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申请/专利权人：戊瑞治疗有限公司

摘要：本发明提供以结合集落刺激因子1受体CSF1R的抗体治疗色素绒毛结节性滑膜炎PVNS的方法。

主权项：1.结合人CSF1R的抗体用于制备治疗受试者中色素绒毛结节性滑膜炎PVNS的药物中的用途，其中所述受试者经历如下情形中的一项或多于一项：a关节疼痛降低，b关节活动范围增加，及c关节功能能力增加；并且其中所述抗体选自：a包含重链及轻链的抗体，所述重链包含SEQIDNO:39的序列且所述轻链包含SEQIDNO:46的序列；b包含重链和轻链的抗体，所述重链包含序列为SEQIDNO:15的重链HCCDR1、序列为SEQIDNO:16的HCCDR2及序列为SEQIDNO:17的HCCDR3，且所述轻链包含序列为SEQIDNO:18的轻链LCCDR1、序列为SEQIDNO:19的LCCDR2及序列为SEQIDNO:20的LCCDR3；及c包含重链及轻链的抗体，所述重链包含SEQIDNO:53的序列且所述轻链包含SEQIDNO:60的序列；且其中所述抗体以1-4mgkg的剂量施用至所述受试者。

全文数据：用于治疗PVNS的抗CSF1R抗体技术领域[0001]本发明提供使用结合集落刺激因子1受体CSFlR的抗体治疗色素绒毛结节性滑膜炎pigmentedvillonodularsynovitis;PVNS的方法。[0002]发明背景[0003]集落刺激因子1受体（在本文中称为CSF1R;在本领域也称为FMS、FM2、C-FMS、M-CSF受体及CDl15是具有N-末端胞外结构域ECD及C-末端胞内结构域的拥有酪氨酸激酶活性的单跨膜受体。CSFl或白细胞介素34配体在本文中称为IL-34;Lin等，Science320:807-112008与CSFlR的配体结合导致受体二聚化、CSFlR蛋白质酪氨酸激酶活性上调、CSFlR酪氨酸残基磷酸化及下游信号传导事件。通过CSFl或IL-34引起的CSFlR活化导致单核细胞及巨噬细胞以及其他单核细胞细胞谱系（如破骨细胞、树突细胞及小神经胶质细胞）的运输、存活、增殖及分化。[0004]色素绒毛结节性滑膜炎PVNS是具有反应性炎症及克隆赘瘤性增殖的特征的滑膜实体肿瘤，其中集落刺激因子-ICSFl是过表达的。CSFl基因（1ρ13至⑶L6A3启动子2q35的常见转座存在于大约60%的PVNS患者中。转座伴有滑膜中的CSFl过表达。另外，大约40%的PVNS患者在不存在鉴定的CSFl转座的情况下具有CSFl过表达。PVNS及反应性滑膜炎的所有病例中CSFl过表达的一致存在表明，CSFl在滑膜病理学范畴中具有重要作用且具有在治疗上靶向CSF1CSF1R相互作用的实用性。参见West等，2006，Proc.Natl.Acad.SciUSA，103:690-695。[0005]在PVNS中，CSFl过表达存在于少数滑膜细胞中，而大部分细胞浸润物表达CSFlR而非CSFl。将此现象表征为在肿瘤细胞中具有异常CSFl表现的肿瘤美化效应（tumor-landscapingeffect，其导致非赘瘤性细胞的异常累积而形成团块。[0006]手术是患有局部性PVNS的患者的治疗选择。复发发生于8-20%的患者中且通常通过再切除来管控。弥散性腱鞘滑膜巨细胞瘤（TGCTPVNS或PVNSdtTGCT往往更通常（33-50%复发且具有更侵略性的临床过程。患者通常是有症状的且在其生命期间需要多个手术程序。对于患有不可切除的疾病或多次复发的患者而言，使用CSFlR抑制剂的全身性疗法可帮助延迟或避免手术程序并改善功能结果。参见Ravi等，2011，Am.J.Pathol.，179:240-247。[0007]在PVNS患者中评估伊马替尼（ImatinibCSF1R的非特异性抑制剂）。纳入了29名来自欧洲、澳大利亚及美国的12个机构的患者。中值年龄为41岁且最常见疾病位点是膝盖n=17;59%。两名患者患有肺和或骨的转移性疾病。根据RECIST针对19%的总体响应率，27名可评估患者中的5名具有完全η=1或部分η=4响应。27名患者中的20名（74%具有稳定疾病。在可评估症状的22名患者中的16名（73%中发现症状改善。尽管具有高症状改善率及总体有益安全性概貌，但10名患者因毒性或其他原因而中断治疗。[0008]或者，需要用于PVNS的毒性较小的治疗。[0009]发明概述[0010]在一些实施方案中，提供了治疗受试者中涉及滑膜关节和或腱鞘的增生性病症的方法，其包括向该受试者施用有效量的结合CSFlR的抗体。在一些实施方案中，增生性病症选自色素绒毛结节性滑膜炎（PVNS、腱鞘的巨细胞瘤（giantcelltumorofthetendonsheath;GCTTS及腫鞘滑膜巨细胞瘤（tenosynovialgiantcelltumor;TGCT，如弥散性腱鞘滑膜巨细胞瘤（diffusetypetenosynovialgiantcelltumor;dtTGCT。在一些实施方案中，所述病症是色素绒毛结节性滑膜炎弥散性腱鞘滑膜巨细胞瘤（PVNSdtTGCT。在一些实施方案中，提供了治疗受试者中色素绒毛结节性滑膜炎PVNS的方法，其包括向该受试者施用有效量的结合CSFlR的抗体。[0011]在一些实施方案中，抗体以每周一次、每两周一次、每三周一次或每个月一次施用。在一些实施方案中，抗体以至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少10、至少12、至少15、至少16、至少20、至少30、至少40、至少50或至少100mgkg的剂量施用。在一些实施方案中，抗体以1、2、3或4mgkg的剂量施用。[0012]在一些实施方案中，在施用至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个或至少十个剂量的结合CSFlR的抗体之后，PVNS肿瘤体积减小至少30%或至少40%或至少50%或至少60%或至少70%。在一些实施方案中，肿瘤体积是单一关节中的肿瘤体积。在一些实施方案中，单一关节选自髋关节及膝关节。在一些实施方案中，肿瘤体积是受PVNS影响的所有关节中的总肿瘤体积。在一些实施方案中，在至少一个剂量的抗体后，受试者经历如下症状改善的一项或多于一项：（a关节疼痛减小，（b关节活动范围增加，及c关节功能能力增加。[0013]在一些实施方案中，在施用第一剂量的抗体之前，受试者接受选自如下的第一治疗:手术滑膜切除术、放射束治疗、放射性同位素滑膜切除术及关节置换。在一些实施方案中，PVNS在第一治疗之后复发或进展。在一些实施方案中，抗体在选自如下的治疗之前施用:手术滑膜切除术、放射束治疗、放射性同位素滑膜切除术及关节置换。在一些实施方案中，肿瘤是不可切除的。在一些实施方案中，受试者未接受过使用伊马替尼或尼罗替尼nilotinib的先前治疗，而在其他实施方案中，受试者已接受过使用伊马替尼或尼罗替尼的先前治疗。在一些实施方案中，受试者未接受过使用CSFlR抑制剂的先前治疗，而在其他实施方案中，受试者已接受过使用CSFlR抑制剂的先前治疗。[0014]在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体的抗体重链和或抗体轻链可具有下文所述的结构。[0015]在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体重链可包含与选自SEQIDNO:9、11、13及39至45的序列至少90%、至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列。在本文所述的任一方法中，抗CSFlR抗体轻链可包含与选自SEQIDNO:10、12、14及46至52的序列至少90%、至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列。在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体重链可包含与选自SEQIDN0:9、ll、13及39至45的序列至少90%、至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列，且抗CSFlR抗体轻链可包含与选自SEQIDNO:10、12、14及46至52的序列至少90%、至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列。[0016]在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体HCCDRUHCCDR2及HCCDR3可包含选自如下的一组序列：（aSEQIDN0:15、16及17;bSEQIDN0:21、22及23;和（cSEQIDN0:27、28及29。在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体LCCDRULCCDR2及LCCDR3可包含选自如下的一组序列：（aSEQIDN0:18、19及20;bSEQIDN0:24、25及26;和cSEQIDNO:30、31及32。[0017]在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体重链可包含HCXDRUHC⑶R2及HCCDR3,其中HCCDRUHCCDR2及HCCDR3包含选自如下的一组序列：（aSEQIDN0:15、16及17;bSEQIDN0:21、22及23;及（cSEQIDN0:27、28及29;且轻链可包含LCCDR1、LCCDR2及LCCDR3,其中LCCDR1、LCCDR2及LCCDR3包含选自如下的一组序列：（aSEQIDN0:18、19及20;bSEQIDN0:24、25及26;及（cSEQIDN0:30、31及32。[0018]在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体可含有：（a包含与SEQIDN0:9至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDN0:10至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；（b包含与SEQIDN0:11至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDN0:12至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；（c包含与SEQIDN0:13至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDN0:14至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；（d包含与SEQIDN0:39至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDN0:46至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；（e包含与SEQIDN0:40至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDN0:46至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；（f包含与SEQIDN0:41至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDN0:46至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；（g包含与SEQIDN0:39至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDN0:47至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；（h包含与SEQIDN0:40至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDN0:47至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；⑴包含与SEQIDN0:41至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDN0:47至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；及（j包含与SEQIDN0:42至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDN0:48至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；（k包含与SEQIDN0:42至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDN0:49至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；⑴包含与SEQIDN0:42至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDN0:50至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；（m包含与SEQIDN0:43至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDN0:48至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；（η包含与SEQIDΝ0:43至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDΝ0:49至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；（〇包含与SEQIDΝ0:43至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDΝ0:50至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；（ρ包含与SEQIDΝ0:44至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDΝ0:51至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；（q包含与SEQIDΝ0:44至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDΝ0:52至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链；（r包含与SEQIDN0:45至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与链SEQIDNO:51至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻;或（s包含与SEQIDNO:45至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的重链及包含与SEQIDNO:52至少95%、至少97%、至少99%或100%相同的序列的轻链。[0019]在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体可包含：（a重链，其包含具有SEQIDNO:15序列的重链HCCDR1、具有SEQIDNO:16序列的HCCDR2及具有SEQIDNO:17序列的HCCDR3;及轻链，其包含具有SEQIDNO:18序列的轻链LCCDR1、具有SEQIDN0:19序列的LCCDR2及具有SEQIDN0:20序列的LCCDR3;b重链，其包含具有SEQIDNO:21序列的重链HCCDRl、具有SEQIDNO:22序列的HCCDR2及具有SEQIDNO:23序列的HCCDR3;及轻链，其包含具有SEQIDNO:24序列的轻链LCCDRU具有SEQIDNO:25序列的LCCDR2及具有SEQIDNO:26序列的LCCDR3;或（c重链，其包含具有SEQIDNO:27序列的重链HCCDRl、具有SEQIDNO:28序列的HCCDR2及具有SEQIDNO:29序列的HCCDR3;及轻链，其包含具有SEQIDN0:30序列的轻链LCCDR1、具有SEQIDN0:31序列的LCCDR2及具有SEQIDNO:32序列的LCCDR3。[0020]在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体可含有：（a包含SEQIDN0:53序列的重链及包含SEQIDN0:60序列的轻链；（b包含SEQIDN0:53序列的重链及包含SEQIDN0:61序列的轻链;或（c包含SEQIDN0:58序列的重链及包含SEQIDN0:65序列的轻链。在一些实施方案中，抗体包含重链及轻链，其中所述抗体包含：（a由SEQIDN0:53序列组成的重链及由SEQIDN0:60序列组成的轻链；（b由SEQIDN0:53序列组成的重链及由SEQIDN0:61序列组成的轻链;或（c由SEQIDN0:58序列组成的重链及由SEQIDN0:65序列组成的轻链。[0021]在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体可以是人源化抗体。在本文所述的任一组合物或方法中，抗03?11?抗体可以是111^131、111^匕2、111^匕3、111^匕4、111^匕5、111^匕6、huAb7、huAb8、huAb9、huAb10、huAb11、huAb12、huAb13、huAb14、huAb15或huAb16的任一项。参见图1-2。在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体可选自Fab、Fv、scFv、Fab’及Fab’）2。在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体可以是嵌合抗体。在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体可选自IgA、IgG及IgD。在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体可以是IgG。在本文所述的任一方法中，抗体可以是IgGl或IgG2。[0022]在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体可结合至人CSFlR和或结合至食蟹猴CSF1R。在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体可阻断与CSFlR结合的配体。在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体可阻断CSFl和或IL-34与CSFlR的结合。在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体可阻断CSFl及IL-34与CSFlR的结合。在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体可抑制配体诱导的CSFlR磷酸化。在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体可抑制CSFl和或IL-34诱导的CSFlR磷酸化。在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体可以小于InM的亲和力Kd结合至人CSF1R。在本文所述的任一组合物或方法中，抗CSFlR抗体可抑制在CSFl或IL-34存在下的单核细胞增殖和或生存响应。[0023]附图简述[0024]图IA-C显示了人源化抗体huAbl至huAbl6的每一个的人源化重链可变区的比对，如实施例1中所论述。加框的Boxed残基是人受体序列中变回相应小鼠残基的氨基酸。[0025]图2A-C显示了人源化抗体huAbl至huAbl6的每一个的人源化轻链可变区的比对，如实施例1中所论述。加框的残基是人受体序列中变回相应小鼠残基的氨基酸。[0026]图3显示了使用抗体huAbl池称为FPA008的实施例4和5中所汇总的临床试验的示意图。[0027]发明详述[0028]本发明提供治疗受试者中的PVNS的方法，包括对所述受试者施用抗CSFlR抗体。[0029]本文所用的各章节标题仅出于组织性目的，而不应视为对所述的主题加以限制。本文所引用的所有参考文献包含专利申请及公开）出于任何目的通过提述以其整体并入本文。[0030]定义[0031]除非另有定义，否则结合本发明使用的科学及技术术语应具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。另外，除非上下文另有需要，否则单数术语应包括复数形式且复数术语应包含单数形式。[0032]与重组DNA、寡核苷酸合成、组织培养及转化例如电穿孔、脂质体转染）、酶促反应及纯化技术相关使用的示例性技术是本领域已知的。许多此类技术及程序阐述于例如Sambrook等，MolecularCloning：ALaboratoryManual第2版，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，N.Y.1989中以及他处。另外，用于化学合成、化学分析、医药制备、配制和递送及患者治疗的示例性技术也是本领域已知的。[0033]在本申请中，除非另有说明，否则使用“或”意指“和或”。在多项从属权利要求的情况下，使用“或”仅以择一形式引用多于一个的前述独立权利要求或从属权利要求。同样地，除非另有明确说明，否则诸如“元素”或“组分”等术语涵盖包括一个单元的元素及组分和包括一个以上亚单元的元素及组分两种情况。[0034]应理解，除非另有说明，否则本公开内容所用的下列术语具有如下含义:术语“核酸分子”及“多核苷酸”可互换使用，且是指核苷酸聚合物。此类核苷酸聚合物可含有天然和或非天然核苷酸，且包括但不限于DNA、RNA及PNA。“核酸序列”是指核苷酸的的线性序列，包括核酸分子或多核苷酸。[0035]术语“多肽”及“蛋白”可互换使用且是指氨基酸残基的聚合物，且不限于最小长度。此类氨基酸残基聚合物可含有天然或非天然氨基酸残基，且包括但不限于肽、寡肽、氨基酸残基的二聚体、三聚体及多聚体。该定义涵盖全长蛋白与其片段二者。该术语还包括多肽的表达后修饰，例如糖基化、唾液酸化、乙酰基化、磷酸化等等。此外，出于本发明目的，“多肽”是指包含对天然序列的修饰例如缺失、添加及取代通常为保守性质）的蛋白，只要该蛋白维持所需的活性。此类修饰可以是故意进行的，如经由定点诱变，或可以是偶然发生，例如经由宿主突变，其因PCR扩增而产生蛋白或误差。[0036]本文中的术语“CSF1R”是指全长CSF1R，其包含N-末端E⑶、跨膜结构域及胞内酪氨酸激酶结构域，其具有或不具有N-末端前导序列。在一些实施方案中，CSFlR是具有SEQIDNO:1或SEQIDNO:2的氨基酸序列的人CSF1R。[0037]在提及抗CSFlR抗体时，术语“阻断结合”配体例如CSFl和或IL-34及其语法变化形式用于意指抑制CSFlR与CSFlR配体例如CSFl和或IL-34之间的相互作用的能力。该抑制可经由任一机制发生，包括直接干扰配体结合例如因与CSFlR上重叠的结合位点）和或通过改变配体亲和力的抗体诱导CSFlR构象变化等。称为“功能性”的抗体及抗体片段的特征在于具有此类性质。[0038]本文所用的术语“抗体”是指包含至少重链的互补决定区（CDR1XDR2及⑶R3和至少轻链的CDRl、CDR2及CDR3的分子，其中该分子能够结合至抗原。术语抗体包括但不限于能够结合抗原的片段例如Fv、单链FvscFv、Fab、Fab’及Fab’）2。术语抗体还包括但不限于嵌合抗体、人源化抗体及各种物种如小鼠、人、食蟹猴等的抗体。[0039]在一些实施方案中，抗体包含重链可变区及轻链可变区。在一些实施方案中，抗体包含至少一条包含重链可变区及重链恒定区的至少一部分的重链及至少一条包含轻链可变区及轻链恒定区的至少一部分的轻链。在一些实施方案中，抗体包含两条重链，其中每一重链包含重链可变区及重链恒定区的至少一部分;及两条轻链，其中每一轻链包含轻链可变区及轻链恒定区的至少一部分。如本文中所使用的，单链FvscFv或任何包含例如单一多肽链其包含全部六个CDR三个重链CDR及三个轻链CDR的其他抗体视为具有重链及轻链。在一些此类实施方案中，重链是抗体中包含三个重链CDR的区且轻链是抗体中包含三个轻链⑶R的区。[0040]本文所用的术语“重链可变区”是指包含重链CDR1、框架FR2、CDR2、FR3及CDR3的区。在一些实施方案中，重链可变区还包含FRl的至少一部分和或FR4的至少一部分。在一些实施方案中，重链CDRl对应于Kabat残基26至35;重链CDR2对应于Kabat残基50至65;且重链CDR3对应于Kabat残基95至102。参见例如KabatSequencesofProteinsofImmunologicalInterest1987和1991，NIH，Bethesda，Md.;及图I。在一些实施方案中，重链CDRl对应于Kabat残基31至35;重链CDR2对应于Kabat残基50至65;且重链CDR3对应于Kabat残基95至102。参见同上。[0041]本文所用的术语“重链恒定区”是指包括至少三个重链恒定域Ch1、Ch2及Ch3的区。非限制性的示例性重链恒定区包括γ、S及α。非限制性的示例性重链恒定区还包括ε及u。每一重链恒定区对应于抗体同种型。例如，包含γ恒定区的抗体是IgG抗体，包含δ恒定区的抗体是IgD抗体，且包含α恒定区的抗体是IgA抗体。此外，包含μ恒定区的抗体是IgM抗体，且包含ε恒定区的抗体是IgE抗体。某些同种型可进一步再细分成亚类。例如，IgG抗体包括但不限于IgGl包含γi恒定区）、IgG2包含γ2恒定区）、IgG3包含γ3恒定区）及IgG4包含γ4恒定区）抗体；IgA抗体包括但不限于IgAl包含Ct1恒定区）及IgA2包含α2恒定区）抗体;且IgM抗体包括但不限于IgMl及IgM2。[0042]在一些实施方案中，重链恒定区包含一个或多个赋予抗体期望的特性的突变或取代）、添加或缺失。非限制性的示例性突变是IgG4铰链区（在恒定域ChI与Ch2之间）中的S241P突变，其将IgG4基序CPSCP改变为CPPCP，后者类似于IgGl中的相应基序。在一些实施方案中，该突变产生更稳定的IgG4抗体。参见例如Angal等，Mol.Immunol.30:105-1081993;Bloom等，Prot·Sci·6:407-4151997;Schuurman等，Mol·Tmmunol.38：1-82001〇[0043]本文所用的术语“重链”是指至少包含重链可变区且具有或不具有前导序列的多肽。在一些实施方案中，重链包含重链恒定区的至少一部分。本文所用的术语“全长重链”是指包含重链可变区及重链恒定区且具有或不具有前导序列的多肽。[0044]本文所用的术语“轻链可变区”是指包含轻链CDR1、框架FR2、CDR2、FR3及CDR3的区。在一些实施方案中，轻链可变区还包含FRl和或FR4。在一些实施方案中，轻链⑶Rl对应于Kabat残基24至34;轻链CDR2对应于Kabat残基50至56;且轻链CDR3对应于Kabat残基89至97。参见例如KabatSequencesofProteinsofImmunologicalInterest1987和1991，NIH，Bethesda，Md.;及图1。[0045]本文所用的术语“轻链恒定区”是指包含轻链恒定域α的区。非限制性示例性轻链恒定区包括λ及K。[0046]本文所用的术语“轻链”是指包含至少轻链可变区且具有或不具有前导序列的多肽。在一些实施方案中，轻链包含轻链恒定区的至少一部分。本文所用的术语“全长轻链”是指包含轻链可变区及轻链恒定区且具有或不具有前导序列的多肽。[0047]本文所用的“嵌合抗体”是指包括至少一个来自第一物种例如小鼠、大鼠、食蟹猴等的可变区及至少一个来自第二物种例如人、食蟹猴等）的恒定区的抗体。在一些实施方案中，嵌合抗体包含至少一个小鼠可变区及至少一个人恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体包含至少一个食蟹猴可变区及至少一个人恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体包括至少一个大鼠可变区及至少一个小鼠恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体的所有可变区来自第一物种且嵌合抗体的所有恒定区来自第二物种。[0048]本文所用的“人源化抗体”是指其中非人可变区的框架区中的至少一个氨基酸被来自人可变区的相应氨基酸替换的抗体。在一些实施方案中，人源化抗体包含至少一个人恒定区或其片段。在一些实施方案中，人源化抗体是Fab、scFv、Fab’）2等。[0049]本文所用的“CDR移植抗体”是指将第一非人物种的互补决定区（CDR移植于第二人物种的框架区FR上的人源化抗体。[0050]本文所用的“人抗体”是指在人中产生的抗体、在非人动物中产生的包含人免疫球蛋白基因的抗体如XenoMouse®及选择用于体外方法如噬菌体展示）的抗体，其中抗体谱antibodyrepertoire基于人免疫球蛋白序列。[0051]术语“前导序列”是指位于多肽N末端的促进来自哺乳动物细胞的多肽分泌的氨基酸残基序列。前导序列可在将多肽自哺乳动物细胞输出后被切割，形成成熟蛋白质。前导序列可以是天然或合成序列，且其可与其所附接的蛋白异源或同源。示例性的前导序列包括但不限于抗体前导序列，如SEQIDN0:3及4的氨基酸序列，其分别对应于人轻链及重链前导序列。非限制性的示例性前导序列还包括来自异源蛋白的前导序列。在一些实施方案中，抗体缺乏前导序列。在一些实施方案中，抗体包含至少一个前导序列，其可选自天然抗体前导序列及异源前导序列。[0052]术语“载体”用于描述可经改造以含有可在宿主细胞中繁殖的一个或多个克隆的多核苷酸的多核苷酸。载体可包含下列组件中的一项或多项:复制起点、一个或多个调控目的多肽的表达的调控序列（例如启动子和或增强子），和或一种或多种可选标记物基因例如抗生素抗性基因及可用于比色测定中的基因，例如半乳糖苷酶）。术语“表达载体”是指用于表达宿主细胞中的目的多肽的载体。[0053]“宿主细胞”是指可以是或已成为载体或分离的多核苷酸的接受者的细胞。宿主细胞可以是原核细胞或真核细胞。示例性的真核细胞包括哺乳动物细胞，例如灵长类动物或非灵长类动物动物细胞;真菌细胞，例如酵母;植物细胞;及昆虫细胞。非限制性的示例性哺乳动物细胞包括但不限于NSO细胞、PER.C6®细胞Crucell及293和CHO细胞及其衍生物，如分别为293-6E及DG44细胞。[0054]本文所用的术语“分离的”是指自至少一些通常发现于自然界中的组分分离的分子。例如，在自至少一些产生其的细胞中的组分分离时，多肽称为“分离”的。在多肽是在表达之后由细胞分泌的情形下，以物理方式将含有多肽的上清液自产生其的细胞分离视为“分离”多肽。类似地，在多核苷酸并非通常见于自然界中的较大多核苷酸例如在DNA多核苷酸情形下的基因组DNA或线粒体DNA中的一部分或是自至少一些产生其的细胞组分例如在RNA多核苷酸情形下分离时，则其称为“分离的”。因此，含于宿主细胞内部的载体中的DNA多核苷酸可称为“分离的”，只要该多核苷酸不是见于自然界中的载体中的。[0055]术语“升高的浓度”意指蛋白在受试者特定组织中的相对于对照中（例如一个或多个未患有PVNS或本文所述的其他病状的受试者）同一组织的较高浓度。升高的浓度可源自任一机制，例如蛋白质的增加的表达、增加的稳定性、降低的降解、增加的分泌、降低的清除等。[0056]术语“减少降低reduce或reduces”意指将受试者特定组织中的蛋白水平降低至少10%。在一些实施方案中，药剂如结合CSFlR的抗体将受试者特定组织中的蛋白水平减少至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%或至少90%。在一些实施方案中，蛋白水平相对于与药剂例如结合CSFlR的抗体接触之前的蛋白水平是减少的。[0057]在用于治疗剂抗性的上下文中时，术语“有抗性的”意指相对于受试者在过去对标准剂量的治疗剂的响应，或相对于患有类似病症的类似受试者对标准剂量的治疗剂的预期反应，对标准剂量的治疗剂具有降低的响应或没有响应。因此，在一些实施方案中，受试者可以是对治疗剂有抗性的，虽然受试者先前未被给予过治疗剂，或受试者可在一个或多个先前时刻在对药剂作出响应之后对治疗剂产生抗性。[0058]术语“受试者”及“患者”可在本文中互换使用且是指人。在一些实施方案中，还提供治疗其他哺乳动物包括但不限于啮齿类动物、猿猴、猫、犬、马、牛、猪、绵羊、山羊、哺乳类实验室动物、哺乳类家畜、哺乳类竞技动物及哺乳类宠物的方法。[0059]本文所用的术语“样品”是指自含有要表征、量化和或鉴定（例如基于物理、生物化学、化学和或生理学特性的细胞和或其他分子实体的受试者获得或衍生的组合物。示例性样品是组织样品。[0060]术语“组织样品”是指自受试者组织获得的相似细胞的集合。组织样品的来源可以是固体组织，如来自新鲜、冷冻和或储藏的器官或组织样品或活检组织或抽吸物;血液或任何血液组分;体液，例如脑脊液、羊水、腹膜液、滑液或间隙液;来自受试者妊娠或发育的任何时间的细胞。在一些实施方案中，组织样品是滑膜活检组织样品和或滑液样品。在一些实施方案中，组织样品是滑液样品。组织样品也可以是原代或经培养的细胞或细胞系。任选地，自疾病组织器官获得组织样品。组织样品可含有不与自然界中的组织天然互混的化合物，如防腐剂、抗凝剂、缓冲剂、固定剂、营养物、抗生素等等。本文所用的“对照样品”或“对照组织”是指自已知或据信未罹患所述受试者所正在治疗的疾病的来源获得的样品、细胞或组织。[0061]出于本文目的，组织样品的“截面section”意指组织样品的一部分或片段，例如自固体组织样品切割的组织或细胞的薄切片。[0062]本文所用的术语“色素绒毛结节性滑膜炎”或“PVNS”是指滑膜增厚且在一个或多个关节中过度生长的病状。局部化PVNS通常涉及支撑关节的腱且或发生于关节的一个区域中，而弥散性PVNS更为广泛且可涉及整个关节。弥散性PVNS通常影响大关节例如髋和或膝关节），而局部化或结节性PVNS通常发生于较小关节例如手及脚）中。可产生良性生长有时称为良性肿瘤），从而对毗邻骨造成损伤和或造成关节炎。本申请中所公开的治疗PVNS的方法也可用于治疗涉及滑膜关节及腱鞘的其他增生性病症，例如腱鞘的巨细胞瘤GCTTS及腱鞘滑膜巨细胞瘤TGCT例如弥散性腱鞘滑膜巨细胞瘤dtTGCT。[0063]在药剂中和、阻断、抑制、消除、减少和或干扰因子活性包括在因子是配体时其与一种或多种受体的结合时，药剂“拮抗”因子活性。[0064]本文所用的“治疗”是指治疗性处理及预防性prophylactic或preventative措施，其中目标是预防或减缓减轻靶病理学病状或病症。在一些实施方案中，术语“治疗”涵盖任何施用或施加用于哺乳动物包括人疾病的治疗剂，且包括抑制或减缓疾病或疾病进展；部分地或完全减轻疾病，例如通过引起消退或恢复或修复损失的、缺少的或缺陷的功能;刺激无效过程;或引起疾病平台期以具有降低的严重程度。术语“治疗”还包括降低任一表型特征的严重程度和或降低该特征的发病率、程度或可能性。需要治疗的那些包含已患有病症的那些以及易于患上病症的那些或要预防病症的那些。[0065]术语“有效量”或“治疗有效量”是指有效治疗受试者中疾病或病症的药物量。在一些实施方案中，有效量是指在所需时间段内以所需剂量有效达成期望治疗或预防效应的量。本发明的抗CSFlR抗体的治疗有效量可根据诸如以下等因素而有所变化:个体的疾病状态、年龄、性别及体重以及一种或多种抗体在该个体内诱发期望响应的能力。治疗有效量涵盖一种或多种抗体的治疗有益效应胜过其任何毒性或有害效应的量。在一些实施方案中，表述“有效量”是指有效治疗PVNS的抗体量。[0066]“预防有效量”是指以所需时间段和剂量有效达到期望的预防结果的量。通常但非必须地，因预防剂量是在患病之前或患病早期用于受试者的，故预防有效量会低于治疗有效量。[0067]与一种或多种其他治疗剂“组合”施用包括以任何顺序同时并行及连续顺序）施用。[0068]“药学上可接受的载剂”是指本领域通常与治疗剂一起使用其一起包含用于施用于受试者的“药物组合物”）的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、囊封材料、配制物助剂或载剂。药学上可接受的载剂在所用剂量及浓度处对接受者是无毒的且与配制物的其他成份兼容。药学上可接受的载剂适用于所采用的配制物。例如，若治疗剂要经口施用，则载剂可以是凝胶胶囊。若治疗剂要皮下施用，则载剂理想地对皮肤无刺激性且并不引起注射部位反应。[0069]抗CSFIR抗体[0070]抗CSFlR抗体包括但不限于人源化抗体、嵌合抗体、小鼠抗体、人抗体及包含本文所述的重链和或轻链⑶R的抗体。[0071]示例性人源化抗体[0072]在一些实施方案中，提供结合CSFlR的人源化抗体。人源化抗体可用作治疗分子，这是由于人源化抗体减少或消除对非人抗体的人免疫响应例如人抗小鼠抗体HAMA响应），该响应可对抗体治疗剂产生免疫响应，且降低治疗有效性。[0073]非限制性的示例性人源化抗体包括本文所述的HuAbl至huAbl6。非限制性的示例性人源化抗体还包括含有选自huAbl至huAbl6的抗体的重链可变区和或选自huAbl至huAb16的抗体的轻链可变区的抗体。非限制性的示例性人源化抗体包括含有选自SEQIDNO:39至45的重链可变区和或选自SEQIDN0:46至52的轻链可变区的抗体。示例性人源化抗体还包括但不限于包含选自0301、0302及0311的抗体的重链⑶RlXDR2及⑶R3和或轻链⑶Rl、⑶R2及⑶R3的人源化抗体。[0074]在一些实施方案中，人源化抗CSFlR抗体包含选自030U0302及0311的抗体的重链⑶Rl、OTR2及⑶R3和或轻链⑶Rl、CDR2及⑶R3。非限制性的示例性人源化抗CSFlR抗体包括含有选自如下一组的重链CDRUCDR2及CDR3的抗体：SEQIDN0:15、16及17;SEQIDN0:21、22及23;和SEQIDNO:27、28及29。非限制性的示例性人源化抗CSFlR抗体还包括含有选自如下的一组轻链CDR1、CDR2及CDR3的抗体：SEQIDN0:18、19及20;SEQIDN0:24、25及26;和SEQIDNO:30、31及32。[0075]非限制性的示例性人源化抗CSFlR抗体包括含有表1中的重链⑶RlXDR2及⑶R3及轻链⑶R1、CDR2及⑶R3的组的抗体所显示的SEQIDNO;序列可参见表8。表1的每一行显示了示例性抗体的重链⑶Rl、⑶R2及⑶R3及轻链⑶Rl、⑶R2及⑶R3。[0076]表1:重链和轻链的⑶R[0078]其他示例性人源化抗体[0079]在一些实施方案中，人源化抗CSFlR抗体包含重链，所述重链包含与选自SEQIDNO:9、11、13及39至45的序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%相同的可变区序列，且其中该抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，人源化抗CSFlR抗体包含轻链，所述轻链包含与选自SEQIDNO:10、12、14及46至52的序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%相同的可变区序列，其中该抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，人源化抗CSFlR抗体包含重链，所述重链包含与选自SEQIDN0:9、ll、13及39至45的序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%相同的可变区序列；及包含轻链，所述轻链包含与选自SEQIDNO:10、12、14及46至52的序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%相同的可变区序列；其中该抗体结合CSFlR0[0080]如本文中所使用，可使用例如计算机程序来测定具体多肽例如是否与氨基酸序列至少95%相同。在测定具体序列是否与参考序列例如95%相同时，相对于参考氨基酸序列的全长来计算同一性百分比。[0081]在一些实施方案中，人源化抗CSFlR抗体包括本文所论述的至少一种⑶R。换言之，在一些实施方案中，人源化抗CSFlR抗体包含至少一个选自本文所论述的重链⑶RU本文所论述的重链CDR2、本文所论述的重链CDR3、本文所论述的轻链CDRl、本文所论述的轻链CDR2及本文所论述的轻链⑶R3的⑶R。此外，在一些实施方案中，人源化抗CSFlR抗体包含至少一个基于本文所论述的⑶R的突变⑶R，其中突变⑶R相对于本文所论述的⑶R包括1、2、3或4个氨基酸取代。在一些实施方案中，氨基酸取代的一项或多项是保守氨基酸取代。本领域技术人员能选择一种或多种用于特定CDR序列的适合的保守氨基酸取代，其中适合的保守氨基酸取代预计并不显著改变包括突变CDR的抗体的结合性质。[0082]示例性的人源化抗CSFlR抗体还包括与本文所述的抗体竞争与CSFlR的结合的抗体。因此，在一些实施方案中，提供了与选自Fab0301、0302及0311的抗体及那些Fab的二价即具有两条重链及两条轻链抗体形式竞争与CSFlR的结合的人源化抗CSFlR抗体。[0083]示例性人源化抗体恒定区[0084]在一些实施方案中，本文所述的人源化抗体包含一个或多个人恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区是选自IgA、IgG及IgD的同种型的。在一些实施方案中，人轻链恒定区是选自κ及λ的同种型的。在一些实施方案中，本文所述的人源化抗体包含人IgG恒定区。在一些实施方案中，本文所述的人源化抗体包含人IgG4重链恒定区。在一些此类实施方案中，本文所述的人源化抗体包含人IgG4恒定区中的S241P突变。在一些实施方案中，本文所述的人源化抗体包含人IgG4恒定区及人κ轻链。[0085]重链恒定区的选择可决定抗体是否具有体内效应功能。在一些实施方案中该效应功能包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC和或补体依赖性细胞毒性作用⑶C，且可使得杀伤抗体所结合的细胞。在一些治疗方法包括治疗一些肿瘤的方法）中，例如，在抗体结合至支持肿瘤的维持或生长的细胞时，细胞杀伤可以是期望的。可支持肿瘤的维持或生长的示例性细胞包括但不限于肿瘤细胞本身、有助于将血管募集至肿瘤中的细胞及提供配体、生长因子或支持或促进肿瘤生长或肿瘤存活的反受体的细胞。在一些实施方案中，在期望效应功能时，选择包括人IgGl重链或人IgG3重链的抗CSFlR抗体。[0086]在一些治疗方法中，效应功能可能是不期望的。例如，在一些实施方案中，可能期望用于治疗PVNS的抗体不具有效应功能。因此，在一些实施方案中，使用缺乏显著效应功能的抗CSFlR抗体来治疗PVNS。在一些实施方案中，用于治疗PVNS的抗CSFlR抗体包含人IgG4或IgG2重链恒定区。在一些实施方案中，IgG4恒定区包含S241P突变。[0087]抗体可以通过任一方法人源化。人源化的非限制性的示例性方法包括阐述于（例如）以下文献中的方法：美国专利第5,530，101号；第5,585,089号；第5,693,761号；第5，693,762号；第6,180,370号；Jones等，Nature321:522-5251986;Riechmann等，Nature332:323-271988;Verhoeyen等，Science239:1534-361988;及美国公开第US20090136500号。[0088]如上所述，人源化抗体是这样的抗体，所述抗体中非人可变区的框架区中的至少一个氨基酸由来自人框架区中相应位置的氨基酸代替。在一些实施方案中，非人可变区的框架区中的至少两个、至少三个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个、至少12个、至少15个或至少20个氨基酸由来自一个或多个人框架区中一个或多个相应位置的氨基酸代替。[0089]在一些实施方案中，用于取代的一些相应的人氨基酸来自不同的人免疫球蛋白基因的框架区。即，在一些此类实施方案中，非人氨基酸的一个或多个可由来自第一人抗体的人框架区的相应氨基酸代替或由第一人免疫球蛋白基因编码，非人氨基酸的一个或多个可由来自第二人抗体的人框架区的相应氨基酸代替或由第二人免疫球蛋白基因编码，非人氨基酸的一个或多个可由来自第三人抗体的人框架区的相应氨基酸代替或由第三人免疫球蛋白基因编码，等等。此外，在一些实施方案中，所有用于单一框架区（例如FR2中的取代的相应人氨基酸无需来自同一人框架。然而，在一些实施方案中，所有用于取代的相应人氨基酸都来自同一人抗体或由同一人免疫球蛋白基因编码。[0090]在一些实施方案中，通过使用相应的人框架区代替一个或多个整个框架区来将抗体人源化。在一些实施方案中，选择与所代替的非人框架区具有最高同源性水平的人框架区。在一些实施方案中，该人源化抗体是CDR移植抗体。[0091]在一些实施方案中，在CDR移植后，一个或多个框架氨基酸变回小鼠框架区中的相应氨基酸。在一些实施方案中，进行此类“回复突变”以保留一种或多种看起来有助于一个或多个CDR的结构和或可涉及抗原接触和或似乎涉及抗体的总体结构完整性的小鼠框架氨基酸。在一些实施方案中，在CDR接枝后，对抗体的框架区进行10个或更少、9个或更少、8个或更少、7个或更少、6个或更少、5个或更少、4个或更少、三个或更少、两个或更少、一个或零个回复突变。[0092]在一些实施方案中，人源化抗体也包含人重链恒定区和或人轻链恒定区。[0093]示例性嵌合抗体[0094]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体是嵌合抗体。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含至少一个非人可变区及至少一个人恒定区。在一些此类实施方案中，抗CSFlR抗体的所有可变区是非人可变区，且抗CSFlR抗体的所有恒定区是人恒定区。在一些实施方案中，嵌合抗体的一个或多个可变区是小鼠可变区。嵌合抗体的人恒定区无需与其所代替的非人恒定区（若存在是同一同种型。嵌合抗体论述于例如美国专利No.4，816，567号;及Morrison等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA81:6851-551984中。[0095]非限制性的示例性嵌合抗体包括含有选自0301、0302及0311的抗体的重链和或轻链可变区的嵌合抗体。其他非限制性的示例性嵌合抗体包括含有选自0301、0302及0311的抗体的重链⑶Rl、⑶R2及⑶R3和或轻链⑶Rl、⑶R2及⑶R3的嵌合抗体。[0096]非限制性的示例性嵌合抗CSFIR抗体包括含有如下重链及轻链可变区对的抗体：SEQIDN0:910;SEQIDN0:1112;SEQIDN0:1314。[0097]非限制性的示例性抗CSFlR抗体包括含有上表1中所示的重链⑶RlXDR2及⑶R3和轻链CDRl、CDR2及CDR3的组的抗体。[0098]其他示例性嵌合抗体[0099]在一些实施方案中，嵌合抗CSFlR抗体包括含有与选自SEQIDN0:9、ll、13及39至45的序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%相同的可变区序列的重链，其中该抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，嵌合抗CSFlR抗体包括含有与选自SEQIDNO:10、12、14及46至52的序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%相同的可变区序列的轻链，其中该抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，嵌合抗CSFlR抗体包括含有与选自SEQIDN0:9、ll、13及39至45的序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%相同的可变区序列的重链；及含有与选自SEQIDN0:10、12、14及46至52的序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%相同的可变区序列的轻链;其中该抗体结合CSFlR。[0100]在一些实施方案中，嵌合抗CSFlR抗体包含至少一个本文所论述的⑶R。即，在一些实施方案中，嵌合抗CSFlR抗体包含至少一个选自本文所论述的重链CDRl、本文所论述的重链CDR2、本文所论述的重链CDR3、本文所论述的轻链CDRl、本文所论述的轻链CDR2及本文所论述的轻链⑶R3的⑶R。此外，在一些实施方案中，嵌合抗CSFlR抗体包含至少一个基于本文所论述的CDR的突变CDR，其中所述突变CDR相对于本文所论述的CDR包含1、2、3或4个氨基酸取代。在一些实施方案中，氨基酸取代的一个或多个是保守氨基酸取代。本领域技术人员可选择一个或多个用于具体CDR序列的适合的保守氨基酸取代，其中预期适合的保守氨基酸取代并不显著改变包括突变CDR的抗体的结合特性。[0101]示例性的嵌合抗CSFlR抗体还包括与本文所述的抗体竞争与CSFlR的结合的嵌合抗体。因此，在一些实施方案中，提供了与选自Fab0301、0302及0311的抗体及那些Fab的二价即具有两条重链及两条轻链抗体形式竞争与CSFlR的结合的嵌合抗CSFlR抗体。[0102]示例性的嵌合抗体恒定区[0103]在一些实施方案中，本文所述的嵌合抗体包含一个或多个人恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区是选自IgA、IgG及IgD的同种型的。在一些实施方案中，人轻链恒定区是选自κ及λ的同种型的。在一些实施方案中，本文所述的嵌合抗体包含人IgG恒定区。在一些实施方案中，本文所述的嵌合抗体包含人IgG4重链恒定区。在一些此类实施方案中，本文所述的嵌合抗体包含人IgG4恒定区中的S241P突变。在一些实施方案中，本文所述的嵌合抗体包含人IgG4恒定区及人κ轻链。[0104]如上所述，效应功能是否是期望的可取决于意欲针对抗体的具体治疗方法。因此，在一些实施方案中，在期望效应功能时，选择包含人IgGl重链恒定区或人IgG3重链恒定区的嵌合抗CSFlR抗体。在一些实施方案中，在不期望效应功能时，选择包含人IgG4或IgG2重链恒定区的嵌合抗CSFIR抗体。[0105]示例性的人抗体[0106]人抗体可通过任一合适方法制得。非限制性的示例性方法包括在包含人免疫球蛋白基因座的转基因小鼠中制备人抗体。参见例如Jakobovits等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:2551-551993;Jakobovits等，Nature362:255-81993;Lonberg等，Nature368:856-91994;及美国专利第5,545,807号；第6,713,610号；第6,673,986号；第6,162,963号；第5,545,807号；第6,300，129号；第6,255,458号；第5,877,397号；第5,874,299号；及第5,545,806号。[0107]非限制性的示例性方法还包括使用噬菌体展示文库来制备人抗体。参见例如Hoogenboom等，J.Mol.Biol.227:381-81992;Marks等，J.Mol.Biol.222:581-971991;及PCT公开WO9910494。[0108]在一些实施方案中，人抗CSFlR抗体结合至具有SEQIDNO:1的序列的多肽。示例性人抗CSFlR抗体还包括与本文所述的抗体竞争与CSFlR的结合的抗体。因此，在一些实施方案中，提供与选自Fab0301、0302及0311的抗体和那些Fab的二价（即具有两条重链及两条轻链抗体形式竞争与CSFlR的结合的人抗CSFlR抗体。[0109]在一些实施方案中，人抗CSFlR抗体包含一个或多个人恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区是选自IgA、IgG及IgD的同种型的。在一些实施方案中，人轻链恒定区是选自κ及λ的同种型的。在一些实施方案中，本文所述的人抗体包含人IgG恒定区。在一些实施方案中，本文所述的人抗体包含人IgG4重链恒定区。在一些此类实施方案中，本文所述的人抗体包含人IgG4恒定区中的S241P突变。在一些实施方案中，本文所述的人抗体包含人IgG4恒定区及人κ轻链。[0110]在一些实施方案中，在期望效应功能时，选择包含人IgGl重链恒定区或人IgG3重链恒定区的人抗CSFlR抗体。在一些实施方案中，在不期望效应功能时，选择包含人IgG4或IgG2重链恒定区的人抗CSFIR抗体。[0111]其他示例性抗CSFlR抗体[0112]示例性的抗CSFlR抗体还包括但不限于包含例如本文所述的一个或多个⑶R序列的小鼠抗体、人源化抗体、人抗体、嵌合抗体及工程化抗体。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含本文所述的重链可变区。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含本文所述的轻链可变区。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含本文所述的重链可变区及本文所述的轻链可变区。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含本文所述的重链⑶Rl、CDR2及⑶R3。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含本文所述的轻链⑶Rl、CDR2及⑶R3。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含本文所述的重链⑶Rl、⑶R2及⑶R3及本文所述的轻链⑶Rl、⑶R2及⑶R3。[0113]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含选自Fab0301、0302及0311的抗体的重链可变区。非限制性的示例性抗CSFIR抗体还包括含有选自人源化抗体huAb1至huAb16的抗体重链可变区的抗体。非限制性的示例性抗CSFlR抗体包括含有重链可变区的抗体，所述重链可变区包含选自SEQIDN0:9、ll、13及39至45的序列。[0114]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含选自Fab0301、0302及0311的抗体的轻链可变区。非限制性的示例性抗CSFIR抗体还包括含有选自人源化抗体huAb1至huAb16的抗体的轻链可变区的抗体。非限制性的示例性抗CSFlR抗体包括含有轻链可变区的抗体，所述轻链可变区包含选自SEQIDNO:10、12、14及46至52的序列。[0115]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含选自Fab0301、0302及0311的抗体的重链可变区及轻链可变区。非限制性的示例性抗CSFlR抗体还包括含有选自人源化抗体huAbl至huAb16的抗体的重链可变区及轻链可变区的抗体。非限制性的示例性抗CSFlR抗体包括含有如下重链及轻链可变区对的抗体：SEQIDN0:9及10;SEQIDN0:11及12;及SEQIDN0:13及14;SEQIDN0:39及40;SEQIDN0:41及42;SEQIDN0:43及44;SEQIDN0:45及46;SEQIDN0:47及48;SEQIDN0:49及50;及SEQIDN0:51及52。非限制性的示例性抗CSFlR抗体还包括含有如下的重链及轻链对的抗体：SEQIDNO:33及34;SEQIDNO:35及36;及SEQIDNO:37及38。[0116]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含选自Fab0301、0302及0311的抗体的重链CDR1XDR2及⑶R3。非限制性的示例性抗CSFlR抗体包括含有选自如下的重链⑶R1XDR2及CDR3的组的抗体：SEQIDN0:15、16及17;SEQIDN0:21、22及23;及SEQIDN0:27、28及29。[0117]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含选自Fab0301、0302及0311的抗体的轻链CDR1、CDR2及CDR3。非限制性的示例性抗CSFlR抗体包括含有选自如下的轻链CDRUCDR2及CDR3的组的抗体：SEQIDN0:18、19及20;SEQIDN0:24、25及26;及SEQIDN0:30、31及32。[0118]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含选自Fab0301、0302及0311的抗体的重链CDRl、CDR2及CDR3及轻链CDRl、CDR2及CDR3。[0119]非限制性的示例性抗CSFlR抗体包括含有上表1中所示的重链⑶RlXDR2及⑶R3及轻链CDRl、CDR2及CDR3的组的抗体。[0120]其他示例性抗体[0121]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含含有与选自SEQIDN0:9、ll、13及39至45的序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%相同的可变区序列的重链，其中该抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含含有与选自SEQIDNO:10、12、14及46至52的序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%相同的可变区序列的轻链，其中该抗体结合CSF1R。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含含有与选自SEQIDN0:9、ll、13及39至45的序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%相同的可变区序列的重链;及含有与选自SEQIDN0:10、12、14及46至52的序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%相同的可变区序列的轻链;其中该抗体结合CSF1R。[0122]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含本文所论述的至少一个⑶R。即，在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含至少一个选自本文所论述的重链⑶RU本文所论述的重链⑶R2、本文所论述的重链CDR3、本文所论述的轻链CDRl、本文所论述的轻链CDR2及本文所论述的轻链⑶R3的⑶R。此外，在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含至少一个基于本文所论述⑶R的突变CDR，其中突变CDR相对于本文所论述的CDR具有1、2、3或4个氨基酸取代。在一些实施方案中，氨基酸取代的一个或多个是保守氨基酸取代。本领域技术人员可选择一种或多种用于具体CDR序列的适合的保守氨基酸取代，其中预期适合的保守氨基酸取代不显著改变包括突变CDR的抗体的结合性质。[0123]示例性抗CSFlR抗体也包含与本文所述的抗体竞争结合至CSFlR的抗体。因此，在一些实施方案中，提供与选自Fab0301、0302及0311的抗体及彼等Fab的二价（即具有两条重链及两条轻链抗体形式竞争结合至CSFlR的抗CSFlR抗体。[0124]示例性抗体恒定区[0125]在一些实施方案中，本文所述的抗体包含一个或多个人恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区是选自IgA、IgG及IgD的同种型的。在一些实施方案中，人轻链恒定区是选自κ及λ的同种型的。在一些实施方案中，本文所述的抗体包含人IgG恒定区。在一些实施方案中，本文所述的抗体包含人IgG4重链恒定区。在一些此类实施方案中，本文所述的抗体包含人IgG4恒定区中的S241P突变。在一些实施方案中，本文所述的抗体包含人IgG4恒定区及人κ轻链。[0126]如上所述，效应功能是否是期望的可取决于意欲针对抗体的具体治疗方法。因此，在一些实施方案中，在期望效应功能时，选择包含人IgGl重链恒定区或人IgG3重链恒定区的抗CSFlR抗体。在一些实施方案中，在不期望效应功能时，选择包含人IgG4或IgG2重链恒定区的抗CSFIR抗体。[0127]示例性抗-CSFlR重链可变区[0128]在一些实施方案中，提供抗CSFlR抗体重链可变区。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体重链可变区是小鼠可变区、人可变区或人源化可变区。[0129]抗CSFlR抗体重链可变区包含重链〇1?1、？1?2工01?2、？1«及〇1«。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体重链可变区进一步包含重链FRl和或FR4。非限制性的示例性重链可变区包括但不限于具有选自SEQIDN0:9、ll、13及39至45的氨基酸序列的重链可变区。[0130]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体重链可变区包含含有选自SEQIDNO:15、21及27的序列的⑶Rl。[0131]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体重链可变区包含含有选自SEQIDNO:16、22及28的序列的⑶R2。[0132]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体重链可变区包含含有选自SEQIDNO:17、23及29的序列的⑶R3。[0133]非限制性的示例性重链可变区包括但不限于包含选自如下的⑶R1、CDR2及⑶R3的组的重链可变区：SEQIDN0:15、16及17;SEQIDN0:21、22及23;及SEQIDN0:27、28及29。[0134]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体重链包含与选自SEQIDN0:9、ll、13及39至45的序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%相同的可变区序列，其中所述重链与轻链一起能够形成结合CSFlR的抗体。[0135]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体重链包含本文所论述的至少一个⑶R。即，在一些实施方案中，抗CSFlR抗体重链包含至少一个选自本文所论述的重链CDRl、本文所论述的重链⑶R2及本文所论述的重链⑶R3的⑶R。此外，在一些实施方案中，抗CSFlR抗体重链包含至少一个基于本文所论述⑶R的突变⑶R，其中突变⑶R相对于本文所论述的⑶R具有1、2、3或4个氨基酸取代。在一些实施方案中，氨基酸取代的一个或多个是保守氨基酸取代。本领域技术人员可选择一种或多种用于具体CDR序列的适合的保守氨基酸取代，其中预期适合的保守氨基酸取代不显著改变包括突变CDR的重链的结合特性。[0136]在一些实施方案中，重链包含重链恒定区。在一些实施方案中，重链包含人重链恒定区。在一些实施方案中，人重链恒定区是选自IgA、IgG及IgD的同种型的。在一些实施方案中，人重链恒定区是IgG恒定区。在一些实施方案中，重链包含人IgG4重链恒定区。在一些此类实施方案中，人IgG4重链恒定区包含S241P突变。[0137]在一些实施方案中，在期望效应功能时，重链包含人IgGl或IgG3重链恒定区。在一些实施方案中，在较不期望效应功能时，重链包含人IgG4或IgG2重链恒定区。[0138]示例性抗-CSFlR轻链可变区[0139]在一些实施方案中，提供抗CSFlR抗体轻链可变区。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体轻链可变区是小鼠可变区、人可变区或人源化可变区。[0140]抗CSFlR抗体轻链可变区包含轻链CDRl、FR2、CDR2、FR3及CDR3。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体轻链可变区进一步包含轻链FRl和或FR4。非限制性的示例性轻链可变区包括具有选自SEQIDNO:10、12、14及46至52的氨基酸序列的轻链可变区。[0141]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体轻链可变区包含含有选自SEQIDNO:18、24及30的序列的⑶Rl。[0142]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体轻链可变区包含含有选自SEQIDNO:19、25及31的序列的⑶R2。[0143]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体轻链可变区包含含有选自SEQIDN0:20、26及32的序列的⑶R3。[0144]非限制性的示例性轻链可变区包括但不限于包含选自如下的⑶Rl、CDR2及⑶R3的组的轻链可变区：SEQIDN0:18、19及20;SEQIDN0:24、25及26;及SEQIDN0:30、31及32。[0145]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体轻链包含与选自SEQIDNO:10、12、14及46至52的序列至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%或至少99%相同的可变区序列，其中所述轻链与重链一起能够形成结合CSFlR的抗体。[0146]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体轻链包含至少一个本文所论述的⑶R。即，在一些实施方案中，抗CSFlR抗体轻链包含至少一个选自本文所论述的轻链CDRl、本文所论述的轻链⑶R2及本文所论述的轻链⑶R3的⑶R。此外，在一些实施方案中，抗CSFlR抗体轻链包含至少一个基于本文所论述⑶R的突变⑶R，其中突变⑶R相对于本文所论述的⑶R具有1、2、3或4个氨基酸取代。在一些实施方案中，氨基酸取代的一个或多个是保守氨基酸取代。本领域技术人员可选择一种或多种用于具体CDR序列的适合的保守氨基酸取代，其中预期适合的保守氨基酸取代不显著改变包括突变CDR的轻链的结合特性。[0147]在一些实施方案中，轻链包含人轻链恒定区。在一些实施方案中，人轻链恒定区选自人κ及人λ轻链恒定区。[0148]示例性其他CSFlR结合分子[0149]在一些实施方案中，提供其他结合CSFlR的分子。此类分子包括但不限于非经典支架，例如抗运载蛋白（anti-calin、阿德奈汀（adnectin、锚蛋白重复序列（ankyrinrepeats等。参见例如Hosse等，Prot·Sci·15:142006;Fiedler，Μ·和Skerra，A.，“Non-AntibodyScaffolds”，第467-499页，HandbookofTherapeuticAntibodies,DubeI,S.编，Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2007。[0150]抗CSFlR抗体的示例性特性[0151]在一些实施方案中，具有上述结构的抗体以小于InM的结合亲和力（Kd结合至CSF1R，阻断CSFl和或IL-34与CSFlR的结合，并抑制由CSFl和或IL-34诱导的CSFlR磷酸化。[0152]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体结合至CSFlR的胞外结构域CSF1R-ECD。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体对CSFlR具有小于InM、小于0.5nM、小于0.InM或小于0.05nM的结合亲和力Kd。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体具有0.OlnM至lnM、0.OlnM至0.5nM、0.OlnM至0·1ηΜ、0·OlnM至0·05nM或0·02nM至0·05nM的Kd。[0153]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体阻断配体与CSFlR的结合。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体阻断CSFl与CSFlR的结合。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体阻断IL-34与CSFlR的结合。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体阻断CSFl及IL-34与CSFlR的结合。在一些实施方案中，阻断配体结合的抗体结合至CSFlR的胞外结构域。在一些实施方案中，使用所述分析例如美国专利No.8,206,715B2的实施例7,其通过提述并入本文用于任何目的），在抗体将配体与CSFlR的可检测结合量降低至少50%时，该抗体阻断配体与CSFlR的结合。在一些实施方案中，抗体将配体与CSFlR的可检测结合量降低至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在一些此类实施方案中，据述抗体将配体结合阻断至少50%、至少60%、至少70%等。[0154]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体抑制配体诱导的CSFlR磷酸化。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体抑制CSFl诱导的CSFlR磷酸化。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体抑制IL-34诱导的CSFlR磷酸化。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体抑制CSFl诱导及IL-34诱导的CSFlR磷酸化二者。在一些实施方案中，使用所述分析例如美国专利No.8，206，715B2，实施例6，其通过提述并入本文用于任何目的），在抗体将可检测配体诱导的CSFlR磷酸化的量降低至少50%时，将该抗体视为“抑制配体诱导的CSFlR磷酸化”。在一些实施方案中，抗体将可检测配体诱导的CSFlR磷酸化的量降低至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在一些此类实施方案中，据述抗体将配体诱导的CSFlR磷酸化抑制至少50%、至少60%、至少70%等。[0155]在一些实施方案中，抗体抑制CSFl和或IL-34存在下的单核细胞增殖和或生存响应。在一些实施方案中，使用所述分析例如美国专利No.8,206,715B2,实施例10,其通过提述并入本文用于任何目的），在抗体将CSFl和或IL-34存在下的单核细胞增殖和或生存响应的量降低至少50%时，将该抗体视为“抑制单核细胞增殖和或生存响应”。在一些实施方案中，抗体将CSFl和或IL-34存在下的单核细胞增殖和或生存响应的量降低至少60%、至少70%、至少80%或至少90%。在一些此类实施方案中，据述抗体将单核细胞增殖和或生存响应抑制至少50%、至少60%、至少70%等。[0156]示例性抗体缀合物[0157]在一些实施方案中，抗体缀合至标记和或细胞毒性剂。如本文中所使用，标记是有助于抗体检测和或有助于抗体所结合分子的检测的部分。非限制性的示例性标记包括但不限于放射性同位素、荧光基团、酶基团、化学发光基团、生物素、表位标签、金属结合标签等。本领域技术人员可根据预期应用来选择合适的标记。[0158]如本文中所使用，细胞毒性剂是降低一种或多种细胞的增殖能力的部分。在细胞变得不太能够增殖（例如由于细胞经经历凋亡或以其他方式死亡，细胞不能继续进行细胞周期和或不能分裂，细胞分化等等时，细胞具有降低的增殖能力。非限制性的示例性细胞毒性剂包括但不限于放射性同位素、毒素及化疗剂。本领域技术人员可根据预期应用来选择合适的细胞毒性剂。[0159]在一些实施方案中，使用体外化学方法将标记和或细胞毒性剂缀合至抗体。缀合的非限制性的示例性化学方法是本领域已知的，且包含可购自例如ThermoScientificLifeScienceResearchProduces曾经为Pierce;Rockford，IL、ProzymeHaywarcUCA、SACRIAntibodyServicesCalgary，Canada、AbDSerotecRaleigh，NC等的服务、方法和或试剂。在一些实施方案中，在标记和或细胞毒性剂为多肽时，标记和或细胞毒性剂可自具有至少一条抗体链的相同表达载体表达以产生包含融合至抗体链的标记和或细胞毒性剂的多肽。本领域技术人员可根据预期应用来选择将标记和或细胞毒性剂缀合至抗体的合适方法。[0160]示例性的前导序列[0161]为大量表达及分泌一些分泌蛋白，可能需要来自异源蛋白的前导序列。在一些实施方案中，前导序列选自SEQIDNO:3及4,其分别为轻链及重链前导序列。在一些实施方案中，采用异源前导序列可能是有利的，其中所得成熟多肽可以保持无变化，因为在分泌过程期间在ER中前导序列被去除。可能需要添加异源前导序列以表达及分泌一些蛋白。[0162]—些示例性的前导序列描述于例如由新加坡国立大学生物化学系（DepartmentofBiochemistry,NationalUniversityofSingapore维护的在线前导序列数据库中。参见Choo等，BMCBioinformatics，6:2492005;及PCT公开No.WO2006081430。[0163]编码抗体的核酸分子[0164]提供了包含编码抗体的一条或多条链的多核苷酸的核酸分子。在一些实施方案中，核酸分子包含编码抗体的重链或轻链的多核苷酸。在一些实施方案中，核酸分子包含编码抗体重链的多核苷酸及编码抗体轻链的多核苷酸。在一些实施方案中，第一核酸分子包含编码重链的第一多核苷酸且第二核酸分子包含编码轻链的第二多核苷酸。[0165]在一些此类实施方案中，重链及轻链自一个核酸分子或自两个单独核酸分子作为两个单独多肽表达。在一些实施方案中，例如在抗体为scFv时，单一多核苷酸编码包含连接在一起的重链及轻链的单一多肽。[0166]在一些实施方案中，编码抗体的重链或轻链的多核苷酸包含编码前导序列（其在翻译时位于重链或轻链中N末端处）的核苷酸序列。如上文所论述，前导序列可以是天然重链或轻链前导序列，或可以是另一异源前导序列。[0167]可使用本领域常规的重组DNA技术来构建核酸分子。在一些实施方案中，核酸分子是适于在所选宿主细胞中表达的表达载体。[0168]抗体表达及生产[0169]载体[0170]提供了包含编码抗体重链和或轻链的多核苷酸的载体。还提供了包含编码抗体重链和或轻链的多核苷酸的载体。此类载体包括但不限于DNA载体、噬菌体载体、病毒载体、逆转录病毒载体等。在一些实施方案中，载体包含编码重链的第一多核苷酸序列编码轻链的第二多核苷酸序列。在一些实施方案中，重链及轻链自载体以两条单独多肽表达。在一些实施方案中，重链及轻链作为单一多肽的一部分而表达，例如在抗体为scFv时。[0171]在一些实施方案中，第一载体包含编码重链的多核苷酸且第二载体包含编码轻链的多核苷酸。在一些实施方案中，以类似量例如类似摩尔量或类似质量的量将第一载体及第二载体转染至宿主细胞中。在一些实施方案中，将摩尔-或质量比率为5:1至1:5的第一载体及第二载体转染至宿主细胞在。在一些实施方案中，对于编码重链的载体与编码轻链的载体使用1:1至1:5的质量比率。在一些实施方案中，对于编码重链的载体与编码轻链的载体使用1:2的质量比率。[0172]在一些实施方案中，选择经优化以用于在CHO或CHO源细胞或NSO细胞中表达多肽的载体。示例性的此类载体阐述于例如RunningDeer等，BiotechnoI.Prog.20:880-8892004中。[0173]在一些实施方案中，选择载体以用于在动物包括人）中体内表达抗体重链和或抗体轻链。在一些此类实施方案中，多肽表现处于以组织特异性方式发挥作用的启动子的控制下。例如，肝特异性启动子阐述于例如PCT公开No.WO2006076288中。[0174]宿主细胞[0175]在多种实施方案中，可在原核细胞例如细菌细胞或真核细胞例如真菌细胞例如酵母）、植物细胞、昆虫细胞及哺乳动物细胞）中表达抗体重链和或轻链。例如，可根据本领域已知的程序实施该表达。可用于表达多肽的示例性真核细胞包括但不限于COS细胞，包括⑶S7细胞；293细胞，包括293-6E细胞；CHO细胞，包括CHO-S及DG44细胞；PER.C6®细胞Crucell;及NSO细胞。在一些实施方案中，可在酵母中表达抗体重链和或轻链。参见例如美国公开No.US20060270045Al。在一些实施方案中，基于对抗体重链和或轻链作出期望的翻译后修饰的能力来选择具体的真核宿主细胞。例如，在一些实施方案中，CHO细胞产生唾液酸化水平比293细胞中所产生的相同多肽更高的多肽。[0176]可通过任一方法将一种或多种核酸引入期望的宿主细胞中，包括但不限于磷酸钙转染、DEAE-右旋糖酐介导的转染、阳离子脂质介导的转染、电穿孔、转导、感染等。非限制性的不例性方法阐述于例如Sambrook等，MolecularCloning，ALaboratoryManual，第3版，ColdSpringHarborLaboratoryPress2001中。可根据任何合适方法在期望的宿主细胞中瞬时或稳定转染核酸。[0177]在一些实施方案中，可根据任何合适方法在动物中在体内产生一种或多种多肽，所述多肽由一种或多种编码多肽的核酸分子工程化或转染。[0178]抗体纯化[0179]可通过任何合适方法纯化抗体。此类方法包括但不限于使用亲和力基质或疏水相互作用色谱。合适的亲和力配体包括抗原及结合抗体恒定区的配体。例如，可使用蛋白A、蛋白G、蛋白AG或抗体亲和力柱来结合恒定区及纯化抗体。疏水相互作用色谱例如丁基或苯基柱也可适于纯化一些多肽。纯化多肽的许多方法是本领域已知的。[0180]抗体的无细胞生产[0181]在一些实施方案中，在无细胞系统中产生抗体。非限制性的示例性无细胞系统阐述于（例如）Sitaraman等，MethodsMol.Biol.498:229_442009;Spirin,TrendsBiotechnol·22:538-452004;Endo等，Biotechnol.Adv·21:695-7132003中。[0182]治疗组合物及方法[0183]治疗色素绒毛结节性滑膜炎PVNS及其他病状的方法[0184]在一些实施方案中，提供治疗PVNS的方法，其包括施用有效量的抗CSFlR抗体。在一些实施方案中，PVNS是弥散性PVNS。在一些此类实施方案中，PVNS在髋和或膝关节中。在一些此类实施方案中，PVNS在手或脚关节中。在一些实施方案中，提供治疗其他涉及滑膜关节及腱鞘的增生性病症例如腱鞘的巨细胞瘤GCTTS及腱鞘滑膜巨细胞瘤TGCT的方法，其包括施用有效量的抗CSFlR抗体。在一些实施方案中，抗体以本文所述的剂量施用，及例如以如下剂量施用：至少1、至少2、至少4、至少8、至少10、至少12、至少16、至少20、至少30、至少40、至少50或至少100mgkg。在一些实施方案中，抗体以本文所述的剂量施用，及例如以lmgkg、2mgkg或4mgkg的剂量施用。在一些实施方案中，抗体以本文所述的频率施用，及例如以如下频率施用:每两周一次、每三周一次、每4周一次、每5周一次、每6周一次、每8周一次或每10周一次。在一些实施方案中，可在抗体治疗过程期间施用至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少11个或至少12个剂量。[0185]在一些实施方案中，在至少两个或至少三个或至少4个剂量的抗体之后，用结合CSFlR的抗体治疗PVNS使得肿瘤体积评分降低至少30%或至少40%或至少50%或至少60%或至少70%。可以例如使用MRI测量肿瘤体积评分以评估受影响关节中的肿瘤体积。在一些实施方案中，在一个受影响关节中测量肿瘤体积评分。在一些实施方案中，以一个或多个受影响关节中的总肿瘤体积来测量肿瘤体积评分。[0186]抗CSFlR抗体可在至少一种其他疗法之前、同时和或之后施用。非限制性的示例性的其他疗法包括手术滑膜切除术、放射束治疗、放射性同位素滑膜切除术及关节置换。[0187]在一些实施方案中，抗CSFlR抗体阻断CSFl和或IL-34与CSFlR的结合和或抑制由CSFl和或IL-34诱导的CSFlR磷酸化。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体阻断CSFl及IL-34与CSFlR的结合和或抑制由CSFl和或IL-34诱导的CSFlR磷酸化。在一些实施方案中，抗CSFlR抗体包含本文所述的选自huAbl至huAbl6的抗体的⑶R或可变区。在一些实施方案中，抗CSFIR抗体包含huAb1的CDR或可变区。[0188]施用途径及载剂[0189]在多种实施方案中，可在体内通过多种途径施用抗体，包括但不限于经口、动脉内、胃肠外、鼻内、肌内、心内、心室内、气管内、经颊buccal、直肠、腹膜内、真皮内、局部、经皮及鞘内或另外通过植入或吸入。可将标题组合物配制为固体、半固体、液体或气态形式的制备物;包括但不限于片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液、栓剂、灌肠剂、注射剂、吸入剂及气雾剂。可将编码抗体的核酸分子包覆于金微粒上并通过粒子轰击装置或“基因枪”进行皮内递送，如文献中所述参见例如Tang等，Nature356:152-1541992。可根据预期应用来选择适当的配制物及施用途径。[0190]在多种实施方案中，将包含抗体的组合物与各种药学上可接受的载剂一起提供于配制物中（参见例如Gennaro，Remington:TheScienceandPracticeofPharmacywithFactsandComparisons：DrugfactsPlus，第20版（2003;Ansel等，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems，第7版，LippencottWilliamsandWilkins2004;Kibbe等，HandbookofPharmaceuticalExcipients，第3版，PharmaceuticalPress2000。各种药学上可接受的载剂包括介质、佐剂及稀释剂都是可获得的。此外，各种药学上可接受的辅助物质如Ph调节剂及缓冲剂、张力调节剂、稳定剂、润湿剂等等也是可获得的。非限制性的示例性载剂包括盐水、缓冲盐水、右旋糖、水、甘油、乙醇，及其组合。[0191]在多种实施方案中，可通过如下方式来配制包括抗体的组合物以用于注射bk皮下施用）：将其若需要的话与常规添加剂例如增溶剂、等张剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂及防腐剂），溶解、悬浮或乳化于水性或非水性溶剂例如植物油或其他油、合成的脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸的酯或丙二醇）中。在多种实施方案中，例如可使用可接受加压的推进剂例如二氯二氟甲烷、丙烷、氮等等配制组合物以供吸入。在多种实施方案中，例如，也可使用生物可降解或生物不可降解聚合物将组合物配制成持续释放微胶囊。非限制性的示例性生物可降解配制物包括聚乳酸-乙醇酸聚合物。非限制性的示例性生物不可降解配制物包括聚甘油脂肪酸酯。制备此类配制物的一些方法阐述于例如EPI125584Al中。[0192]本发明也提供包含一个或多个容器的药物包和试剂盒，每一容器含有一个或多个剂量的抗体或抗体组合。在一些实施方案中，提供单位剂量，其中所述单位剂量含有预定量的组合物，所述组合物包含抗体或抗体组合且具有或不具有一种或多种其他药剂。在一些实施方案中，以注射用一次性预填充的注射器形式供应所述单位剂量。在多种实施方案中，含于单位剂量中的组合物可包含盐水、蔗糖等等;缓冲剂，如磷酸盐等等;和或配制在稳定且有效的pH范围内。或者，在一些实施方案中，组合物可作为冻干粉末提供，其可在添加适当液体例如无菌水后重建。在一些实施方案中，组合物包含一种或多种抑制蛋白质聚集的物质，包括但不限于蔗糖及精氨酸。在一些实施方案中，本发明组合物包含肝素和或蛋白聚糖。[0193]以有效治疗或预防具体适应症的量施用药物组合物。治疗有效量通常取决于所治疗受试者的体重、其身体或健康状况、要治疗的病状的扩展性extensiveness或所治疗受试者的年龄。一般而言，可以约I〇ygkg体重剂量至约100mgkg体重剂的范围的量施用抗体。在一些实施方案中，可以约50ygkg体重剂至约5mgkg体重剂的范围的量施用抗体。在一些实施方案中，可以约l〇〇ygkg体重剂至约10mgkg体重剂的范围的量施用抗体。在一些实施方案中，可以约l〇〇ygkg体重剂至约20mgkg体重剂的范围的量施用抗体。在一些实施方案中，可以约〇.5mgkg体重剂量至约20mgkg体重剂量范围的量施用抗体。在一些实施方案中，可以至少1、至少2、至少4、至少8、至少10、至少12、至少16、至少20、至少30、至少40、至少50或至少100mgkg的剂量施用抗体。在一些实施方案中，可以lmgkg、2mgkg或4mgkg的剂量施用抗体。[0194]可视需要向受试者施用抗体组合物。施用频率可由本领域技术人员（例如主治医师基于如下考虑来确定:所治疗的病状、所治疗受试者的年龄、所治疗病状的严重程度、所治疗受试者的一般健康状态等等。在一些实施方案中，向受试者施用有效剂量的抗体一次或多次。在多种实施方案中，每月一次、每月小于一次例如每两个月一次或每三个月一次）向受试者施用有效剂量的抗体。在其他实施方案中，每月一次以上例如每三周一次、每两周一次或每周一次施用有效剂量的抗体。在一些实施方案中，每1、2、3、4或5周一次施用有效剂量的抗体。在一些实施方案中，每周两次或三次施用有效剂量的抗体。向受试者施用有效剂量的抗体至少一次。在一些实施方案中，可施用有效剂量的抗体多次，包含施用至少一个月、至少6个月或至少一年的时段。[0195]组合治疗[0196]抗体可单独或与其他治疗模式一起施用。其可在其他治疗模式例如手术、放射治疗、关节置换和或另一治疗剂之前、基本上同时或之后提供。在一些实施方案中，PVNS在选自手术、放射治疗、关节置换、施用另一治疗剂或其组合的治疗后复发或进展。[0197]在一些实施方案中，在至少一种选自手术滑膜切除术、放射束治疗、放射性同位素滑膜切除术及关节置换的治疗之前、同时或之后施用抗CSFlR抗体。实施例[0198]下文所论述的实施例仅意欲例示本发明而不应视为以如何方式限制本发明。此类实施例不意欲表示，下文实验是所实施的所有或仅有的实验。已努力确保所用数值例如量、温度等）的精确性，但应考虑到一些误差及偏差。除非另有说明，否则份数是重量份数，分子量是重量平均分子量weightaveragemolecularweight，温度是摄氏度，且压力是大气压或接近大气压。[0199]实施例1:人源化抗CSFlR抗体[0200]先前研发了各种人源化抗CSFlR抗体。参见例如PCT公开NO.W02011140249。[0201]人源化重链可变区及人源化轻链可变区的每一个的序列，其与亲代嵌合抗体可变区的序列及人受体可变框架区的序列比对，示于图1重链及2轻链）中。人源化可变区序列相对于人受体可变框架区序列的变化以加框显示。每一可变区的每一CDR显示于加框区域中，且在加框序列上方标记为“⑶R”。[0202]下表8显示了抗体huAbl至huAbl6的人源化重链及人源化轻链的完整序列。这些抗体的每一个的人源化重链及人源化轻链的名称及SEQIDNo显示于表3中。[0203]表3:huAb1至huAb16的人源化重链和轻链[0205]如先前所阐述，测试了16种人源化抗体与人、食蟹猴及小鼠CSFlRECD的结合。参见例如PCT公开No.WO2011140249。发现抗体结合人及食蟹猴CSFlRECD，但不结合小鼠CSFlRECD。还发现人源化抗体阻断CSFl和IL-34与人和食蟹猴CSFlR的结合且抑制CHO细胞中表达的人CSFlR的CSFl诱导和IL-34诱导的磷酸化。参见例如PCT公开案No.W02011140249。[0206]先前已测定了与人CSFlRE⑶的结合的ka、kd及Kd且显示于表4中。参见例如PCT公开No.WO2011140249。[0207]表4:针对人CSFlR的人源化抗体结合亲和力[0209]实施例2:抗CSFlR抗体的药代动力学及药效学[0210]在3个静脉内（IV研究中于食蟹猴中研究了huAbl的药代动力学PK及毒物动力学TK。所研究的剂量范围为在单一剂量后的3-150mgkg及重复剂量后的3-150mgkg。输注持续时间为30分钟。重复剂量研究中的给药间隔为每周一次且每个动物接受总共4个剂量。[0211]在SCID小鼠中研究了嵌合替代surrogate抗体的单一及重复剂量PK以帮助阐释huAbl清除的机制，且更好地理解相对于单一剂量PK研究中的猴在GLP毒理学研究的恢复组中的猴中所观察到的延长暴露的机制。[0212]食蟹猴中在huAb1的单一30分钟IV输注后的PK特征的特征在于快速分布，然后是止于huAbl自血浆的加速消耗与靶介导的清除一致的较缓慢末期。[0213]除靶介导的清除之外，快速降低可部分地由huAbl抗体导致。然而，嵌合替代抗体在缺乏产生ADA响应的能力的SCID小鼠中的单一剂量施用显示出类似特征并证实尤其在低剂量处靶介导的清除有助于huAbl的总体清除。[0214]观察到的最大血浆浓度Cmax与所测试所有剂量水平处的剂量成比例增加，而自时间零外推至无限的血衆浓度-时间曲线下面积AUC°°增加自3mgkg至10mgkg大于剂量成比例，且自I〇mgkg至150mgkg是剂量成比例的。在加速终末下降之前的半衰期（t12范围为1-12天且总体清除范围为0.14-1.25mLhkg。总而言之，huAbl在食蟹猴中具有饱和非线性清除。[0215]在3个食蟹猴研究中检验了huAbl对已知在体内由CSFlR抑制调节的各种药效学PD标志物的效应。此类标志物包括CSFl、⑶16+单核细胞及骨吸收标志物。[0216]CSFl水平:CSFl的血浆或血清浓度是huAbl靶接合engagement的测量。CSFl在正常生理学条件下通过巨噬细胞主要是脾脏巨噬细胞及肝KupfTer细胞经由CSFlR介导的胞吞作用及细胞内降解自循环清除。CSFl在正常受试者中的稳态水平40的FSH。育龄女性患者必须在研究之前使用稳定口服避孕疗法或子宫内或移植装置至少90天，或禁绝性交作为一种生活方式。[0370]这些纳入标准不允许放弃。[0371]4.3.用于研究参与的排除标准[0372]若适用任一下列标准，则排除招募至1期或2中的患者：[0373]1.使用抗CSFlR抗体的先前治疗[0374]2.使用PLX3397的先前治疗，除非因耐受不良（即对于先前激酶抑制剂为非进展性而中断;容许使用伊马替尼或尼罗替尼的先前治疗[0375]3.在筛选时的CK及肝功能测试包含ALT、AST及总胆红素在地方实验室正常范围之外[0376]4.不适当器官或骨髓功能，其定义如下:血红素1.5XULN或计算的肌酸酐清除2级的降低的心脏功能[0381]9.不受控或显著心脏病症，例如不稳定性心绞痛[0382]10.在筛选时ECG具有显著异常。在筛选时，男性的QTcF450msec或女性的QTcF470msec[0383]11.禁忌MRI及使用基于钆的静脉内造影剂[0384]12.对先前生物药剂具有严重过敏的（allergic、过敏性anaphylactic或其他输注相关反应的历史[0385]13.在FPA008的第一剂量之前4mgkg或中间（3mgkg剂量。[0440]不意欲递增至MTD，但其是可发生的。因此，将MTD定义为在小于33%的接受FPA008在计划28天循环的第1天及第15天施用）的患者中与循环1中的DLT有关的最高剂量。[0441]若在1期期间未达到MTD或1期中之后续治疗循环提供关于安全性特征的其他见解，则可根据总体耐受性、PK及自进行中的临床评估外推的有效暴露的估计来选择RD。[0442]5.3.1.2.最低剂量水平处的毒性[0443]若意外发现lmgkg的第一剂量水平超过MTD，则关于进行方式的决定将基于安全性、耐受性及PK数据;且在研究者与发起人之间达成一致。[0444]可选择较低剂量水平用于下一群组。[0445]5.3.2.群组内的剂量递增[0446]不允许高于起始剂量的患者内剂量递增。若出于AE降低患者剂量，则可在AE消退之后且在与发起人讨论且由其批准之后剂量递增至最初指定的剂量。AE复发至大于2级将使得持续减少剂量且不会再递增。[0447]5.3.3.剂量限制性毒性[0448]DLT定义为发生于治疗的循环1期间的下列事件中的任一项且由研究者以及涉及FPA008的CRC进行评估。在适用时，根据NCICTCAE4.03版来对事件进行分类。[0449]•任何等级多3相关事件，下列事件除外：[0450]-对于并无相关临床或实验室异常的ALT、AST或CK升高而言，应用下列DLT定义：[0451]_CK相关DLT:CK10X正常值上限（ULN[0452]ALT或AST相关DLT:[0453]♦ALT或AST〉8XULN[0454].ALT或AST3XULN且相关总胆红素2XULN[0455]自研究治疗去除在DLT评估时段循环1期间经历DLT的1期患者。在循环1之后的循环中经历在DLT评估时段期间视为剂量限制性毒性的患者无需在研究中中断研究参与。[0456]5.3.4.剂量修改标准[0457]对于超过1期中DLT时段的延长治疗中的患者或2期中的任一患者而言，可根据下列指南允许剂量减少。若研究者考虑不符合此类指南的剂量减少或中断，则此类剂量减少或中断需要与发起人进行讨论且由其批准。[0458]患者可出于不良事件或其他事件删除最多2个连续剂量在剂量之间最长6周）且可在治疗中断6周内事件返回基线或级时重新开始研究药物。出于不良事件删除长于6周的其他给药使得患者需要自研究中断，除非发起人容许。患者可在参与研究的过程中删除剂量，包含出于排定空闲或其他个人原因视需要删除剂量，但不能删除连续2个以上剂量。[0459]FPA008的循环2第1天输注仅可在完成28天DLT窗之后施用。所有后续输注皆可使用±3天窗口施用。患者不应在7天内接受2个FPA008剂量。每一循环的第一剂量可视为每一循环的第1天，除非存在治疗延迟，否则每28天一次重复循环。患者可在后续循环的第1天具有治疗延迟，只要第1天治疗在最后治疗的6周内。[0460]若患者的CK升高5XULN但3XULN且伴有总胆红素升高2XULN，则应维持FPA008，且患者应退出安全性随访。[0463]#gALT或AST升高3XULN但2XULN，则应在下一排定访视时重复测试，且若ALT或AST持续较高但仍5XULN但8XULN不论何种原因），则应中断研究药物且患者应退出研究治疗。对于ALT或AST升高3XULN且伴有总胆红素升高2XULN的患者而言，也应自治疗退出。[0466]在CK升高的情形下：[0467]•因CK升高10XULN，应中断治疗[0468]表3:除ALT、AST和CK外的研究药物相关事件的剂量延迟及修改指南[0469][0470]注意:表3适用于除上述ALT、AST及CK规则外的不良事件。[0471]若出于不良事件降低患者剂量，则可在AE消退之后且在与发起人讨论且由其批准之后剂量递增至最初指定的剂量。AE复发至大于2级将使得持续减少剂量且不会再递增。[0472]5.3.5.研究药物输注期间的剂量中断[0473]若在输注期间发生任何多3级的AE，则必须停止FPA008输注。若在输注期间患者发生支气管痉挛或呼吸困难，则应停止输注。[0474]另外，在研究者的判断下，若在输注期间发生较不严重AE1级或2，则可减少输注速率或停止输注。若3级或更小严重程度的AE在6小时内消退，则可以先前速率的一半重新开始输注。若相同AE以相同严重程度在重新开始的输注期间于任何时间再次出现，则应中断输注，且未经发起人或指派者商讨即不能进一步给药研究药物。[0475]若患者经历输注反应，则应在输注期间监测患者的生命体征温度、血压、脉搏及呼吸速率），且在输注之后经最少1小时的每30分钟一次进行监测且直至输注反应消退为止。[0476]应在医师的直接监督下且根据有效治疗方案在研究场所处管控全身性过敏性响应。然而，在不存在此种方案的情况下，应使用附录6中所提供的标准化治疗方案。[0477]5.4.盲化及破盲[0478]盲化及破盲是不适用的，这是由于这是开放标记研究。[0479]5.5.药物责任[0480]研究者或适当合格人员负责维持整个研究中的精确研究药物责任记录。[0481]研究者负责将所有未使用研究药物返回发起人或指派者），且必须确认研究者不拥有所剩余的供应用品。在发起人或指派者）已批准记载破坏程序后，允许研究场所根据站点政策破坏已使用或部分使用的研究药物小瓶。应在研究期间及在完成研究时通过使用药物库存日志核查及记录在研究场所接收、自研究场所分配、返回研究场所及由研究场所处理的所有研究药物的精确记录。[0482]5.6.研究产品依从性[0483]仅合格受训位点人员可施用FPA008。在研究需求中受训的医药人员将监测与治疗分配的依从性。经大约30分钟经由周边静脉或中央静脉导管由受训医护专业人员输注FPA008。在患者的电子病例报告表eCRF中记录所施用研究药剂的记录（日期、开始及停止时间及相对于制备时间施用的剂量）。[0484]5.7.伴随药物及治疗[0485]在eCRF上获得所有伴随药物包含草本及其他非传统治疗剂）。收集下列参数:通用名、施用途径、开始日期、停止日期、剂量、频率及适应症。伴随药物的剂量或方案的任何变化也必须记录于eCRF中。[0486]在筛选时，询问患者其在前28天期间服用何种药剂。在每一后续研究访视时，询问患者伴随药物自先前访视的任何变化。[0487]在整个研究中，研究者可开出视为提供适当支持性护理所需的任何伴随药物或治疗的处方，下列情形除外：[0488]•其他实验药物或装置[0489]•其他用于治疗PVNS的全身性药剂，例如伊马替尼或尼罗替尼[0490]•慢性每日皮质类固醇多10mgkg普赖松或等效物）[0491]若患者使用禁止药剂或经历肿瘤切除术，则发起人应商讨决定患者是否应退出研究。[0492]患者可根据标准临床实践指示开始或继续疼痛药剂。视需要允许转输。[0493]对于初始FPA008剂量而言，不施用常规术前用药。若患者发生恶心、呕吐或其他输注相关AE，则患者可在随后输注FPA008之前在研究者判断下预先考虑止吐药、类固醇或抗组织胺。根据机构标准方法施用治疗，且应提供于患者eCRF上。[0494]6.评估参数及方法[0495]通过监测AE及体检包括体重）、生命体征、12导联ECG、疾病相关体征及症状及临床实验室测量的变化来评估FPA008的安全性。评估血样的免疫原性。[0496]6.1.肿瘤响应参数[0497]在筛选时在第一剂量之前28天内）、在开始治疗后4、8及16周实施MRI附录1。在计划再成像时，MRI应在剂量施用1周内完成。除非已在前6周内实施肿瘤评估或先前已测得肿瘤进展，否则所有患者均应在30天（±7天及90天（±7天治疗结束时随访访视中进行肿瘤响应参数评估。[0498]在筛选时、C1D15给药前）、C2D1给药前）且然后在24周中的所有后续循环的第1天给药前或直至治疗中断为止进行健康结果功能、症状的临床评估。[0499]每14±2周追踪在治疗结束时随访期之后尚未进展的患者渗见7.2.10部分直至进展为止，在ClDl后，患者经受局部疗法例如切除术、放射或开始新全身性疗法最长52周。[0500]使用RECIST1·IEisenhauer，2009及总体积评分Tap，2014评估放射学可测量疾病的响应。使用MRI进行肿瘤的放射学测量。[0501]弥散性PVNS的线性测量并发有诸多因素。因肿瘤在特征上是非晶形且其形状可有所变化，故连续线性测量与肿瘤体积变化的关联取决于实施测量的位置。然而，在某些位置中肿瘤与毗邻组织之间的较差对比性限制了可精确进行此类测量的位置。另外，线性测量对于连续获取影像上的区段平面变化高度敏感。然而，考虑到RECIST在肿瘤学临床试验中的长久惯例，根据RECIST1.1指南，在此研究中使用每一关节或腱鞘中最多两个可测量肿瘤位置的线性测量作为参考。[0502]也通过TVS评估放射学响应。TVS已用于显示CSFlR酪氨酸激酶抑制剂的治疗效应的最新PVNS研究中。[0503]据信，PVNS的临床影响主要源自由受限关节及关节周间隙内的肿瘤生长引起的质量效应及局部结构损害。肿瘤生长干扰关节弯曲且也可破坏关节的结构及功能完整性，这是由于肿瘤会侵袭局部骨及软组织。PVNS临床试验中的成像目标由此在于监测肿瘤体积变化且监测对局部组织的任何相关损害。[0504]弥散性PVNS的体积量化并发有肿瘤的不规则形状、肿瘤与其周围结构之间的异质性对比及通过基于钆的静脉内造影剂所观察到的可变增强。肿瘤因此难以在某些位置中描绘，从而使得自动化分段不可靠且人工分段较为主观。血铁黄素沉积通常不显著改进对比性，这是由于血铁黄素的分布可变、异质且不总是局限于肿瘤。另外，可能难以辨别活肿瘤与惰性瘢痕组织或病灶内及病灶周的流体收集物。在此类情况下，使用半定量顺序量表的目测评分通常比体积量化更为可靠，如曾经在关节炎临床试验中使用滑膜增厚评估的经验所述。采用MRI来评估关节炎的抗炎症性疗法的试验基于半定量评分。[0505]TVS量表是基于最大膨胀滑膜腔其在关节之间有所变化或最大膨胀腱鞘假设为所涉及腱的直径的三倍的估计体积的10%增量。因此，等于最大膨胀滑膜腔或腱鞘的体积的肿瘤评分为10,而为该体积的70%的肿瘤评分为7,且两倍于该体积的肿瘤评分为20。[0506]根据下列标准来分类TVS的个体患者结果：[0507]•完全响应CR:病灶完全消失[0508]•部分响应PR:体积评分相对于基线降低彡50%[0509]•疾病进展PD:体积相对于研究期间（不论在基线时或在某一其他访视时）的最低评分的增加多30%[0510]•疾病稳定SD:不满足基于研究期间的评分的任一先前标准。[0511]注意：[0512]在筛选期间无需重复实施为FPA008的第一剂量28天4周）内的患者标准护理的一部分的肿瘤评估。[0513]6.2.安全性参数[0514]6.2.1.实验室参数[0515]在每一研究场所实验室借助其确立方法来局部实施实验室评估。在开始研究之前，研究者向发起人和或指派者提供测量的正常范围及单位的列表。[0516]应使用标准静脉穿刺技术获取血样。根据评估计划表附录1来测定下列实验室参数表5:[0517]表5:实验室评估[0518][0519][0520]引起患者治疗管控变化例如剂量延迟、需要其他药剂或监测）的异常实验室结果出于此研究的目的可视为临床显著且记录于eCRF的AE页中。满足SAE标准的值必须报告为SAE0[0521]记载研究者对于AE与药物疗法的关系的确定及所采取的对策并描述于eCRF中。[0522]6.2.2.生命体征[0523]生命体征包含坐位血压、脉搏、呼吸速率及温度。在患者已休息至少5分钟之后获得所有生命体征。根据评估计划表附录1来分析生命体征。[0524]6.2.3.心电图[0525]根据评估计划表附录1来实施12导联ECG。研究者必须评审ECG，在源文件中记载此评审，且将在研究期间发生的任何临床显著变化作为AE记录于eCRF中。[0526]6.2.4.怀孕[0527]怀孕是排除标准且育龄女性必须不能考虑在研究期间怀孕。在使用FPA008治疗的第一给药之前小于5天必须具有阴性血清孕检。在研究期间及在最后治疗之后6个月，可能生殖的患者男性及女性必须实施2种有效避孕方法4.2部分）。。[0528]6.2.5.体检[0529]根据评估计划表附录1来实施体检。[0530]在筛选时实施包含身高及体重的完全体检。应根据事件计划表附录1来实施完整体检。[0531]6.2.6.免疫原性[0532]通过测量来自所有患者的总抗FPA008抗体来评估免疫原性定义为对FPA008的免疫响应）。免疫原性测试包括师选、证实及滴定。[0533]在附录2中所设计的时间点处自每一患者抽取用于免疫原性评估的样品。根据实验室手册中所提供的说明收集用于免疫原性测试的样品且进行处理。[0534]6.2.7.ECOG体能状态[0535]在筛选时、在给药之前72小时内及在整个治疗结束时随访期中评估ECOG体能状态附录1。[0536]6.3.药代动力学参数[0537]在此研究中，如附录2中概述收集用于测定血清FPA008的样品。取样将容许测定暴露AUC、Cmax、Uin俗值浓度）、CL及Vss。在数据容许时，也可计算其他PK参数例如累积比率及半衰期）。[0538]根据单独实验室手册中所提供的说明收集此类样品且进行处理。[0539]6.4.药效学参数[0540]评估下列探索性终点（附录2:[0541]•血清:CSF1及IL34配体浓度、CTx及TRAP5b骨吸收标志物浓度[0542]籲全血-CD14+CD16+单核细胞子集浓度[0543]下列程序参见附录1仅适用于签署适用可选研究知情同意书的患者;此类程序的目的在于理解FPA008对于炎症滑膜及滑液）中局部生物标志物的变化及FPA008在所涉及关节滑液中的分布的影响：[0544]鲁滑膜可选）[0545]-在预处理时，评估滑膜活检组织的CSFl基因转座若先前未进行）[0546]-针对以下的基线及治疗滑膜活检IHC:[0547]CSFl及CSFIR[0548]_CD68[0549]鲁滑液可选）[0550]-FPA008浓度;上述标记物的细胞组分通过IHC。[0551]6.5.患者及临床医师报告结果测量[0552]在筛选时、C1D15给药前）、C2D1给药前）且然后在24周中的所有后续循环的第1天给药前或直至治疗中断为止且在整个治疗结束时随访期中进行健康结果功能、症状）的临床评估。尚未进展且进入长期随访的患者拟每14周（±2周一次进行追踪直至进展为止，在ClDl后，患者经受局部疗法例如切除术、放射或开始新全身性疗法最长52周。使用下列工具收集关于症状及功能结果在探索性终点数据：[0553]#0gilvie-HarrisOH量表（附录4:此工具是针对PVNS患者特定研发的OgiIvie-Harris，1992且已用于其他PVNS公开案（DePonti，2003;Rhee，2010中。此工具的特征包括如下：[0554]-其是临床医师报告的结果CRO测量[0555]-其是基于用于4个区域的每一个的0-3间隔量表：[0556]疼痛[0557]滑膜炎渗出[0558]活动范围[0559]功能能力[0560]-其使用指示严重失能、疼痛及功能损失在量表下限（评分min=0及指示无失能的较高值评分max=12。可将评分求和并分类如下：[0561]较差病状0-3点）[0562]普通病状4-6点）[0563]良好病状7-9点）[0564]优良病状（10-12点）[0565]-相对于其他位置特异性结果测量例如W0MAC、K00S等而选择用[0566]于此研究，这是由于：[0567]其可用于受PVNS影响的任何关节中[0568]其是通过解决PVNS的症状疼痛及滑膜炎渗出）而对PVNS疾病具有特异性[0569]其具有低响应性负担-4个“问题”[0570]-然而，其仅公开于膝PVNS患者中且尚未针对金标准结果测量例如[0571]SF-36或EQ-5D-5L量表进行验证。因此，EQ-OT-5L量表患者报告[0572]结果也用于此研究中。[0573]#EQ-5D_5L附录5:这是健康状态的熟知的一般测量，其最初公开于2001年Rabin且包括如下特征：[0574]-已用于多个国家的许多疾病及慢性病状中[0575]-是患者报告结果PRO测量[0576]-用作活动性PVNS临床试验中的功能评估MCS110，Novartis[0577]-是基于用于5个范围的每一个的0-5间隔量表，其中量表下限（评分min=0指示死亡或较死亡更糟健康状态且较高值评分max=100指示完美健康状态：[0578]⑴运动性[0579]⑵自我护理[0580]⑶惯常活动[0581]⑷疼痛不适[0582]⑶焦虑抑郁症[0583]-其也使用VAS以20-cm垂直线来测量响应者当前健康，其中0=“最差可能的健康”且100=“最佳靠想象健康”[0584]-其已在多个国家进行验证且可用于119种语言。其具有仅有6个问题的低响应性负担且可用于若干媒介纸、网络及小传单）中。[0585]7.研究实施[0586]7.1.患者评估的概述[0587]在最长28天4周）的初始筛选时段之后，使用FPA008以28天循环每2周（±3天）一次治疗患者，且经大约30分钟施用FPA008。评估的所有时间点都应在所陈述的时间范围中完成。在患者签署知情同意书之前实施的评估仅在证实是标准护理情况下方可接受。[0588]详述患者评估的计划表显示于附录1及附录2中。关于PK、PD及免疫原性数据的取样及处理的说明描述于单独方案特异性实验室手册中。[0589]7.2.通过访视进行的研究评估及程序[0590]7.2.1.筛选时段第-28天至第0天）[0591]完全同意参与研究的患者将在施用FPA008的第一输注之前28天4周）内经受筛选评估除非另有说明）。为测定患者是否满足所有纳入标准且不违背排除标准，实施下列程序附录1:[0592]•必须在任何研究特异性程序之前收集所签署书面知情同意书[0593]•完整医学及疾病历史[0594]•人口统计学及基线特性[0595]•生命体征在休息5分钟之后的坐位血压、脉搏、呼吸速率及温度[°C][0596]•完总体检，包含身高及体重[0597]#EC0G体能状态评估[0598]#12导联ECG在筛选时需要，且若在研究期间临床指示）[0599]•若适用，则报告AE[0600]•先前及并行药剂的文件[0601]#Quantiferon测试（用于潜伏性TB[0602]•临床安全性实验室分析，如表5中所概述包含ANA[0603]#0gilvie-Harris及[0604]•任选的存档组织[0605]•任选的滑膜活检组织[0606]•任选的滑液抽吸液[0607]•育龄女性在循环1第1天之前20%损失（0点）[0900]□10%-20%损失（1点）[0901]□0%-10%损失（2点）[0902]□无损失3点）[0903]*实例:损失15。弯曲或伸展=损失10%150-150-15150=10%[0904]•功能能力[0905]□最小活动0点）[0906]□—些活动（1点）[0907]□大部分活动2点）[0908]□所有活动3点）[0909]附录5:EQ-5D_5L[0910]在每一标题处，请将最佳描述当前健康的一个框打钩[0911]运动性[0912]我走路没问题[0913]我走路有轻微问题[0914]我走路有中度问题[0915]我走路有严重问题[0916]我不能走路[0917]自我护理[0918]我洗澡和穿衣没问题[0919]我洗澡和穿衣有轻微问题[0920]我洗澡和穿衣有中度问题[0921]我洗澡和穿衣有严重问题[0922]我不能洗澡和穿衣[0923]惯常活动例如工作、研究、家庭工作、家庭或闲暇活动我惯常活动没问题[0924]我惯常活动有轻微问题[0925]我惯常活动有中度问题[0926]我惯常活动有严重问题[0927]我不能进行惯常活动[0928]疼痛不适[0929]我没有疼痛或不适[0930]我有轻度疼痛或不适[0931]我有中度疼痛或不适[0932]我有严重疼痛或不适[0933]我有极度疼痛或不适[0934]焦虑抑郁[0935]我没有焦虑或抑郁[0936]我有轻度焦虑或抑郁[0937]我有中度焦虑或抑郁[0938]我有严重焦虑或抑郁[0939]我有极度焦虑或抑郁[0940]•我们愿意知晓今日您健康状况有多良好或较差。[0941]•此量表编号0至100。[0942]»100意指您认为可能的最佳健康状况。[0943]0意指您认为可能的最差健康状况。[0944]•在量表上标记X以表示您今日健康状况。[0945]•现在，请在下框中写下在量表上所标记的数字。[0946]附录6:全身性过敏性响应的管控[0947]施用研究药物的人员需要在输注之后前180分钟中密切监测所有患者的可能全身性过敏性响应例如全身性皮疹、荨麻疹、感觉异常、支气管缩小、心悸），尤其需要关注那些具有气喘或对过敏原注射具有全身性响应的历史的患者。[0948]将所有全身性过敏性表现提供于适当eCRF页上且鉴定为是由过敏性响应所致。[0949]根据研究场所的实际治疗方案来管控全身性过敏性响应。在不存在该方案的情况下，使用下列标准化治疗方案：[0950]#尽快使用25mg至50mgB:eiiadryk!5苯海拉明盐酸盐（diphenhydraminehydrochloride经口或经静脉内在研究者判断下治疗临床轻度响应例如全身性疹或搔痒、荨麻疹）。观察时段视需要延长至超过3小时，直至症状及体征已消退或稳定为止。经历临床轻度响应的患者可继续施用研究药物。[0951]•立即治疗临床中等响应例如低血压、呼吸短促、面部水肿）且如医学上所指示开始支持性护理措施例如IV流体、皮质类固醇、血管加压药、氧、支气管扩张剂、苯海拉明diphenhydramine及对乙酰氨基酸acetaminophen。以10分钟间隔监测生命体征直至其正规化为止。观察时段视需要延长至超过3小时，直至症状及体征已消退为止。在临床中等响应的情形下，患者不应接受使用研究药物的其他治疗。[0952]•在研究者的直接监督下立即治疗临床严重响应例如显著低血压、晕厥、严重支气管缩小、舌或喉咙肿胀、显著血管性水肿），且如医学上所指示开始支持性护理措施例如IV流体、皮质类固醇、血管加压药、氧、支气管扩张剂、苯海拉明及对乙酰氨基酸）。以最小10分钟间隔监测生命体征及系统，只要研究者认识其为确保患者安全性所需。在临床严重响应的情形下，患者不应接受使用研究药物的其他治疗。[0953]此类临床分类是出于向经历全身性过敏性响应的患者推荐治疗的目的。此类分类不用于对eCRF内全身性过敏性事件的严重程度进行分级。根据NCICTCAEv4.03中所呈现的分级系统来记载此类事件的严重程度。[0954]来自此试验的初步数据显示，使用低至lmgkg的剂量治疗的患者在根据PVNS的OgiIive-Harris评分的一些参数中显示临床改善，包括：[0955]1减少疼痛，例如自严重0点）至无3点），[0956]2增强活动范围，例如自损失20%以上至无损失，及[0957]3增加功能能力，例如自能够进行一些活动至能够进行所有活动。[0958]使用EQ-5D-5L评估也观察到了改善治疗效应，这是由于至少一些接受治疗的患者在洗澡及穿衣及其他自我护理活动方面具有具有改善的能力。[0959]序列表[0960]表5提供本文所论述的一些序列。除非另有说明，否则显示的所有多肽及抗体序列均不含前导序列。[0961]表5:序列及描述

权利要求：1.一种治疗受试者中涉及滑膜关节和或腱鞘的增生性病症的方法，其包括向所述受试者施用有效量的结合CSFlR的抗体。2.权利要求1的方法，其中所述增生性病症选自色素绒毛结节性滑膜炎PVNS、腱鞘的巨细胞瘤GCTTS、腱鞘滑膜巨细胞瘤（TGCT如弥散性腱鞘滑膜巨细胞瘤（dtTGCT，及PVNSdtTGCT。3.—种治疗受试者中的色素绒毛结节性滑膜炎PVNS的方法，其包括向所述受试者施用有效量的结合CSFlR的抗体。4.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗体每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次施用。5.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗体以至少1、至少2、至少3、至少4、至少8、至少10、至少12、至少16、至少20、至少30、至少40、至少50或至少100mgkg的剂量施用。6.前述权利要求中任一项的方法，其中在施用至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个或至少10个剂量的所述结合CSFlR的抗体之后，PVNS肿瘤体积减小至少30%或至少40%或至少50%或至少60%或至少70%。7.权利要求6的方法，其中所述肿瘤体积是单一关节中的肿瘤体积。8.权利要求7的方法，其中所述单一关节选自髋关节和膝关节。9.权利要求6的方法，其中所述肿瘤体积是所有受PVNS影响的关节中的总肿瘤体积。10.前述权利要求中任一项的方法，其中在施用第一剂量的所述抗体之前，所述受试者接受过选自如下的第一治疗:手术滑膜切除术、放射束治疗、放射性同位素滑膜切除术及关节置换。11.权利要求10的方法，其中所述PVNS在第一治疗之后复发或进展。12.权利要求1至9中任一项的方法，其中所述抗体在选自如下的疗法之前施用:手术滑膜切除术、放射束治疗、放射性同位素滑膜切除术及关节置换，或其中所述肿瘤无法切除。13.前述权利要求中任一项的方法，其中所述受试者未接受过使用CSFlR抑制剂的先前治疗。14.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗CSFlR抗体阻断CSFl和或IL-34与CSFlR的结合。15.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗CSFIR抗体在体外抑制配体诱导的CSFlR磷酸化。16.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗体选自：a包含重链及轻链的抗体，所述重链包含SEQIDNO:39的序列且所述轻链包含SEQIDNO:46的序列；b包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有SEQIDNO:15序列的重链HC⑶Rl、具有SEQIDNO:16序列的HC⑶R2及具有SEQIDNO:17序列的HCCDR3,且所述轻链包含具有SEQIDNO:18序列的轻链LCCDRl、具有SEQIDNO:19序列的LCCDR2及具有SEQIDNO:20序列的LC⑶R3;及c包含重链及轻链的抗体，所述重链包含SEQIDN0:53的序列且所述轻链包含SEQIDNO:60的序列。17.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗体是人源化抗体。18.权利要求17的方法，其中所述抗体是huAb1。19.前述权利要求中任一项的方法，其中所述抗体选自Fab、Fv、scFv、Fab’Fab’）2。20.结合CSFlR的抗体用于治疗受试者中涉及滑膜关节和或腱鞘的增生性病症的用途。21.权利要求20的用途，其中所述增生性病症选自色素绒毛结节性滑膜炎PVNS、腱鞘的巨细胞瘤GCTTS及腱鞘滑膜巨细胞瘤TGCT如弥散性腱鞘滑膜巨细胞瘤dtTGCT，及PVNSdtTGCT。22.—种结合CSFlR的抗体，其用于治疗受试者中涉及滑膜关节和或腱鞘的增生性病症。23.权利要求22的抗体，其中该增生性病症选自色素绒毛结节性滑膜炎PVNS、腱鞘的巨细胞瘤GCTTS、及腱鞘滑膜巨细胞瘤TGCT如弥散性腱鞘滑膜巨细胞瘤（dtTGCT，及PVNSdtTGCT。24.权利要求20至23中任一项的用途或抗体，其中所述抗CSFlR抗体阻断CSFl和或IL-34与CSFlR的结合。25.权利要求20至24中任一项的用途或抗体，其中所述抗CSFlR抗体在体外抑制配体诱导的CSFlR磷酸化。26.权利要求20至25任一项的用途或抗体，其中所述抗体选自：a包含重链及轻链的抗体，所述重链包含SEQIDNO:39的序列且所述轻链包含SEQIDNO:46的序列；b包含重链和轻链的抗体，所述重链包含具有SEQIDNO:15序列的重链HC⑶Rl、具有SEQIDNO:16序列的HC⑶R2及具有SEQIDNO:17序列的HCCDR3,且所述轻链包含具有SEQIDNO:18序列的轻链LCCDRl、具有SEQIDNO:19序列的LCCDR2、和具有SEQIDNO:20序列的LC⑶R3;及c包含重链及轻链的抗体，所述重链包含SEQIDN0:53的序列且所述轻链包含SEQIDNO:60的序列。27.权利要求20至26任一项的用途或抗体，其中所述抗体是人源化抗体。28.权利要求27的用途或抗体，其中所述抗体是huAbl。29.权利要求20至28中任一项的用途或抗体，其中该抗体选自Fab、Fv、scFv、Fab’及Fab’）2〇30.权利要求20至29中任一项的用途或抗体，其中所述抗体每周一次、每两周一次、每三周一次或每月一次施用至所述受试者。31.权利要求20至30中任一项的用途或抗体，其中所述抗体以至少1、至少2、至少3、至少4、至少8、至少10、至少12、至少16、至少20、至少30、至少40、至少50或至少100mgkg的剂量施用于所述受试者。32.权利要求20至31中任一项的用途或抗体，其中在施用至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个或至少10个剂量的所述结合CSFlR的抗体之后，PVNS肿瘤体积减小至少30%或至少40%或至少50%或至少60%或至少70%。33.权利要求32的用途或抗体，其中所述肿瘤体积是单一关节中的肿瘤体积。34.权利要求33的用途或抗体，其中所述单一关节选自髋关节及膝关节。35.权利要求32的用途或抗体，其中所述肿瘤体积是所有受PVNS影响的关节中的总肿瘤体积。36.权利要求20至35中任一项的用途或抗体，其中在向所述受试者施用第一剂量的所述抗体之前，该受试者接受过选自如下的第一治疗:手术滑膜切除术、放射束治疗、放射性同位素滑膜切除术及关节置换。37.权利要求36的用途或抗体，其中所述PVNS在第一治疗之后复发或进展。38.权利要求20至35中任一项的用途或抗体，其中所述抗体在选自如下的疗法之前施用:手术滑膜切除术、放射束治疗、放射性同位素滑膜切除术及关节置换，或其中所述肿瘤无法切除。39.权利要求20至38中任一项的用途或抗体，其中所述受试者未接受过使用CSFlR抑制剂的先前治疗。40.权利要求1至19中任一项的方法或权利要求20至39中任一项的用途或抗体，其中在至少一个剂量的所述抗体之后，所述受试者经历如下情形的至少一项：⑸关节疼痛降低，⑹关节活动范围增加，及c关节功能能力增加。

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