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申请/专利权人：沈阳药科大学

摘要：一种PPARδ激动剂福那德帕及其中间体的制备方法，属于医药合成技术领域，该方法以4‑异丙基‑2‑4‑三氟甲基苯基噻唑‑5‑甲醛1a为起始原料，通过分子内环合、亲核加成消除、Claisen‑Schmidt缩合、还原、O‑烃化、酯水解制得高收率、高纯度的福那德帕式化合物；本发明所用的原料及试剂价格便宜，反应条件温和，操作简单，总收率高，为福那德帕的制备提供了可行的化学合成方法。

主权项：1.一种PPARδ激动剂福那德帕及其中间体的制备方法，其特征在于，该方法以4-异丙基-2-4-三氟甲基苯基噻唑-5-甲醛1a为起始原料，通过分子内环合、亲核加成消除、Claisen-Schmidt缩合、还原、O-烃化、酯水解制得高收率、高纯度的福那德帕式化合物；具体制备方法如下：合成路线一 1E-N-5-羟基-4-3-4-异丙基-2-4-三氟甲基苯基噻唑-5-基丙烯酰基-2-甲基苯基乙酰胺3a的制备；在溶剂中，碱性条件下，4-异丙基-2-4-三氟甲基苯基噻唑-5-甲醛1a与N-4-乙酰基-5-羟基-2-甲基苯基乙酰胺2a，在25-100℃发生Claisen-Schmidt缩合反应，反应完毕后，将反应液倒入水中，用10％HCl调节pH值至5-6，析出黄色固体，抽滤，滤饼干燥后，经硅胶柱色谱法二氯甲烷:甲醇V:V＝250:1分离纯化得到化合物3a；采用的溶剂为无水乙醇，采用的碱为KOH；2N-5-羟基-4-3-4-异丙基-2-4-三氟甲基苯基噻唑-5-基丙酰基-2-甲基苯基乙酰胺4a的制备；在有机溶剂中，化合物3a与氢气在钯碳催化下，在25-60℃发生还原反应得到化合物4a；所述溶剂为无水乙醇与四氢呋喃的混合溶剂，所述混合溶剂中四氢呋喃与无水乙醇的体积比为1:1-5:1；所述钯碳催化剂的当量为0.5-2当量；3N-5-羟基-4-1-羟基亚氨基-3-4-异丙基-2-4三氟甲基苯基噻唑-5-基丙基-2-甲基苯基乙酰胺5a的制备；将化合物4a用无水乙醇溶解，依次加入NaOH、盐酸羟胺，升温至回流反应，反应完毕后，蒸干反应溶剂，用乙酸乙酯萃取，经硅胶柱色谱法二氯甲烷:甲醇V:V＝125:1分离纯化得化合物5a；NaOH的用量为1-3当量；4N-3-2-4-异丙基-2-4-三氟甲基苯基噻唑-5-基乙基-5-甲基苯并[d]异噁唑-6-基乙酰胺6a的制备；在有机溶剂中，在60-120℃N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛存在条件下，化合物5a进行分子内环合得到化合物6a；所述溶剂选自1,4-二氧六环、乙腈、丙腈、四氢呋喃、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜；5福那德帕的制备；化合物6a经酸性条件下去除乙酰基保护基，Sandmeyer反应，O-烃化，酯水解4步反应得到福那德帕。

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