申请/专利权人：阿勒根公司

申请日：2012-10-05

公开（公告）日：2024-07-05

公开（公告）号：CN108175778B

主分类号：A61K36/47

分类号：A61K36/47;A61K31/205;A61K33/22;A61K31/34;A61K31/047;A61K31/745;A61K31/717;A61K47/10;A61K47/32;A61K47/26;A61K47/38;A61P27/04

优先权：["20111006 US 61/544,151"]

专利状态码：有效-授权

法律状态：2024.07.05#授权;2018.07.13#实质审查的生效;2018.06.19#公开

摘要：本发明涉及适用于治疗干眼病或诊断、治愈、减轻、治疗或预防人或其它动物的干眼综合征的眼用组合物和方法。

主权项：1.一种眼用组合物，其由以下组成：0.5％ww聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯、0.5％ww羧甲基纤维素钠、1.0％ww甘油、0.6％ww硼酸、0.1％ww丙烯酸酯C10-30丙烯酸烷基酯交聚物、0.25％ww蓖麻油、0.25％ww赤藓糖醇、0.25％ww左卡尼汀、氢氧化钠、7.3的pH、水和0.01％ww

全文数据：用于治疗干眼病的组合物[0001]本申请是题为“用于治疗干眼病的组合物”的第201280060322.4号发明专利申请的分案申请。原申请对应国际申请PCTUS2012058893，申请日为2012年10月5日，优先权日为2011年10月6日。[0002]交叉引用[0003]本申请主张2011年10月6日提交的美国临时专利申请序列号61544，151的权益，所述临时专利申请的整个公开内容以此特别引用的方式并入本文。[0004]发明背景1.发明领域[0005]本发明涉及适用于治疗干眼病或诊断、治愈、减轻、治疗或预防人或其它动物的干眼综合征的眼用组合物和方法。2.技术背景[0006]干眼病是一种泪液和眼表的多因子疾病，它会引起不适、视力障碍和泪膜不稳定等症状并对眼表造成潜在损伤。正常的泪膜是由表层脂质层和与粘液凝胶层混杂的水层构成的相对稳定的薄膜，所述粘液凝胶层部分地粘附在角膜和结膜表面上皮上。天然泪膜对眼睛折射表面的润滑和维持是重要的。干眼综合征是一种复杂的疾病，其特征在于一种或多种泪膜组分的功能障碍，其导致泪膜稳定性丧失、泪膜渗透平衡的高渗变化和或眼表上的流体量不足。这表现为泪膜的迅速破裂和众多症状，包括灼烧刺痛、异物感、发痒和畏光。[0007]开给或推荐给大多数干眼综合征患者的是人工泪液。也推荐眼睑敷压和擦洗，以及在饮食中添加必需脂肪酸。[0008]干眼综合征是一种正常泪膜的常见病症，其由以下原因之一引起:泪液产生减少、泪液蒸发过度、泪液层中常见的粘液或脂质的产生异常。[0009]含水有水泪液的缺乏是由有水泪液产生不足或有水泪液层的过度蒸发造成。[0010]泪腺产生的泪液不足可能是衰老、激素变化或如原发性干燥综合征（primarySjogrensyndrome、类风湿性关节炎或狼疮的各种自身免疫疾病的结果。[0011]有水泪液层的蒸发损失通常是上覆脂质层不足的结果。如抗组胺药、抗抑郁剂、β-阻滞剂和口服避孕药的一些药物可能减少泪液产生。如果眨眼减少或者如果眼睑不能闭合，眼睛可能由于泪液蒸发而变干。[0012]阅读、看电视或进行需要用眼睛密切注意的工作可能减少眨眼，从而使泪液过度蒸发。[0013]LASIK和其它视觉校正程序可能在它们穿透眼睛表面并且降低角膜神经敏感性之后引起干眼病。之后，眼睛便不能感知对润滑的需要，并且造成泪液产生不足。[0014]已经发现了用于治疗眼睛的新型眼用组合物和治疗干眼病的方法。[0015]发明概述[0016]现在已经发现了用于治疗干眼综合征的新颖眼用组合物，其可包括缓和剂或成膜材料和张度剂的组合。这些组合物可用于治疗干眼病或诊断、治愈、减轻、治疗或预防人或其它动物的干眼综合征。这些制剂是配制来减轻眼表刺激和干燥症状的无菌、缓冲、油和水乳液人工泪液产品。[0017]这些组合物通常是眼科学上可接受的液体。眼科学上可接受的液体包括配制成就局部眼科使用而言患者可耐受的液体。此外，眼科学上可接受的液体可包装来单次使用，或包装成含有防止污染的防腐剂以供多次使用。[0018]对于眼用应用来说，可使用生理盐水溶液作为主要的煤介物来制备溶液或药剂。眼用溶液可用适当的缓冲系统维持在舒适的PH下。所述制剂也可含有惯用的药学上可接受的防腐剂、稳定剂和表面活性剂。[0019]眼科学上可接受的液体可包括缓和剂或成膜材料。缓和剂的实例可包括但不限于聚合物，如聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆poloxamer、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、丙烯酸酯;表面活性剂，如聚氧乙烯80山梨醇酐单油酸酯和甘油。缓和剂的量可以变化。在一些实施方案中，如以上列出的那些缓和剂的任何缓和剂的量可为约0.1%ww至约2%ww，或约0.3%ww至约0.7%ww，或约0.3%ww至约0.5%ww，或约0.5%ww。[0020]眼科学上可接受的液体可包括缓冲液。缓冲液可以变化，并且可包括适合于维持所需pH范围的任何弱共辄酸碱对。实例包括但不限于醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液或其组合。需要时可使用酸或碱来调节这些制剂的pH。使用的缓冲液的量可以变化。在一些实施方案中，所述缓冲液可具有在约InM至约IOOmM范围内的浓度。缓冲溶液的pH可通过添加氢氧化钠或另一种碱来增大，或通过添加盐酸或另一种酸来减小。在一些实施方案中，组合物的pH可为约7至约7.5,或约7.2至约7.4,或约7.3。[0021]眼科学上可接受的液体可包括防腐剂。所述防腐剂可以变化，并且可包括适合于防止经历从同一容器多次使用的眼用液体中的微生物污染的任何化合物或物质。可用于本文中公开的药物组合物的防腐剂包括但不限于：阳离子防腐剂，如季铵化合物，包括苯扎氯铵、多季铵聚合物polyquad等;基于胍的防腐剂，包括聚六亚甲基双胍PHMB、氯己定等；氯丁醇;汞防腐剂，如硫柳汞、醋酸苯汞和硝酸苯汞；和氧化防腐剂，如稳定的氧氯复合物例如Puiite:®Jurite®是Allergan,Inc的注册商标。[0022]在一些实施方案中，所述液体中的防腐剂的量为约0.0001%ww至约25%ww，或约0·002%ww至约0·05%ww，或约0·005%ww至约0·02%ww，或约0·01%ww。[0023]眼科学上可接受的液体可包括表面活性剂。所述表面活性剂可以变化，并且可包括表面活性或可形成胶束的任何化合物。表面活性剂可用于辅助溶解赋形剂或活性剂、在组合物中分散固体或液体、增强润湿、改变液滴大小、稳定乳液或许多其它目的。适用的表面活性剂包括但不限于以下种类的表面活性剂:醇;氧化胺;嵌段聚合物;羧基化醇或烷基苯酚乙氧化物;羧酸脂肪酸；乙氧基化醇；乙氧基化烷基酚；乙氧基化芳基酚；乙氧基化脂肪酸；乙氧基化脂肪酸酯或油动物油和植物油）；脂肪酸酯;脂肪酸甲酯乙氧化物;甘油酯；乙二醇酯;基于羊毛脂的衍生物;卵磷脂和卵磷脂衍生物;木质素和木质素衍生物；甲基酯；单酸甘油酯和衍生物;聚乙二醇;聚合物表面活性剂;丙氧基化和乙氧基化脂肪酸、醇或烷基酚;基于蛋白的表面活性剂;肌氨酸衍生物；山梨醇酐衍生物;蔗糖和葡萄糖酯和衍生物。在一些实施方案中，所述表面活性剂可包括聚乙二醇（15-羟基硬脂酸酯CAS号70142-34-6,可作为SolutolHS15馨从BASF购得）、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物CAS号9003-11-6，可作为Plur〇nic®F-68从MSF购得）、聚氧乙烯40硬脂酸酯P0E40硬脂酸酯）、聚山梨醇酯80或聚氧乙烯（80山梨醇酐单油酸酯（CAS号9005-65-6、山梨醇酐单硬脂酸酯（CAS号1338-41-6,可作为Span™60从CrodaInternationalPLC购得）、聚氧乙稀甘油三聚蓖麻醇酸酯35CAS号61791-12-6,可作为CremophorEL®从BASF购得）。表面活性剂的量可以变化。在一些实施方案中，如以上列出的那些表面活性剂的任何表面活性剂的量可为约0.001%¥\¥至约5%¥\¥，或约0.1%¥\¥至约2¥\¥%，或约0.3%至约0.7%，或约0.3%¥\¥至约0.5%ww，或约0.1%ww至约I%ww，或约0.5%ww。[0024]眼科学上可接受的液体可包括稳定剂。适合的稳定剂的实例包括但不限于聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、泊洛沙姆、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素和丙烯酸酯，如丙烯酸酯C10-30丙烯酸烷基酯交聚物（例如Pemulen™RTM、Pemulen™TR-2。丙烯酸酯C10-30丙烯酸烷基酯交聚物是作为Pemulen™TR-2出售并且为人们所知。在一些实施方案中，稳定剂的量可为约0.01%至约1%，或约0.1%»\¥至约1%¥\¥，或约0.1%¥\¥。[0025]眼科学上可接受的液体可包括张度剂。所述张度剂可以变化，并且可包括适用于调节眼用液体的张度的任何化合物或物质。实例包括但不限于：盐尤其为氯化钠、氯化钾）、甘露醇和甘油，或任何其它适合的眼科学上可接受的张度调节剂。张度剂的量可取决于是否需要等渗、高渗或低渗液体而变化。在一些实施方案中，如以上列出的那些张度剂的张度剂的量可为至少约0.0001%»\¥至约5%¥'\¥，或约0.2%至约5%¥'\¥，或约0.5%¥'\¥至约2%ww，或约1.0%ww。[0026]眼科学上可接受的液体可包括抗氧化剂。所述抗氧化剂可以变化，并且可包括适用于减少眼科学上可接受的液体中存在的任何化合物的氧化的任何化合物或物质。实例不限于是：焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、乙酰半胱氨酸、丁基化羟基茴香醚和丁基化羟基甲苯。[0027]眼科学上可接受的液体可包括螯合剂。所述螯合剂可以变化，并且可包括能够螯合金属的任何化合物或物质。适用的螯合剂是依地酸二钠，然而其它螯合剂也可代替依地酸二钠使用或与依地酸二钠结合使用。[0028]组合物可为水溶液或乳液，或一些其它可接受的液体形式。对于乳液来说，可使用一种或多种油来形成乳液。适合的油包括但不限于茴香油、蓖麻油、丁香油、桂皮油、肉桂油、杏仁油、玉米油、花生油arachisoil、棉籽油、红花油、玉蜀黍油、亚麻子油、菜籽油、大豆油、橄榄油、草贡蒿油、迷迭香油、花生油peanutoil、薄荷油、葵花油、桉树油、芝麻油等。在一些实施方案中，如以上列出的那些油的油的量可为约0.0001%ww至约5%ww，或约0.005%ww至约lww%，或约0.01%ww至约0.2ww%，或约0.05%ww至约0.5%ww，或约0.2%ww至约5%ww，或约0.5%ww至约2%ww，或约0.1至约0.2%，或约0.175%w¥，或约0.075%界\¥。[0029]其它赋形剂可包括赤藓糖醇、肉碱，包括L-肉碱左卡尼汀（Ievocarnitine或R-肉碱。在一些实施方案中，赤藓糖醇的量可为约0.05%至约3%ww，或约0.1%ww至约0·5%ww，或约0·25%ww。[0030]在一些实施方案中，左卡尼汀的量可为约0.05%至约3%ww，或约0.l%ww至约0·5%ww，或约0·25%ww。[0031]表1包括可用于干眼病组合物中的组分的列表。[0032]表1[0034]发明详述[0035]本发明的一些实施方案包含以下或由以下组成：聚氧乙烯（80山梨醇酐单油酸酯、羧甲基纤维素钠低粘度）、甘油、Purite®、硼酸、丙烯酸酯C10-30丙烯酸烷基酯交聚物Pemulen™TR-2、蓖麻油、橄榄油、赤藓糖醇、左卡尼汀、氢氧化钠和水。[0036]本发明的一些实施方案包含以下或由以下组成：聚氧乙烯（80山梨醇酐单油酸酯、羧甲基纤维素钠低粘度）、甘油、Purite⑩、硼酸、丙烯酸酯cio-30丙烯酸烷基酯交聚物Pemulen™TR-2、蓖麻油、赤藓糖醇、左卡尼汀、氢氧化钠和水。[0037]本发明的一些实施方案包含以下或由以下组成：聚氧乙烯（80山梨醇酐单油酸酯、羧甲基纤维素钠（低粘度）、甘油、硼酸、丙烯酸酯C10-30丙烯酸烷基酯交聚物Pemulen™TR-2、蓖麻油、赤藓糖醇、左卡尼汀、氢氧化钠和水。[0038]本发明的一些实施方案包含以下或由以下组成：聚氧乙烯（80山梨醇酐单油酸酯、羧甲基纤维素钠、甘油、硼酸、丙烯酸酯C10-30丙烯酸烷基酯交聚物、蓖麻油、赤藓糖醇、左卡尼汀、氢氧化钠和水。[0039]本发明的一些实施方案包含以下或由以下组成：聚氧乙烯（80山梨醇酐单油酸酯、羧甲基纤维素钠、甘油、硼酸、丙烯酸酯C10-30丙烯酸烷基酯交聚物、稳定的氧氯复合物、蓖麻油、赤藓糖醇、左卡尼汀、氢氧化钠和水。[0040]实施例1[0041]根据表2制备适于用作人工泪液产品的制剂：[0042]整[0045]每天约1至10次对罹患干眼综合征的人施用表2的制剂以减轻干眼病症状。[0046]实施例2[0047]根据表3制备适于用作人工泪液产品的制剂：[0048]表3[0050]每天约1至10次对罹患干眼综合征的人施用表3的制剂以减轻干眼病症状。[0051]本发明的一些实施方案包括：[0052]1.一种眼用组合物，其包含聚氧乙烯80山梨醇酐单油酸酯、羧甲基纤维素钠、甘油、硼酸、丙烯酸酯C10-30丙烯酸烷基酯交聚物、蓖麻油、赤藓糖醇、左卡尼汀、氢氧化钠和水。[0053]2.如段落1所述的组合物，其中所述聚氧乙烯80山梨醇酐单油酸酯以约0.1%ww至约2%ww的浓度存在。[0054]3.如段落1所述的组合物，其中所述羧甲基纤维素钠以约0.lww至约2%ww的浓度存在。[0055]4.如段落1所述的组合物，其中所述甘油以约0.2%ww至约5%ww的浓度存在。[0056]5.如段落1所述的组合物，其中所述硼酸以约0.02%至约2%ww的浓度存在。[0057]6.如段落1所述的组合物，其中所述丙烯酸酯C10-30丙烯酸烷基酯交聚物以约0.02%至约0.5%ww的浓度存在。[0058]7.如段落1所述的组合物，其中所述蓖麻油以约0.05%至约0.5%ww的浓度存在。[0059]8.如段落1所述的组合物，其中所述赤藓糖醇以约0.05%或约3%ww的浓度存在。[0060]9.如段落1所述的组合物，其中所述左卡尼汀以约0.05%至约3%ww的浓度存在。[0061]10.如段落1所述的组合物，其中所述pH为约7.3。[0062]11.如段落1所述的组合物，其包含约0.5%ww聚氧乙烯80山梨醇酐单油酸酯、约0.5%ww羧甲基纤维素钠、约1.0%ww甘油、约0.6%ww硼酸、约0.1%ww丙稀酸酯C10-30丙稀酸烧基酯交聚物、约0.25%ww蓖麻油、约0.25%ww赤藓糖醇、约0.25%ww左卡尼汀、氢氧化钠、约7.3的pH和水。[0063]12.—种治疗、诊断、治愈、减轻或预防干眼综合征的方法，所述方法包括对向需要的人或其它动物的眼睛施用有效量的根据段落1所述的眼用组合物。[0064]13.根据段落12所述的方法，其中所述眼用组合物包含约0.5%ww聚氧乙烯80山梨醇酐单油酸酯、约〇.5%ww羧甲基纤维素钠、约1.0%ww甘油、约0.6%ww硼酸、约0.l%ww丙稀酸酯C10-30丙稀酸烧基酯交聚物、约0.25%¥\¥蓖麻油、约0.255^\¥赤藓糖醇、约0.25%ww左卡尼汀、氢氧化钠、约7.3的pH和水。[0065]14.如段落1所述的组合物，其进一步包含稳定的氧氯复合物。[0066]15.如段落14所述的组合物，其中所述稳定的氧氯复合物以约0.002%或约0.05%ww的浓度存在。[0067]16.如段落11所述的眼用组合物，其进一步包含约0.01%ww的稳定的氧氯复合物。[0068]17.—种治疗、诊断、治愈、减轻或预防干眼综合征的方法，所述方法包括向有需要的人或其它动物的眼睛施用有效量的根据段落14所述的眼用组合物。[0069]18.根据段落17所述的方法，其中所述眼用组合物包含约0.5%ww聚氧乙烯80山梨醇酐单油酸酯、约〇.5%ww羧甲基纤维素钠、约1.0%ww甘油、约0.01%ww稳定的氧氯复合物、约0.6%ww硼酸、约0.1%ww丙稀酸酯C10-30丙稀酸烧基酯交聚物、约0.25%ww蓖麻油、约0.25%ww赤藓糖醇、约0.25%ww左卡尼汀、用于获得约7.3的pH的氢氧化钠和水。[0070]除非另外指明，否则说明书和权利要求书中所用的表示成分的量，如分子量、反应条件的性质等的所有数字应当理解为在所有情况下都由术语“约”修饰。因此，除非相反地指出，否则本说明书和所附权利要求中所阐述的数值参数是可取决于寻求获得的所需性质而改变的近似值。在最低限度并且不试图限制对权利要求书范围的等价范围的原则的应用，每个数值参数均应当至少根据报道的有效数字的数值和通过应用普通四舍五入技术来解读。[0071]在描述本发明的上下文中（尤其在所附权利要求书的上下文中）使用的术语“一个种”、“所述”以及类似的指代语应当解读为涵盖单数和复数指代语，除非本文另外指明或者与上下文含义明显相悖。可按任何适合的顺序来执行本文所述的全部方法，除非本文另外指明或上下文明显矛盾。本文提供的任何和所有实施例或示例性语言（例如，“如”）的使用仅意在更好地说明本发明，而不会对任何权利要求的范围构成限制。说明书中的任何语言都不应解读为指示任何未要求保护的要素是实施本发明所必需的。[0072]本文中公开的替代要素或实施方案的分组不应解读为限制。每个组的成员可单独提及和要求保护，或以与所述组的其它成员或本文中出现的其它要素的任何组合形式提及和要求保护。可以预见，出于简便和或可专利性的原因，分组的一个或多个成员可包括于组内，或从组内删除。当出现任何此类包括或删除时，本说明书应被认为包含所修改的组，从而满足所附权利要求书中使用的所有马库什Markush组的书面说明。[0073]本文中描述了某些实施方案，包括为本发明人所知用于实施本发明的最佳方式。当然，本领域技术人员在阅读前面的说明后将会明了这些所述实施方案的变化形式。因此，权利要求书包括在适用法律允许的权利要求书中叙述的主题的所有修改和等同物。此外，除非本文另有指示或与上下文明显相悖，否则所有可能变化形式的上述要素的任何组合都涵盖在内。[0074]临床方面:[0075]为了评价两种候选制剂：制剂A和制剂B相比Allergan的现有0PTIVE™滴眼剂在出现干眼病征象和症状的受试者中的安全性、功效和可接受性，进行了全面的临床研究。[0076]结果显示:制剂A和制剂B在出现干眼病征象和症状的受试者中是临床上安全和有效的。[0077]制剂A是在15ml多剂量瓶中提供的多剂量MD制剂，其含有聚山梨醇酯80、羧甲基纤维素钠、甘油、Purite®、硼酸、Pemulen™TR-2、蓖麻油、赤藓糖醇、左卡尼汀、氢氧化钠和注射用纯化水。所述溶液在出现干眼病征象和症状的受试者中是临床上安全和有效的。[0078]制剂B是在0.4ml单位剂量小瓶中提供的单位剂量UD制剂，其含有聚山梨醇酯80、羧甲基纤维素钠、甘油、硼酸、Pemulen™TR-2、蓖麻油、赤藓糖醇、左卡尼汀、氢氧化钠和注射用纯化水。这种溶液在出现干眼病征象和症状的受试者中是临床上安全和有效的。[0079]所述研究是设计来比较制剂A与0PTIVE™润滑滴眼剂多剂量OPTIVEMD和制剂B与0PTIVE™无敏感防腐剂润滑滴眼剂单位剂量OPTIVEUD的安全性、功效和接受性的多中心、研究员设盲、随机、活性对照、4臂、平行分组研究。[0080]对照溶液OPTIVE™润滑滴眼剂多剂量OPTIVEMD在15ml多剂量瓶中提供，其含有羧甲基纤维素钠、甘油、硼酸、硼酸钠、柠檬酸钠、氯化钾、左卡尼汀、赤藓糖醇、氯化钙、氯化镁、Purite®、纯化水和调节pH至7.3的氢氧化钠。[0081]对照溶液OPTIVE™无敏感防腐剂润滑滴眼剂单位剂量OPTIVEUD在0.4ml单位剂量小瓶中提供，其含有羧甲基纤维素钠、甘油、硼酸、硼酸钠、柠檬酸钠、氯化钾、左卡尼汀、赤藓糖醇、氯化钙、氯化镁、注射用纯化水和调节PH至7.3的氢氧化钠。[0082]对每位受试者的研究持续时间是30天，并且由最多3次计划随访第1天[基线]、第7天和第30天[退出]组成。在第1天，根据2:2:1:1治疗分配比率来指定出现干眼病征象和症状的合格受试者分别使用制剂A、0PTIVEMD、制剂B或OPTIVEUD。[0083]在美国国内的13到14个地点注册大约300位受试者，以便得到288位完成研究的受试者，退出率视为大约5%。为了注册进入所述研究中，每位受试者必须满足特定的入选标准并且不符任何一项排除标准。[0084]指导受试者根据需要在每只眼睛中滴入1至2滴他们所分配到的产品，但是每天至少2次持续30天。受试者可以在任何时间自愿从研究中退出。此外，研究者可根据如不良事件、失访、违反协议或缺乏功效的原因中断受试者参与研究。[0085]随机分配到制剂A、0PTIVEMD的受试者得到含有研究产品的2个多剂量瓶每个瓶中15mL的试剂盒，并且受指导来使用1个瓶直到用完，随后再使用第二瓶。[0086]随机分配到制剂B和OPTIVEUD的受试者得到含有研究产品的180单位剂量小瓶海个小瓶中〇.4mL的试剂盒，并且受指导每次给药时两只眼睛使用1个小瓶。[0087]指导每位受试者根据需要向每只眼睛中滴入1至2滴研究产品，但是在整个研究期间每天至少2次从随机分组之后第1天至第30天，在退出研究之前）。[0088]针对研究治疗对受试者和所有研究点的工作人员设盲。为了维持产品设盲，制剂B和OPTIVEUD滴剂都在相同的0.4mL单位剂量小瓶中提供，而制剂A和OPTIVEMD滴剂都在相同的15mL多剂量瓶中提供。[0089]主要功效测量:[0090]主要功效测量是在意向治疗（ITT群体中第30天进行的眼表疾病^旨数©OSDI问卷。OSDI问卷由12个问题组成，使用5分量表0=从来没有；1=有时候;2=—半时间；3=大多数时间；4=全部时间；一些问题可能有“NA”[不适用]回答）（Schiffman等，2000。要求受试者使用所述5分量表来评价各种症状的频率、相关的视觉功能和干眼病的环境触发因素。要求受试者做出的评价要以研究随访前一周内的症状频率为依据。这是整体上的评价，而不是针对每只眼睛。[0091]在第30天，通过双因素方差分析ANOVA模型，以治疗和基线OSDI分层作为主效应对OSDI分数从基线的变化执行主要功效分析。使用末次观测值结转LOCF来填补缺失数据imputemissingdata。使用双侧置信区间（Cl测试非劣性noninferiority。基于ANOVA模型来计算第30天制剂B与OPTIVEUD之间的治疗差异和OSDI分数从基线变化的95%CI制剂B减去OPTIVEUD。如果95%CI的上限小于7.3的预定边界，那么非劣性成立。[0092]主要功效端点是符合的。在第30天，在ITT群体中，在制剂B与OPTIVEUD组之间没有观察到OSDI分数从基线的平均变化的统计上的显著差异95%置信区间[-5.42，2.51]。通过测定OSDI分数从基线的变化，制剂B在减少干燥症状严重性方面不差于OPTIVEUD制剂。[0093]与ITT群体相似，在第30天，在符合协议PP群体的制剂B与OPTIVEUD组之间不存在OSDI分数从基线的平均变化的统计上的显著差异。在第30天随访时，95%置信区间是_5.72，2.37;上限比临床相关的边界7.3更低。[0094]在所有4个治疗组中，对于ITT群体和PP群体两者来说，在第7天和第30天随访时，OSDI分数从基线的平均变化存在统计上的显著差异p〈0.001。[0095]在第30天，在OSDI分数从基线的平均变化中，制剂B组不差于制剂A组。[0096]总的说来，在制剂B与OPTIVEUD组、制剂B与制剂A组或制剂A与OPTIVEMD组之间不存在统计上的显著差异。[0097]功效:[0098]这项研究的结果证明，制剂B在减少患有轻微至严重干眼病的受试者的干燥症状严重性方面不差于OPTIVEUD制剂。[0099]安全性:[0100]制剂B在研究期间似乎是良好耐受的。在研究全程，没有发生治疗相关的严重不良事件。安全性概况与OPTIVEUD、OPTIVEMD和制剂A—致。这为制剂B在临床使用中的安全性提供支持，并且确认了制剂A的安全性。[0101]次要功效测量:[0102]次要功效测量包括泪膜破裂时间）TBUT、角膜染色、结膜染色和Schirmer试验。[0103]在等待角膜染色的2分钟期间，在每只眼睛中测量似秒计3次TBUT。将提供用于研究的荧光素涂覆在上球结膜上。钠荧光素的这1滴入是用于TBUT和角膜染色。然而，如果需要，可在TBUT之后重新涂覆荧光素来进行角膜染色。使用钴蓝光照和黄色屏障滤光片，用裂隙灯在IOX放大率下进行检查。在每只眼睛中执行三次连续TBUT，并且所有3次测量都用所提供的秒表来计时。[0104]在所有其它眼科测定之后，在每只眼睛中进行SchirmeH式验使用麻醉）。滴入一滴麻醉剂并且正好在滴入4分钟之后开始试验。试验在微弱照明的室内进行。在受试者向上看时，轻轻将下眼睑向下并且暂时地拉动。将无菌带的圆形弯曲端钩在每只眼睛中的下结膜囊中、位于颞部与下眼睑边缘中央三分之一的接合处上。5分钟之后，标记泪液前沿并且在每个无菌带上进行测量。[0105]总结对ITT群体的这些测量的原始数值，在每次计划随访时用LOCF进行缺失数据填补。计算治疗差异和95%CI以进行治疗之间的比较。同样，对作为次要功效变量的在第30天制剂B与制剂A、制剂A与OPTIVEMD之间的治疗差异和OSDI分数从基线变化的95%CI进行分析。[0106]在TBUT、角膜染色、结膜染色和SchirmeH式验的次要功效测量中，制剂B组不差于OPTIVEUD和制剂A组。[0107]功效结论:[0108]本研究的目的是为了评价制剂B在出现干眼病征象和症状的受试者中的安全性、功效和可接受性。进行所述研究来比较制剂B与现有的OPTIVEUD制剂，以及与制剂A比较。在这项研究中主要功效端点是符合的。[0109]在第30天，在制剂B组与对照OPTIVEUD组之间不存在OSDI分数从基线的平均变化的差异。通过OSDI问卷测量，制剂B制剂在减少干燥症状严重性方面不差于OPTIVEUD和制剂A。虽然在主要功效测量的整体分析和亚组分析通过OSDI分层）中制剂B与制剂A组之间存在统计上的显著差异，有利于制剂B组，但是所述研究不是设计用来测试这两个组之间的统计优异性，因此不能得出有关制剂B相对制剂A的优异性的确定结论。因为这是一项4臂研究，也执行了制剂A与OPTIVEMD制剂之间的功效比较。总的来说，制剂A与OPTIVEMD制剂之间不存在功效差异。[0110]制剂B制剂看起来具有可接受的安全概况。[0111]功效:这项研究的结果证明制剂B制剂在减少患有轻微至严重干眼病的受试者的干燥症状严重性方面不差于OPTIVEUD制剂。[0112]在不同的研究中，已经证明制剂B减少泪液的蒸发，因此有助于泪膜稳定性并且保护泪膜渗透平衡以防发生高渗变化。制剂B减少患有和没有干眼综合征的受试者的泪液蒸发。[0113]以下非限制性实施例进一步说明本发明的某些方面：[0114]实施例3[0115]对抱怨干眼病的52岁白种人男性患者的眼睛施用制剂B的滴眼剂。对每只眼睛每天两次施用所述滴眼剂持续两天之后，患者的干眼病症状减轻。[0116]实施例4[0117]对罹患干眼病的人的每只眼睛施用一滴制剂A，每天一至三次。两天之后，患者感觉干眼病症状减轻。[0118]应理解本文中公开的实施方案是对权利要求书原理的说明。可使用的其它修改在权利要求书的范畴之内。因此，举例来说但不限制，可根据本文中的教义使用替代实施方案。因此，权利要求书不限于确切展示和描述的实施方案。

权利要求：1.一种眼用组合物，其包含聚氧乙烯（20山梨醇酐单油酸酯、羧甲基纤维素钠、甘油、硼酸、丙烯酸酯C10-30丙烯酸烷基酯交聚物、蓖麻油、赤藓糖醇、左卡尼汀、氢氧化钠和水。2.如权利要求1所述的组合物，其中所述聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯以约0.1%ww至约2%ww的浓度存在。3.如权利要求1所述的组合物，其中所述羧甲基纤维素钠以约0.1%ww至约2%ww的浓度存在。4.如权利要求1所述的组合物，其中所述甘油以约0.2%ww至约5%ww的浓度存在。5.如权利要求1所述的组合物，其中所述丙烯酸酯C10-30丙烯酸烷基酯交聚物以约0.02%至约0.5%ww的浓度存在。6.如权利要求1所述的组合物，其中所述蓖麻油以约0.05%至约0.5%ww的浓度存在。7.如权利要求1所述的组合物，其中所述赤藓糖醇以约0.05%或约3%ww的浓度存在；并且所述左卡尼汀以约0.05%或约3%ww的浓度存在。8.如权利要求1所述的组合物，其包含约0.5%ww聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯、约0.5%ww羧甲基纤维素钠、约1.0%ww甘油、约0.6%ww硼酸、约0.1%ww丙稀酸酯ClO-30丙稀酸烧基酯交聚物、约0.25%ww蓖麻油、约0.25%ww赤藓糖醇、约0.25%ww左卡尼汀、氢氧化钠、约7.3的pH和水。9.根据权利要求1所述的眼用组合物用于制备一种治疗、诊断、治愈、减轻或预防干眼综合征的药剂的用途，其中将有效量的所述药剂给予有需要的人或其它动物的眼睛。10.根据权利要求9所述的用途，其中所述眼用组合物包含约0.5%ww聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯、约〇.5%ww羧甲基纤维素钠、约1.0%ww甘油、约0.6%ww硼酸、约0.1%ww丙稀酸酯C10-30丙稀酸烧基酯交聚物、约0.25%¥\¥蓖麻油、约0.25%¥\¥赤藓糖醇、约0.25%ww左卡尼汀、氢氧化钠、约7.3的pH和水。11.如权利要求1所述的组合物，其进一步包含稳定的氧氯复合物。12.如权利要求11所述的组合物，其中所述稳定的氧氯复合物以约0.002%或约0.05%ww的浓度存在。13.如权利要求8所述的眼用组合物，其进一步包含约0.01%ww稳定的氧氯复合物。14.根据权利要求11所述的眼用组合物用于制备一种治疗、诊断、治愈、减轻或预防干眼综合征的药剂的用途，其中将有效量的所述药剂给予有需要的人或其它动物的眼睛。15.根据权利要求14所述的用途，其中所述眼用组合物包含约0.5%ww聚氧乙烯（20山梨醇酐单油酸酯、约〇.5%ww羧甲基纤维素钠、约1.0%ww甘油、约0.01%ww稳定的氧氯复合物、约0.6%ww硼酸、约0.1%ww丙稀酸酯C10-30丙稀酸烧基酯交聚物、约0.25%ww蓖麻油、约0.25%ww赤藓糖醇、约0.25%ww左卡尼汀、用于获得约7.3的pH的氢氧化钠和水。

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