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申请/专利权人：暨南大学;广东省科学院微生物研究所(广东省微生物分析检测中心)

摘要：本发明公开了一种机器学习辅助非靶向代谢组学筛选抑制呕吐毒素合成的特征代谢物的方法。本发明从机器学习辅助非靶向代谢组学筛选生物标记物的角度出发，利用随机森林和神经网络的组合模型，克服了深度学习“黑箱”问题，在五折交叉验证中，选取平均分类准确率最高的模型，识别在分类最重要特征排序前12并重复出现四次以上的代谢物。然后通过代谢通路富集分析，锁定能够通路中的关键代谢物，缩小生物标志物范围。最后外源添加验证，筛选能够抑制呕吐毒素合成的代谢物。本发明技术可应用于食品工业、养殖业、以及临床上致病微生物及其毒素的高效识别与防控。

主权项：1.一种整合机器学习和代谢途径信息辅助非靶向代谢组学筛选抑制呕吐毒素合成的特征代谢产物的方法，其特征在于，包括以下步骤：1样本处理与非靶向代谢组学数据获取将生长至对数中期的蜡样芽孢杆菌和致呕型蜡样芽孢杆菌的菌液离心，弃上清收集菌体，菌体用PBS洗涤后，迅速用液氮淬灭代谢反应，加入冷提取液，研磨或超声破碎后，收集上清液用于UPLC-MSMS检测进行数据采集；质量控制样品是将蜡样芽孢杆菌获得的上清液和致呕型蜡样芽孢杆菌获得的上清液按等体积混合制得；2非靶向代谢组学数据的预处理获取的UPLC-MSMS数据经过解卷积、峰对齐、去冗余、标准化、归一化的步骤对原始数据进行预处理，并根据二级质谱特征离子进行代谢物的注释；应用外部数据库和本地数据库检索工具进行代谢物鉴定，选取能够同时在3个以上外部数据库中比对定性或者本地数据库中评分大于70分的代谢物进行深度学习模型的训练与生物标记物的筛选；3卷积神经网络模型的训练与差异代谢物的筛选将步骤2选取的代谢物进行随机森林和卷积神经网络组合模型的训练，该模型由随机森林算法根据所有样本的重要性得分对代谢物进行排序，然后按照排序将不同计数的代谢物引入卷积神经网络模型，用于蜡样芽孢杆菌和致呕型蜡样芽孢杆菌分类；使用五折交叉验证评估具有不同代谢物计数的卷积神经网络模型的预测准确率，选取平均分类预测准确率最高的模型；最后选取五折交叉验证中，按重要性排名前12并重复出现四次以上的代谢物作为生物标志物候选物；4代谢通路富集分析将筛选获得的生物标志物候选物进行代谢通路富集分析，锁定富集通路的关键代谢物，得到待验证的生物标志物；5外源添加验证生物标志物功能在培养基中添加一定含量的待验证生物标志物与致呕型蜡样芽孢杆菌进行培养，然后进行呕吐毒素的测定，以未添加待验证生物标志物组作为对照，最终获得能够抑制呕吐毒素合成的生物标志物。

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