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申请/专利权人：克鲁松制药公司

摘要：本发明涉及能够抑制SHP2活性的化合物。本发明进一步提供一种制备本发明化合物的方法，包含此类化合物的药物制剂，以及在管理与SHP2异常活性相关联的疾病或病症中使用此类化合物和组合物的方法。

主权项：1.一种式A1的化合物： 或其药学上可接受的盐，其中：L为O、S或不存在；X1为N或CRX1；X2为N或CRX2；Y1为N或CRY1；Y2为N或CRY2；其中X1、X2、Y1和Y2中不超过3者同时为N；R1为C6-10芳基、C3-14环烷基、5-14元杂芳基或4-14元杂环烷基，其各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、CORb1、CONRc1Rd1、COORa1、OCORb1、OCONRc1Rd1、C＝NRe1NRc1Rd1、NRc1C＝NRe1NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1CORb1、NRc1COORa1、NRc1CONRc1Rd1、NRc1SORb1、NRc1SO2Rb1、NRc1SO2NRc1Rd1、SORb1、SONRc1Rd1、SO2Rb1和SO2NRc1Rd1，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy1、卤素、CN、NO2、ORa1、SRa1、CORb1、CONRc1Rd1、COORa1、OCORb1、OCONRc1Rd1、C＝NRe1NRc1Rd1、NRc1C＝NRe1NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1CORb1、NRc1COORa1、NRc1CONRc1Rd1、NRc1SORb1、NRc1SO2Rb1、NRc1SO2NRc1Rd1、SORb1、SONRc1Rd1、SO2Rb1和SO2NRc1Rd1；R2a、R2b、R4a、R4b、R5a、R5b、R7a和R7b各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基、羟基、C3-8环烷基和C1-4烷基氨基；R3和R6各自独立地选自H、F或C1-4烷基；R8和R9各自独立地选自H、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-4卤代烷基、ORa2、SRa2、CORb2、CONRc2Rd2、COORa2、OCORb2、OCONRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2CORb2、NRc2COORa2、NRc2CONRc2Rd2、NRc2SORb2、NRc2SO2Rb2、NRc2SO2NRc2Rd2、SORb2、SONRc2Rd2、SO2Rb2和SO2NRc2Rd2，其中所述烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、CN、NO2、ORa2、SRa2、CORb2、CONRc2Rd2、COORa2、OCORb2、OCONRc2Rd2、C＝NRe2NRc2Rd2、NRc2C＝NRe2NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2CORb2、NRc2COORa2、NRc2CONRc2Rd2、NRc2SORb2、NRc2SO2Rb2、NRc2SO2NRc2Rd2、SORb2、SONRc2Rd2、SO2Rb2和SO2NRc2Rd2；其中R8和R9中的至少一者不为H；RX1、RX2、RY1和RY2各自独立地选自H、Cy2、卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、CORb3、CONRc3Rd3、COORa3、OCORb3、OCONRc3Rd3、C＝NRe3NRc3Rd3、NRc3C＝NRe3NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3CORb3、NRc3COORa3、NRc3CONRc3Rd3、NRc3SORb3、NRc3SO2Rb3、NRc3SO2NRc3Rd3、SORb3、SONRc3Rd3、SO2Rb3和SO2NRc3Rd3，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：Cy2、卤素、CN、NO2、ORa3、SRa3、CORb3、CONRc3Rd3、COORa3、OCORb3、OCONRc3Rd3、C＝NRe3NRc3Rd3、NRc3C＝NRe3NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3CORb3、NRc3COORa3、NRc3CONRc3Rd3、NRc3SORb3、NRc3SO2Rb3、NRc3SO2NRc3Rd3、SORb3、SONRc3Rd3、SO2Rb3和SO2NRc3Rd3；每个Cy1独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa1、SRa1、CORb1、CONRc1Rd1、COORa1、OCORb1、OCONRc1Rd1、C＝NRe1NRc1Rd1、NRc1C＝NRe1NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1CORb1、NRc1COORa1、NRc1CONRc1Rd1、NRc1SORb1、NRc1SO2Rb1、NRc1SO2NRc1Rd1、SORb1、SONRc1Rd1、SO2Rb1和SO2NRc1Rd1；每个Cy2独立地选自C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基和4-10元杂环烷基，其各自任选地经1、2、3或4个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基、4-10元杂环烷基-C1-4烷基、CN、NO2、ORa3、SRa3、CORb3、CONRc3Rd3、COORa3、OCORb3、OCONRc3Rd3、C＝NRe3NRc3Rd3、NRc3C＝NRe3NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3CORb3、NRc3COORa3、NRc3CONRc3Rd3、NRc3SORb3、NRc3SO2Rb3、NRc3SO2NRc3Rd3、SORb3、SONRc3Rd3、SO2Rb3和SO2NRc3Rd3；每个Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra3、Rb3、Rc3和Rd3独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中所述Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra3、Rb3、Rc3和Rd3的所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa4、SRa4、CORb4、CONRc4Rd4、COORa4、OCORb4、OCONRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4CORb4、NRc4CONRc7Rd4、NRc4COORa4、C＝NRe4NRc4Rd4、NRc4C＝NRe4NRc3Rd4、SORb4、SONRc4Rd4、SO2Rb4、NRc4SO2Rb4、NRc4SO2NRc4Rd4和SO2NRc4Rd4；或Rc1和Rd2与它们所附接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CN、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa4、SRa4、CORb4、CONRc4Rd4、COORa4、OCORb4、OCONRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4CORb4、NRc4CONRc7Rd4、NRc4COORa4、C＝NRe4NRc4Rd4、NRc4C＝NRe4NRc3Rd4、SORb4、SONRc4Rd4、SO2Rb4、NRc4SO2Rb4、NRc4SO2NRc4Rd4和SO2NRc4Rd4；或Rc3和Rd3与它们所附接的N原子一起形成4-7元杂环烷基，其任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：CN、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、ORa4、SRa4、CORb4、CONRc4Rd4、COORa4、OCORb4、OCONRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4CORb4、NRc4CONRc7Rd4、NRc4COORa4、C＝NRe4NRc4Rd4、NRc4C＝NRe4NRc3Rd4、SORb4、SONRc4Rd4、SO2Rb4、NRc4SO2Rb4、NRc4SO2NRc4Rd4和SO2NRc4Rd4；每个Ra2、Rb2、Rc2和Rd2独立地选自H和C1-4烷基；每个Ra4、Rb4、Rc4和Rd4独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C6-10芳基、C3-7环烷基、5-10元杂芳基、4-10元杂环烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-7环烷基-C1-4烷基、5-10元杂芳基-C1-4烷基和4-10元杂环烷基-C1-4烷基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基；且每个Re1、Re2、Re3和Re4独立地选自H、C1-4烷基和CN，其中任何前述杂芳基或杂环烷基包含1、2、3或4个独立地选自O、N和S的成环杂原子；且其中任何前述杂环烷基的一个或多个成环C或N原子任选地经氧代基＝O取代。

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