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申请/专利权人：拜耳公司

摘要：本发明涉及α2‑肾上腺素受体亚型Cα‑2C拮抗剂，特别是式I的3‑取代的1‑2,3‑二氢苯并[1,4]二噁英‑2‑基甲基氮杂环，其用于治疗和或预防睡眠相关的呼吸障碍，优选阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的方法中。

主权项：1.式I的化合物或其药学上可接受的盐或酯， 其中X为CR5R6或CR7R8；Z为-[CR42]n-或单键；R1在每次出现时独立地为羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基、苯基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C＝O-、CN、NO2、NH2、单或二C1-C6烷基氨基或羧基；R2在每次出现时独立地为H或C1-C6烷基；R3在每次出现时独立地为H或C1-C6烷基；R4在每次出现时独立地为H、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、羟基C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基-C＝O-、C1-C6烷氧基-C＝O-、羟基C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基；或R4和R4两者都与相同的碳环原子连接，并与它们所连接的碳环原子一起形成-C＝O-基团；R5为H或羟基；或R4和R5与相邻的碳环原子连接，并在它们所连接的碳环原子之间形成键；R6为未取代的或被1或2个取代基R9取代的苯基；R7为C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-C＝O-；R8为羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、羟基C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、苯基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基-C＝O-、C1-C6烷氧基-C＝O-、C1-C6烷氧基-C＝O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-C＝O-O-、C1-C6烷基-C＝O-O-C1-C6烷基、羟基-C＝O-C1-C6烷氧基、羟基-C＝O-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C＝O-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基-S-C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-S-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C＝O-S-C1-C6烷基C1-C6烷氧基-C＝-O-C1-C6烷基-S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-S-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-S-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-S-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基-O＝S＝O-C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-O＝S＝O-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-O＝S＝O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O＝S＝O-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-O＝S＝O-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-O＝S＝O-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-O＝S＝O-C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-O-O＝S＝O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O＝S＝O-O-C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-O＝S＝O-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O＝S＝O-NR10-C1-C6烷基、羟基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、CN、NO2、R102N-、R102N-C1-C6烷基、R102N-C＝O-、R102N-C＝O-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、R102N-C＝O-C1-C6烷基-S-C1-C6烷基、R102N-C＝O-C1-C6烷基-O＝S＝O-C1-C6烷基、羧基、R11-O＝S＝O-、R11-O＝S＝O-O-或C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基；或R4和R8与相邻的碳环原子连接，并与它们所连接的碳环原子一起形成稠合苯环，其中所述苯环是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地为羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基-C＝O-或C1-C6烷氧基-C＝O-；或R4和R8与相邻的碳环原子连接，并与它们所连接的碳环原子一起形成稠合的5元或6元饱和的或不饱和的碳环或者稠合的5元或6元饱和的或不饱和的包含1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述碳环或杂环是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地为羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、卤代C,-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基-C＝O-、C1-C6烷氧基-C＝O-或氧代；或R7和R8与它们所连接的碳环原子一起形成5元或6元饱和的碳环或者5元或6元饱和的包含1或2个选自N、O和S的杂原子的杂环，其中所述碳环或杂环是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地为羟基、C1-C6烷基或氧代；R9在每次出现时独立地为羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C2-C6烯基、羟基C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、苯基C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C2-C6烯氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基-C＝O-、C1-C6烷氧基-C＝O-、C1-C6烷氧基-C＝O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-C＝O-O-、C1-C6烷基-C＝O-O-C1-C6烷基、羟基-C＝O-C1-C6烷氧基、羟基-C＝O-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C＝O-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基-S-C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-S-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C＝O-S-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C＝O-C1-C6烷基-S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-S-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-S-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-S-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基-O＝S＝O-C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-O＝S＝O-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-O＝S＝O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O＝S＝O-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-O＝S＝O-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基-O＝S＝O-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基-O-O＝S＝O-C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-O-O＝S＝O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O＝S＝O-O-C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基-O＝S＝O-O-C1-C6烷基、C1-C6烷基-O＝S＝O-NR10-C1-C6烷基、羟基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基C1-C6烷基、CN、NO2、R102N-、R102N-C1-C6烷基、R102N-C＝O-、R102N-C＝O-C1-C6烷氧基C1-C6烷基、R102N-C＝O-C1-C6烷基-S-C1-C6烷基、R102N-C＝O-C1-C6烷基-O＝S＝O-C1-C6烷基、羧基、R11-O＝S＝O-或R11-O＝S＝O-O-；或R9和R9与相邻的碳环原子连接，并与它们所连接的碳环原子一起形成稠合苯环、稠合的5元或6元不饱和的碳环或者稠合的5元或6元不饱和的包含1或2个选自O和S的杂原子的杂环，其中所述苯基、碳环或杂环是未取代的或被1或2个取代基取代，所述取代基各自独立地为羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷基-C＝O-或C1-C6烷氧基-C＝O-；R10在每次出现时独立地为H、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷基-C＝O-或R11-O＝S＝O-；R11在每次出现时独立地为羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基或者单或二C1-C6烷基氨基；m为0、1或2；以及n为1或2；条件是所述化合物不是1-7-叔丁基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基-3,3-二甲基-哌啶、1-6-叔丁基-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基-3,3-二甲基-哌啶、2-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基-6,7-二甲氧基-1-甲基-1,2,3,4-四氢-异喹啉、2-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢-异喹啉、2-2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-2-基甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉或1-2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英-2-基甲基-3-3-三氟甲基-苯基-吡咯烷，其用于治疗和或预防睡眠相关的呼吸障碍、优选阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停和打鼾的方法中。

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