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申请/专利权人：苏州大学

摘要：本发明涉及一种苯甲酸利扎曲普坦RZT原位凝胶鼻喷剂，以其总重为基准，包括以下质量百分比的各组分：苯甲酸利扎曲普坦1.2‑3.6％，原位凝胶材料65‑80％，吸收促进剂0.08‑2.0％，防腐剂0.01‑0.05％，渗透压调节剂0.9‑5％，余量为水；其中，原位凝胶材料为泊洛沙姆407P407和泊洛沙姆188P188。本发明的鼻喷剂，给药方便、起效迅速，可缓慢释放药物，相对生物利用度高，制备方法工艺简单。

主权项：1.一种苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂，其特征在于，以其总重为基准，由以下质量百分比的各组分组成：苯甲酸利扎曲普坦2.2-2.6％，原位凝胶材料70-75％，羧甲基壳聚糖0.1-0.2％，苯扎溴铵0.01-0.03％，葡萄糖4-5％，余量为水；其中，所述原位凝胶材料为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188；所述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的质量比为20:1-3；所述鼻喷剂的pH值为6.6-7.0，胶凝温度为32-34℃。

全文数据：苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂技术领域[0001]本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂。背景技术[0002]偏头痛是一种反复发作的神经系统疾病，病因复杂，具有较高的发病率，据统计，女性与男性的比例为3:1，在美国，男性偏头痛患病率约为6%，女性约为18%;在亚洲地区，女性偏头痛患病率为10%，男性为2%。偏头痛也是小儿常见神经系统疾病，在不同年龄期的患病率不同：7岁之前男孩偏头痛患病率较高，7岁到11岁，男孩和女孩患病率相似，11岁以后，女孩偏头痛占主导地位。由于其反复发作，可危害患者的健康，影响正常的工作和生活，导致患者生活质量下降，对其家庭也带来了沉重的经济负担。WHO将偏头痛列为最能使劳动能力下降的疾病之一，因此，研发用于预防和治疗偏头痛的药物成为人们日益关注的焦点。[0003]鼻腔给药系统是近年来研究较多的给药系统之一，是指在鼻腔内使用，经鼻黏膜吸收而发挥局部或全身治疗作用的制剂。鼻腔给药的优点：（1可避免药物对胃肠道刺激和胃肠道对药物的降解作用；（2可避免肝脏首过效应，药物经鼻腔吸收后可直接进入体循环，不经门肝系统，大大提高了药物的生物利用度；（3患者顺应性好，给药方便，适合老人和儿童长期给药；（4给药后吸收迅速，起效快；（5鼻腔给药具有脑靶向性，水溶性药物无法透过血脑屏障，可经鼻粘膜吸收通过嗅神经通路、嗅粘膜上皮通路直接入脑而发挥药效。[0004]原位凝胶是一类以溶液状态给药后，能在用药部位立即发生相转变，由液态转化形成非化学交联半固体凝胶的制剂，即以溶液状态给药后，在鼻腔发生相转变而形成凝胶，增强了药物与鼻黏膜的亲和力，减少药物流失，延长药物的滞留时间，增加药物的吸收，可显著提高药物经鼻吸收的生物利用度，具有快速、方便和无痛等优点。[0005]苯甲酸利扎曲普坦Rizatriptanbenzoate，RZT为5-ΗΤι受体激动剂，是第二代曲坦类药物，具有起效快、疗效好、剂量低、副作用小、应用范围广等优点，5或IOmg剂量被认为是一种对中重度偏头痛急性治疗的有效药物，现已作为治疗偏头痛的一线选择药。[0006]目前，国内RZT的剂型主要是片剂，查询国家食品药品监督管理总局网站得，苯甲酸利扎曲普坦原料药，国产药品有3种，进口药品为0;苯甲酸利扎曲普坦片国产药品有3种，进口药品为0;苯甲酸利扎曲普坦胶囊国产药品有1种，进口药品为0。现有技术中，目前尚无苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂的相关技术。发明内容[0007]为解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂，本发明的鼻喷剂，给药方便、起效迅速，可缓慢释放药物，相对生物利用度高，制备方法工艺简单。[0008]本发明的一种苯甲酸利扎曲普坦RZT原位凝胶鼻喷剂，以其总重为基准，包括以下质量百分比的各组分:苯甲酸利扎曲普坦1.2-3.6%，原位凝胶材料65-80%，吸收促进剂0.08-2.0%，防腐剂0.01-0.05%，渗透压调节剂0.9-5.0%，余量为水;其中，原位凝胶材料为泊洛沙姆407P407和泊洛沙姆188P188。[0009]进一步地，以其总重为基准，包括以下质量百分比的各组分：苯甲酸利扎曲普坦2.2-2.6%，原位凝胶材料70-75%，吸收促进剂0.10-1.0%，防腐剂0.01-0.03%，渗透压调节剂0.9-5.0%，余量为水。[0010]进一步地，泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的质量比为20:1-34407和P188的质量比是通过测定胶凝温度来确定的，优选地，P407和P188的质量比为20:2。[0011]进一步地，吸收促进剂为壳聚糖、羧甲基壳聚糖、丙二醇、羟丙基-β-环糊精、去氧胆酸钠和牛磺胆酸钠中的一种或几种。吸收促进剂的选择是通过大鼠在体鼻腔灌流试验筛选出的，其浓度范围是通过测定原位凝胶的胶凝温度、黏度、粒径分布、喷射角度和每喷主药含量来确定，优选为〇.10%羧甲基壳聚糖（以鼻喷剂的质量分数计）。[0012]进一步地，防腐剂为苯扎溴铵、苯乙醇和EDTA中的一种或几种。优选为0.02%苯扎溴铵（以鼻喷剂的质量分数计）。[0013]进一步地，渗透压调节剂为葡萄糖和氯化钠中的一种或二种。优选为5%葡萄糖以鼻喷剂的质量分数计）。[00Μ]进一步地，以其总重为基准，包括以下质量百分比的各组分：苯甲酸利扎曲普坦2.2-2.6%，原位凝胶材料70-75%，羧甲基壳聚糖0.10-0.20%，苯扎溴铵0.01-0.03%，葡萄糖4-5%，余量为水。[0015]进一步地，其制备方法包括以下步骤：[0016]将原位凝胶材料溶于水中，得到澄清透明的溶液;然后向其中依次加入苯甲酸利扎曲普坦、吸收促进剂、防腐剂和渗透压调节剂的水溶液，混匀后得到苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂。[0017]进一步地，鼻喷剂的pH值为6.6-7.0，胶凝温度为32-34°C。优选地，鼻喷剂的pH值为6.8,胶凝温度为33.4°C。[0018]进一步地，本发明的苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂的保存温度为4°C。在不同温度下，鼻喷剂的黏度不同，分别为30mP·s15°C，86mP·s20°C，121mP·s25°C，150mP·s28。〇，155mP·s30。〇和327mP·s32。〇。[0019]本发明的鼻喷剂，给药时，保持自然头位不必抬头），用右手将鼻喷剂的喷头放进一侧鼻孔，喷头方向朝向该侧鼻腔的外侧，保持瓶子基本竖直，不要过度倾斜，轻轻地用鼻吸气，同时用右手指揿压小瓶，喷出1喷药液。给药方便、起效迅速，特别适合儿童和老年人使用[0020]进一步地，苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂的每喷主药含量为标示量的98-102%〇[0021]进一步地，本发明的苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂的评价方法如下：[0022]1采用Calu-3细胞作为细胞模型进行不同浓度RZT和不同吸收促进剂的细胞毒性试验和细胞渗透试验。[0023]2采用Wistar大鼠进行药物代谢动力学和脑组织分布试验比较药动学参数和药物在脑组织的分布，通过口服溶液给药、鼻腔溶液给药和鼻腔原位凝胶溶液给药，测定在不同时间点的血药浓度，计算药动学参数达峰时间（Tmax、药峰浓度Cmax和药时曲线下面积AUC;另外，在规定时间点将脑组织取出进行处理后，测定药物在脑部的含量。[0024]3采用Wistar大鼠进行鼻腔黏膜毒性试验，通过大鼠连续7天鼻腔给药，于第8天取鼻中隔黏膜进行组织切片，以考察RZT原位凝胶对鼻腔黏膜的安全性。[0025]借由上述方案，本发明至少具有以下优点：[0026]1采用本发明的RZT原位凝胶鼻喷剂，胶凝温度约为33.4°C，在人鼻腔正常温度32〜35°C范围内，给药时为自由流动的的液体，鼻腔给药后逐渐形成凝胶，缓慢释放药物。[0027]2采用本发明制得的RZT原位凝胶溶液鼻腔给药与口服溶液给药相比，给药方便，达峰时间（Tmax短，药峰浓度Cmax和药时曲线下面积AUC大，相对生物利用度高;与鼻腔溶液给药相比，也具有较高的Cmax、AUC和相对生物利用度。[0028]3采用本发明制得的RZT原位凝胶鼻喷剂给药方便，尤其适合老人及儿童使用，可显著提高患者用药顺应性。[0029]4本发明公开的RZT原位凝胶鼻喷剂的制备方法工艺简单，制备条件可控，有利于工业化生产。[0030]上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，并可依照说明书的内容予以实施，以下以本发明的较佳实施例并配合附图详细说明如后。附图说明[0031]图1是含有不同吸收促进剂的RZT吸收曲线图；[0032]图2是空白凝胶中P188的含量与胶凝温度关系曲线图；[0033]图3是不同浓度的RZT对Calu-3细胞的毒性测试结果；[0034]图4是不同浓度的RZT透过Calu-3细胞的累计量与时间的曲线图；[0035]图5是含不同吸收促进剂的RZT透过Calu-3细胞的累计量与时间的曲线；[0036]图6是经口服溶液、鼻腔溶液和鼻腔凝胶溶液给药后的血浆药物浓度-时间曲线图；[0037]图7是经口服溶液、鼻腔溶液和鼻腔凝胶溶液给药后的脑组织中药物浓度-时间曲线图；[0038]图8是不同实验组的大鼠经鼻腔给药后鼻中隔黏膜组织切片的电镜照片。具体实施方式[0039]下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。[0040]实施例IRZT原位凝胶鼻喷剂[0041]本实施例提供了一种RZT原位凝胶鼻喷剂，以其总重为基准，包括以下质量百分比的各组分:苯甲酸利扎曲普坦2.4%，原位凝胶材料75%，吸收促进剂0.5%，防腐剂0.02%，渗透压调节剂5%，余量为水。[0042]其中，原位凝胶材料为P407和P188，二者质量比为20:1。吸收促进剂为壳聚糖，防腐剂为苯扎溴胺，渗透压调节剂为葡萄糖。[0043]其制备方法如下：[0044]先将P407溶于一定量的4°C蒸馏水中，溶解后加入处方量的P188,于4°C条件下放置24小时，使凝胶充分溶胀，分散均匀，得到澄明的溶液;另将吸收促进剂等原辅料溶解于一定量的室温蒸馏水中；于磁力搅拌状态下在凝胶溶液中依次加入其它溶解的原辅料，搅拌直至完全溶解。[0045]实施例2RZT原位凝胶鼻喷剂[0046]本实施例提供了一种RZT原位凝胶鼻喷剂，以其总重为基准，包括以下质量百分比的各组分:苯甲酸利扎曲普坦2.4%，原位凝胶材料70%，吸收促进剂0.1%，防腐剂0.02%，渗透压调节剂0.9%，余量为水。[0047]其中，原位凝胶材料为P407和P188,二者质量比为20:2。吸收促进剂为羧甲基壳聚糖，防腐剂为苯扎溴铵，渗透压调节剂为氯化钠。[0048]其制备方法同实施例1。[0049]实施例3RZT原位凝胶鼻喷剂[0050]本实施例提供了一种RZT原位凝胶鼻喷剂，以其总重为基准，包括以下质量百分比的各组分:苯甲酸利扎曲普坦2.4%，原位凝胶材料75%，吸收促进剂1.0%，防腐剂0.02%，渗透压调节剂5%，余量为水。[0051]其中，原位凝胶材料为P407和P188,二者质量比为20:3。吸收促进剂为羟丙基-β-环糊精，防腐剂为苯扎溴胺，渗透压调节剂为葡萄糖。[0052]其制备方法同实施例1。[0053]实施例4RZT原位凝胶鼻喷剂[0054]本实施例提供了一种RZT原位凝胶鼻喷剂，以其总重为基准，包括以下质量百分比的各组分:苯甲酸利扎曲普坦1.2%，原位凝胶材料65%，吸收促进剂2.0%，防腐剂0.01%，渗透压调节剂0.9%，余量为水。[0055]其中，原位凝胶材料为Ρ407和Ρ188,二者质量比为20:3。吸收促进剂为去氧胆酸钠和牛磺胆酸钠，防腐剂为苯乙醇和mTA，渗透压调节剂为氯化钠。[0056]实施例5RZT原位凝胶鼻喷剂[0057]本实施例提供了一种RZT原位凝胶鼻喷剂，以其总重为基准，包括以下质量百分比的各组分:苯甲酸利扎曲普坦3.6%，原位凝胶材料80%，吸收促进剂0.5%，防腐剂0.05%，渗透压调节剂2%，余量为水。[0058]其中，原位凝胶材料为P407和P188,二者质量比为20:1。吸收促进剂为羧甲基壳聚糖、去氧胆酸钠和牛磺胆酸钠，防腐剂为苯乙醇，渗透压调节剂为葡萄糖和氯化钠。[0059]实施例6吸收促进剂的筛选[0060]方法:选择体重200g左右的Wistar雌性大鼠，腹腔注射水合氯醛麻醉，仰卧于37°C的平板上进行手术，在颈部做切口，暴露食管和气管，气管切口后插入聚乙烯管，保证动物呼吸。用另一根聚乙烯管通过食管插至鼻腔后部，将鼻颚的通道封闭，以防止药液从鼻腔入口腔。用一根聚乙烯管同插入鼻腔后部的管子连接，管子的另一端与药液接触。将盛有药液的容器置于37°C的磁力搅拌的恒温水浴中，用电子蠕动栗使药液通过鼻腔循环，定时取样测定循环液中药物浓度，以确定药物吸收量，试验过程中药液体积基本保持不变。循环液体积为5mL，流速为2.5mL·mirT1。灌流液分别如下：[0061]用不含吸收促进剂的RZTIOyg·mL_1药液作对照，使用生理盐水配制0.5%壳聚糖溶液、0.5%羧甲基壳聚糖CMCS溶液、1.0%羟丙基-β-环糊精ΗΡ-β-CD溶液、1.0%吐温溶液和1.0%丙二醇溶液，以上使用生理盐水配制的各吸收促进剂的溶液中均含有浓度为IOyg·mL_1的RZT药液。[0062]分别在10、20、30、60、90和12011^11取样，每次取样量为20^1^同时补足生理盐水200μυ，稀释，用孔径为0.22μπι的过滤膜进行过滤，取50yL注入高效液相色谱仪，记录峰面积，根据标准曲线方程计算药物浓度。[0063]图1为上述含有0.5%壳聚糖、0.5%羧甲基壳聚糖CMCS、1.0%羟丙基-β-环糊精ΗΡ-β-CD、1.0%吐温和1.0%丙二醇的RZT灌流液以及对照组在不同时间点的吸收曲线图η=4。从图中可以看出，吸收促进剂选择羧甲基壳聚糖CMCS时，药物吸收效果最好。[0064]实施例7空白凝胶的制备[0065]方法:将处方量的泊洛沙姆407Ρ407溶于一定量的4°C的蒸馏水中，溶解后加入处方量的泊洛沙姆188P188，于4°C条件下放置24小时，使凝胶充分溶胀分散均匀得到澄明的溶液，然后在磁力搅拌下加入处方量的葡萄糖和苯扎溴铵，作为空白凝胶，测定胶凝温度。处方组成如表1所示：[0066]表1空白凝胶的组成[0067][0068]*代表土SD。[0069]图2为空白凝胶中P188的含量与胶凝温度关系曲线图，当P407与P188的比例为20:2时P88含量为2.0%，胶凝温度为34.1±0.TC，符合鼻腔温度条件。[0070]实施例8细胞毒性试验[0071]1细胞培养:细胞培养在培养皿中，于37°C、5%⑶2、相对湿度90%的环境内培养，以高糖培养基DMEM为培养液，加10%胎牛血清FBS、1%链霉素-青霉素。培养液隔天更换一次。倒置显微镜下观察细胞的生长情况，待细胞长至70%〜80%时，用0.25%胰蛋白酶消化，按1:2的比例传代，继续培养。[0072]2方法:将Calu-3细胞浓度调至5X105cells·mL—1，接种于96孔板内进行培养，每孔加入IOOyL细胞混悬液，37°C孵育24h后弃培养液，分别加入IOOyL浓度为6.25，12.5，25,50，100,200,400,800，1000yg·mL_1的RZT溶液，分别在孵育24h和48h后，每孔加入5mg·mL_1的MTT溶液IOyL，置37°C、5%CO2培养箱中孵育4h，弃去上清液，每孔加入IOOyLDMSO，将96孔板置摇床低速振荡lOmin，随后用酶标仪在波长490nm处测㈤值。[0073]根据下列公式计算细胞存活率：[0074]细胞存活率％=0D药物-OD空白）八㈤对照-OD空白）X100%[0075]图3为不同浓度的RZT对Calu-3细胞的毒性，浓度在6.25〜800yg·mL_1范围内的RZT对细胞是安全的。[0076]实施例9细胞渗透性实验[0077]方法：将对数期的细胞消化，细胞计数为5XIO5ceIls·ml1，将细胞接种于Transwell®'plates悬挂式细胞培养小室，具体方法为:上层AP侧apicalsurface加0·5mL细胞混悬液，下层BL侧basolateralchamber加1.5mL培养基。接种2d后将AP侧的培养液吸走，BL侧加0.8mL培养液，让细胞与空气接触，BL侧的的培养液第一周每2天换一次，1周后每天换液。加药前，吸走BL层的培养液，用37°C、pH7.4的HBSS液将Calu-3单层细胞荡洗两遍，洗去单层表面的杂质，然后测定跨上皮细胞膜电阻TEER，以确保单层膜生长完整，符合实验要求。[0078]然后在AP侧加入供试品溶液0.5mL，同时在BL侧加入1.5mL空白HBSS作为接收池，将培养板置于微型振荡器上，轻微振荡，分别于〇，10，20，30，60，90，120min在BL侧取样0.ImU同时补充等体积的空白HBSS。供试品溶液分别为50、100、200yg·mL_1的RZT溶液以及含有不同吸收促进剂的RZT溶液，吸收促进剂分别为壳聚糖、羧甲基壳聚糖CMCS、羟丙基-β-环糊精ΗΡ-β-CD、吐温80和丙二醇。另外，实验结束后，从AP侧取样0.ImL，将取出的样品稀释5倍，过滤0.22μπι膜，取50yL注入高效液相色谱仪，记录峰面积，计算药物浓度和累计渗透量。[0079]表观渗透系数Papp:常用来表示药物的转运情况，计算公式如下：[0080]Papp=[lAACo]dQdt，其中A，Co，Q分别表示扩散面积、药物溶液的初始浓度、药物通过细胞层的渗透量。[0081]图4为不同浓度的RZT透过CaIu-3细胞的累计量与时间的曲线图，图5为含不同吸收促进剂的RZT透过Calu-3细胞的累计量与时间的曲线，图中对照组为纯RZT溶液。从图4可看出，随着RZT浓度的增加，透过Calu-3细胞的累计量增加。[0082]实施例10药动学和组织分布研究[0083]采用口服给药、鼻腔溶液给药、鼻腔凝胶给药研究药动学和组织分布，方法如下：[0084]1口服给药:实验前禁食12h，自由饮水。取雌性Wistar大鼠，不麻醉，用左手拇指和食指捏住大鼠双耳以下头颈部皮肤，中指、无名指、小指和掌心夹住大鼠背部皮肤，使头颈部拉直，鼠身和地面垂直。将灌胃器灌胃针头长6〜8cm，直径约为1.2mm，尖端呈球状）自口角插入口腔，从舌面沿上腭进入食管，给药完毕后轻轻拉出灌胃器。[0085]2鼻腔溶液、凝胶给药给药:实验前禁食12h，自由饮水。取雌性Wistar大鼠，腹腔注射10%水合氯醛麻醉剂量〇.35mL·100g’，用微量注射器前接一柔软PE管插入大鼠鼻孔约5mm，缓慢滴入40yL20yL·孔’受试药液其中，溶液给药使用的药物为RZT，凝胶给药使用的为本发明的RZT原位凝胶鼻喷剂）。[0086]3血浆取样：给药后于10，30，60，120，180，240，360min分别从眼眶静脉采血0.5mL，置于肝素化的PE管中，立即离心4°C，IOOOOr·mirr1，IOmin，分离上层血浆，将取出的血0.5mL，置于肝素化的PE管中，立即离心4°C，10000r·min_1，10min，分离上层血浆，精密量取150yL血浆至2mL具塞试管中，加入15yL氢氧化钠溶液（I.0M，涡旋混匀，再精密加入2mL二氯甲烧，渦旋2min后，离心4°C，10000r·min_1，10min，将下层有机相转移至另一试管，氮气吹干，残留物加190此流动相复溶，再加入IOyL内标溶液佐米曲坦0.5yg·mLl，混匀，涡旋Imin，过滤0.22μπι膜，取50yL注入高效液相色谱仪，记录峰面积，计算药物浓度。[0087]⑷脑部取样:给药结束后于预定时间点，大鼠断头，于冰块上迅速分离脑组织，小心去除表面血管，用生理盐水洗去表面血污，再用滤纸吸干水分，精密称重，加入一定量的生理盐水一般为器官的两倍），进行匀浆，加入〇.3mL氢氧化钠溶液1.0M，涡旋混匀，加入5mL乙酸乙酯，渦旋混勾2min，离心（4°C，10000r·min_1，10min，取出上层有机相，氮气吹干，残渣加190yL流动相复溶，再加入IOyL内标溶液佐米曲坦（0.5yg·ml1，混匀，涡旋Imin，过滤0.22μηι膜，取50yL注入高效液相色谱仪，记录峰面积，计算药物浓度。[0088]经口服溶液PO、鼻腔溶液saline和鼻腔凝胶gel溶液给药后血浆中的药动学参数见表2:[0089]表2不同给药方式后血浆中的药动学参数[0090][0091]图6为经口服溶液、鼻腔溶液和鼻腔凝胶溶液给药后的血浆药物浓度-时间曲线图；图7为经口服溶液、鼻腔溶液和鼻腔凝胶溶液给药后的脑组织中药物浓度-时间曲线图。图6-7表明，鼻腔凝胶给药后，血浆药物浓度和脑组织药物浓度下降缓慢。[0092]实施例11鼻腔黏膜毒性考察[0093]方法:采用扫描电镜法观察鼻黏膜组织。取Wistar雌性大鼠9只，随机分为阴性对照组生理盐水）、阳性对照组（1%脱氧胆酸钠和原位凝胶组，每组3只。每只大鼠给药前腹腔注射10%水合氯醛麻醉剂量〇.35mL·100g’，用微量注射器前接一柔软PE管插入大鼠鼻孔约5mm，缓慢滴入40yL20yL·孔3受试药液，每日给药一次，连续7天，第八天处死，分离鼻中隔黏膜，用生理盐水洗净血块及杂物，用10%福尔马林固定，脱水处理，制成石蜡切片，苏木素-伊红HE染色，光学显微镜下观察并拍照记录细胞形态。[0094]图8为不同实验组的大鼠经鼻腔给药后鼻中隔黏膜组织切片的电镜照片，图8的a、d、g为不同放大倍数的生理盐水组，b、e和h为1%脱氧胆酸钠（阳性对照组），c、f和i为RZT原位凝胶组。图8结果表明，阳性对照组处理鼻腔黏膜出现明显的鳞状上皮增生现象，而RZT原位凝胶组与生理盐水组未见明显的刺激性。[0095]以上所述仅是本发明的优选实施方式，并不用于限制本发明，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

权利要求：CN108324688A权利要求书11页1.一种苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂，其特征在于，以其总重为基准，包括以下质量百分比的各组分：苯甲酸利扎曲普坦1.2-3·6%，原位凝胶材料65-80%，吸收促进剂〇_〇8-2_0%，防腐剂0.01-〇.〇5%，渗透压调节剂〇.9-5%，余量为水;其中，所述原位凝胶材料为泊洛沙姆407和泊洛沙姆188。2_根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂，其特征在于，以其总重为基准，包括以下质量百分比的各组分：苯甲酸利扎曲普坦2.2-2.6%，原位凝胶^•料70-?5%，吸收促进剂0·10-1·〇%，防腐剂0.01-0.03%，渗透压调节剂〇·9-5%，余量为水。3·根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂，其特征在于.所述泊洛沙姆407和泊洛沙姆188的质量比为20:1-3。4·根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂，其特征在于:所述吸收促进剂为吐温80、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、丙二醇、羟丙基-β—环糊精、去氧胆酸钠和牛磺胆酸钠中的一种或几种。5.根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂，其特征在于.所述防腐剂为苯扎溴铵、苯乙醇和mTA中的一种或几种。6·根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂，I特征在于.所述渗透压调节剂为葡萄糖和或氯化钠。”^7.根据权利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂，其特征在于：以其总重为基准，包括以下质量百分比的各组分：苯甲酸利扎曲普坦22_2.6%，原位凝胶^才料7〇_75%，羧甲基壳聚糖〇·1-〇·2%，苯扎溴铵〇·Oi-O·〇3%，葡萄糖4_5%，余量为水。8·根据权利要求1-7中任一项所述的苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶島喷剂甘特征在于.所述鼻喷剂的PH值为6.6-7.0,胶凝温度为32-34Γ。、9·根据权利要求1-7中任一项所述的苯甲酸利扎曲普坦原位凝胶鼻喷剂，其特征在于，其制备方法包括以下步骤：'将所述原位凝胶材料溶于水中，得到澄清透明的溶液;然后向其中依次加入苯甲酸利欠，，剂、防腐剂和渗透压调节剂的水溶液，混勻后得到所述苯甲酸利扎曲普2

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