和反义链，其中所述正义链包含表2、表3或表5中任一正义链序列的核苷酸2-18，并且其中所述反义链与所述正义链至少基本上互补。3.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含表2、表3或表4中任一反义链序列的核苷酸序列。4.如权利要求2所述的RNAi物质，其中，所述正义链包含表2、表3或表5中任一反义链序列的核苷酸序列。5.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述正义链包含表4中任一正义链序列的核苷酸序列，而反义链包含表5中任一反义链序列的核苷酸序列。6.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质包含至少一个修饰的核苷酸。7.如权利要求6所述的RNAi物质，其中，所述至少一个修饰的核苷酸选自：2′-O-甲基核苷酸，2′-氟代核苷酸，2′-脱氧核苷酸，2′,3′-开环核苷酸模拟物，锁核苷酸，2'-F-阿拉伯糖核苷酸，2′-甲氧乙基核苷酸，脱碱基核苷酸，核糖醇，反向核苷酸，反向脱碱基核苷酸，反向2′-OMe核苷酸，反向2′-脱氧核苷酸，2′-氨基修饰的核苷酸，2′-烷基修饰的核苷酸，吗啉代核苷酸，乙烯基膦酸脱氧核糖核苷酸和3′-OMe核苷酸。8.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质包含至少一个硫代磷酸酯核苷间连接。9.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中，所述正义链包含至少一个硫代磷酸酯核苷间连接。10.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含1个、2个、3个或4个硫代磷酸酯核苷间连接。11.如权利要求1-5中任一项所述的RNAi物质，其中，所述正义链和所述反义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸。12.如权利要求1-11中任一项所述的RNAi物质，其中，所述正义链的长度不超过30个核苷酸，且反义链的长度不超过30个核苷酸。13.如权利要求1-12中任一项所述的RNAi物质，其中，所述正义链的长度不超过24个核苷酸，且反义链的长度不超过24个核苷酸。14.如权利要求1-13中任一项所述的RNAi物质，其中，所述正义链和所述反义链各自的长度为18-24个核苷酸。15.如权利要求1-14中任一项所述的RNAi物质，其中，所述正义链和所述反义链各自的长度为21个核苷酸。16.如权利要求1-15中任一项所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质具有两个钝端。17.如权利要求1-16中任一项所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质包含至少一个修饰的核苷酸，并且还包含一个或多个靶向基团或连接基团。18.如权利要求1-17中任一项所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质包含至少一个修饰的核苷酸，并且还包含一个或多个靶向基团或连接基团，并且其中所述靶向基团或连接基团具有表7中任一所示结构的结构。19.如权利要求18所述的RNAi物质，其中，所述一个或多个靶向基团或连接基团与所述正义链偶联。20.如权利要求1-19中任一项所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质包含含有脱唾液酸糖蛋白受体配体的靶向基团。21.如权利要求20所述的RNAi物质，其中，所述脱唾液酸糖蛋白受体配体包含N-乙酰基-半乳糖胺。22.如权利要求21所述的RNAi物质，其中，所述脱唾液酸糖蛋白受体配体包含N-乙酰基-半乳糖胺三聚体。23.如权利要求1-22中任一项所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质包含至少一个修饰的核苷酸，并且还包含一个或多个靶向基团，其中所述靶向基团具有选自下组的结构：NAG25，NAG25s，NAG26，NAG26s，NAG27，NAG27s，NAG28，NAG28s，NAG29，NAG29s，NAG30，NAG30s，NAG31，NAG31s，NAG32，NAG32s，NAG33，NAG33s，NAG34，NAG34s，NAG35，NAG35s，NAG36，NAG36s，NAG37，NAG37s，NAG38，NAG38s，NAG39，NAG39s。24.如权利要求17-23中任一项所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质包含与所述正义链的5'末端偶联的靶向基团。25.如权利要求1或权利要求2所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质包含形成具有表6中任一双链体结构的双链体的正义链和反义链。26.如权利要求1或2所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质具有选自下组的双链体结构：AD04824，AD04825，AD04826，AD04827，AD04828，AD04829，AD04830，AD04831，AD04832，AD04833，AD04834，AD04835，AD04836和AD04837。27.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含序列5′→3′UGUUAAACAUGCCUAAACGCUSEQIDNO:801，其中所述反义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，并且其中所述正义链包含序列5′→3′AGCGUUUAGGCAUGUUUAACASEQIDNO:866，其中所述正义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸。28.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含序列5′→3′UGUUAAACAUGCCUAAACGUUSEQIDNO:794，其中所述反义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，并且其中所述正义链包含序列5′→3′CGUUUAGGCAUGUUUAACAUUSEQIDNO:857，其中所述正义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸。29.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含序列5′→3′UGUUAAACAUGCCUAAACGCUUSEQIDNO:839，其中所述反义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，并且其中所述正义链包含序列5′→3′GCGUUUAGGCAUGUUUAACAUUSEQIDNO:885，其中所述正义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸。30.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含序列5′→3′UGUUAAACAUGCCUAAACGCGSEQIDNO:800，其中所述反义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，并且其中所述正义链包含序列5′→3′CGCGUUUAGGCAUGUUUAACASEQIDNO:864，其中所述正义链的全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸。31.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含序列5′→3′UGUUAAACAUGCCUAAACGCUSEQIDNO:801，其中全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO:801位于所述反义链的位置1-21处5′→3′。32.如权利要求31所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含核苷酸序列5′→3′usGfsuUfaAfacaugCfcUfaAfaCfgCfsuSEQIDNO:960，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接。33.如权利要求32所述的RNAi物质，其中，所述正义链包含序列5′→3′agcguuuaGfGfCfauguuuaacaSEQIDNO:1279，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；其中所述正义链上任选地存在一个或两个反向脱碱基脱氧核糖残基invAb和或1、2、3或4个硫代磷酸酯核苷间连接；并且其中所述正义链5'末端任选地连接包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。34.如权利要求33所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质具有AD04837的双链体结构成对SEQIDNO:9601033。35.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含序列5′→3′UGUUAAACAUGCCUAAACGUUSEQIDNO:794，其中全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO:794位于所述反义链的位置1-21处5′→3′。36.如权利要求35所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质的反义链包含序列5′→3′usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgusuSEQIDNO:913，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接。37.如权利要求36所述的RNAi物质，其中，所述正义链包含序列5′→3′cguuuaGfGfCfauguuuaacausuSEQIDNO:1276，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；其中所述正义链上任选地存在一个或两个反向脱碱基脱氧核糖残基invAb和或1、2、3或4个硫代磷酸酯核苷间连接；并且其中所述正义链5'末端任选地连接包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。38.如权利要求37所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质具有AD04828的双链体结构成对SEQIDNO:9131028。39.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含序列5′→3′UGUUAAACAUGCCUAAACGCUUSEQIDNO:839，其中全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO:839位于所述反义链的位置1-22处5′→3′。40.如权利要求39所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质的反义链包含序列5′→3′usGfsusUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgcusuSEQIDNO:958，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接。41.如权利要求40所述的RNAi物质，其中，所述正义链包含序列5′→3′gcguuuaGfGfCfauguuuaacausuSEQIDNO:1277，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；其中所述正义链上任选地存在一个或两个反向脱碱基脱氧核糖残基invAb和或1、2、3或4个硫代磷酸酯核苷间连接；并且其中所述正义链5'末端任选地连接包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。42.如权利要求41所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质具有AD04831的双链体结构成对SEQIDNO:9581030。43.如权利要求1所述的RNAi物质，其中，所述反义链包含序列5′→3′UGUUAAACAUGCCUAAACGCGSEQIDNO:800，其中全部或基本上全部核苷酸是经修饰的核苷酸，并且其中SEQIDNO:800位于所述反义链的位置1-21处5′→3′。44.如权利要求43所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质的反义链包含序列5′→3′usGfsuUfaAfaCfaUfgCfcUfaAfaCfgsCfsgSEQIDNO:959，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；并且s是硫代磷酸酯连接。45.如权利要求44所述的RNAi物质，其中，所述正义链包含序列5′→3′cgcguuuaGfGfCfauguuuaacaSEQIDNO:1278，其中a、c、g和u分别为2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别为2′-氟代腺苷、胞苷、鸟苷或尿苷；s是硫代磷酸酯连接；其中所述正义链上任选地存在一个或两个反向脱碱基脱氧核糖残基invAb和或1、2、3或4个硫代磷酸酯核苷间连接；并且其中所述正义链5'末端任选地连接包含N-乙酰基-半乳糖胺的靶向配体。46.如权利要求45所述的RNAi物质，其中，所述RNAi物质具有AD04836的双链体结构成对SEQIDNO:9591024。47.一种组合物，其包含权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质和药学上可接受的赋形剂。48.如权利要求47所述的组合物，还包含一种或多种其他治疗物或治疗剂。49.如权利要求47-48中任一项所述的组合物，其中，所述组合物包装在试剂盒、容器、包、分配器、预填充注射器或小瓶中。50.如权利要求47-49中任一项所述的组合物，其中，所述组合物经配制用于通过皮下注射给予。51.如权利要求47所述的组合物，其中，所述组合物包含具有选自下组的结构的一个或多个双链体：AD04824，AD04825，AD04826，AD04827，AD04828，AD04829，AD04830，AD04831，AD04832，AD04833，AD04834，AD04835，AD04836和AD04837。52.一种用于抑制细胞中AAT基因表达的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质。53.一种用于抑制对象中AAT基因表达的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质或权利要求47-51中任一项所述的组合物。54.一种用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏的方法，所述方法包括向有此需要的对象给予治疗有效量的权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质或权利要求47-51中任一项所述的组合物。55.一种用于治疗由α-1抗胰蛋白酶缺乏AATD所导致的病症或疾病的方法，所述方法包括向有此需要的对象给予治疗有效量的权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质或权利要求47-51中任一项所述的组合物。56.如权利要求55所述的方法，其中，由AAT所导致的病症或疾病是肝脏疾病。57.如权利要求56所述的方法，其中，所述肝脏疾病是慢性肝炎，肝硬化，肝细胞癌，转氨酶升高，胆汁淤积，纤维化，或暴发性肝衰竭。58.一种用于使对象中不溶性AAT蛋白水平相较于基线处理前水平减少或降低的方法，所述方法包括向所述对象给予有效量的权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质或权利要求47-51中任一项所述的组合物。59.如权利要求52-58中任一项所述的方法，其中，所述RNAi物质皮下给予所述对象。60.如权利要求52-59中任一项所述的方法，其还包括测量所述对象中的血清AAT蛋白水平可溶性和或不溶性或AATmRNA水平。61.如权利要求52-60中任一项所述的方法，其中，所述对象中的血清AAT蛋白水平可溶性和或不溶性和或AATmRNA水平下降。62.权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质，其用于治疗对象的方法中。63.权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质，其用于治疗患有AATD的对象的方法中。64.权利要求47-51中任一项所述的组合物，其用于治疗对象的方法中。65.权利要求47-51中任一项所述的组合物，其用于患有AATD的对象中。66.权利要求1-46中任一项所述的RNAi物质，其用于抑制细胞中AATmRNA表达中的用途。

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