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申请/专利权人：广西民族大学

摘要：本发明属于化学合成技术领域，提供了一种地屈孕酮关键中间体的合成方法，其合成方法是以孕烯醇酮为原料，经羟基的保护、溴代、脱溴及去酰化四步反应。本发明与现有的合成工艺相比，收率非常高、成本低，反应条件温和，流程简单易控制，更有利于实现工业化生产等特点。以孕烯醇酮计算，总收率可达80％以上，纯度达到94％，前三步反应的收率可达到90％以上，具有良好的应用前景。

主权项：1.一种地屈孕酮关键中间体的合成方法，其特征在于，以孕烯醇酮为原料，经羟基保护、溴代、脱溴以及脱保护反应合成而得，步骤如下：孕烯醇酮与催化剂1加到溶剂A中，在内温-10℃到-5℃滴加乙酰氯，然后定温在5℃以下，氮气环境下反应，反应结束后，加入溶剂B，然后依次用冰水、冰碳酸氢钠溶液洗涤、分液，水层加到溶剂C中搅拌继续分液，合并有机层用无水硫酸镁干燥后旋蒸得到淡黄色或纯白色晶体为化合物A；所述催化剂1包括吡啶、4-二甲氨基吡啶DMAP、三乙胺中的至少一种；所述的溶剂A包括二氯甲烷、氯仿、四氯化碳的至少一种；所述溶剂B包括无水甲醇、无水乙醇、无水正丙醇、无水异丙醇中的至少一种；所述溶剂C包括乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯、环己烷、正己烷、四氢呋喃、乙腈中的至少一种；反应式如下： 将所述的化合物A为原料，与溴代试剂、引发剂、溶剂C、催化剂2一起在惰性气体下加热回流，当开始回流后2-24min内分3-5次再加入催化剂2，继续加热回流反应，得到化合物B，反应式如下： 所述溴代试剂包括N-溴代丁二酰亚胺NBS、二溴海因DBDMH、N-溴代乙酰胺、四溴化碳、1，3-二溴-5，5-二甲基海因中的至少一种；所述引发剂包括偶氮二异丁腈AIBN，偶氮二异庚腈、偶氮二甲酸二叔丁酯、过氧化苯甲酰、过氧化二月桂酰、过氧叔丁醚、间氯过苯甲酸、醋酸过氧叔丁酯中的至少一种；所述催化剂2包括DBU、吡啶中的至少一种；将所述的化合物B与有机碱在惰性气体保护下加热回流一段时间，然后加入试剂1，得到化合物C；所述试剂1为无水碳酸钠或者无水碳酸氢钠；所述有机碱包括N,N-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、2,2,6,6-四甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、三乙胺中的至少一种，反应式如下： 将得到的所述化合物C在惰性气体保护下，-10℃下与溶剂B混合搅拌一段时间后内温在-10到-5℃时，加入试剂2后在温度0℃之下搅拌反应20-24小时直到反应结束，加入乙酸，加入试剂1水溶液，调节pH在8-9，然后加入冰水搅拌析出乳白色固体；过滤后，滤液分液后回收浓缩甲醇，其中得到的固体合并，用溶剂A溶解后，去除不溶物，分液，有机层用无水硫酸镁干燥后，旋蒸至出现少量固体时，加入溶剂C后继续旋蒸至完全去除溶剂A，然后过滤结晶出来的固体得到化合物D粗品，用多次溶剂A洗涤滤饼；然后用溶剂C溶解滤饼进行重结晶得到化合物D，反应式如下： 所述的试剂2包括甲醇钠、乙醇钠、正丙醇钠、异丙醇钠中的至少一种。

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