买专利卖专利找龙图腾，真高效！ 查专利查商标用IPTOP,全免费！专利年费监控用IP管家,真方便！

申请/专利权人：浙江尖峰药业有限公司

摘要：本发明涉及医药化学合成技术领域，具体公开了一种阿维巴坦钠的合成方法：以L‑焦谷氨酸为起始原料，在丙酮、有机胺的存在下滴加羧基保护剂发生酯化反应进行羧基保护，之后依序进行叔丁氧羰基保护、硫叶立德开环、苄氧胺盐酸盐缩合、脱叔丁氧羰基、合成哌啶环、构建5位手性碳、异构体拆分得到高纯度草酸盐，草酸盐经氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成季铵盐和钠离子交换反应得到阿维巴坦钠；其中，羧基保护剂为苯环上同时含有特定给电子取代基和特定吸电子取代基的氯化苄，构建5位手性碳时以硼氢化双三苯膦铜作为还原剂。本发明构建5位手性碳时能显著提高反应的选择性并减少副反应，使得主异构体的收率大幅度提高。

主权项：1.一种阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于：包括如下操作步骤：S1、L-焦谷氨酸在丙酮、有机胺的存在下滴加羧基保护剂，边加热、边搅拌于63-68℃下反应，当所述羧基保护剂的残留量不足2%时，旋蒸除去丙酮，并以水-二氯甲烷的混合溶剂清洗，收集有机相并进行萃取；S2、将上一步所得的萃取相与有机胺、4-二甲氨基吡啶混合均匀，之后滴加至0℃的二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液中，滴加完成后将混合物边加热、边搅拌于24±2℃下反应，当所述二氯甲烷相中的有效物质残留量不足2%时，加入浓度不超过1molL的盐酸溶液，搅拌分层后收集二氯甲烷相，再采用浓度不超过1molL的盐酸溶液洗涤二氯甲烷相，旋蒸除去二氯甲烷，加入乙酸乙酯-正己烷的混合溶剂并降温进行析晶、抽滤、烘干，得到白色固体；S3、将所述白色固体依序进行硫叶立德开环、苄氧胺盐酸盐缩合、脱叔丁氧羰基、合成哌啶环、构建5位手性碳、异构体拆分得到高纯度草酸盐，所述草酸盐经氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成季铵盐和钠离子交换反应得到阿维巴坦钠；其中，S1中的羧基保护剂为苯环上同时含有给电子取代基和吸电子取代基的氯化苄，所述给电子取代基为烷基、烷氧基、硅烷基中的一种；所述吸电子取代基为硝基、卤代基、三卤代烷基中的一种；S3中构建5位手性碳时，以硼氢化双三苯膦铜作为还原剂；构建5位手性碳的具体操作为：-5℃下，向上一步所得的产物作为原料，并向其中滴加质量分数98%的浓硫酸，保持-5℃下滴加硼氢化双三苯膦铜的乙酸乙酯溶液，滴加结束后搅拌反应，至原料的残留量不足2%；加水淬灭反应，加入氨水将体系pH值调至8-10，搅拌、静置分层后收集乙酸乙酯相；40-45℃下，向所述乙酸乙酯相中滴加二水草酸的水-乙醇溶液，加入异丙醇，搅拌后抽滤、洗涤、干燥，即得；二水草酸与所述原料的摩尔比为2-2.5:1，硼氢化双三苯膦铜与所述原料的摩尔比为1.1-1.4:1。

全文数据：

权利要求：

百度查询： 浙江尖峰药业有限公司 一种阿维巴坦钠的合成方法