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申请/专利权人：新锐思生物制药股份有限公司;吉联亚科学股份有限公司

摘要：本公开提供了通过泛素蛋白酶体途径作为HPK1降解剂的双功能化合物，以及用于治疗由HPK1调节的疾病的方法。

主权项：1.具有由式I表示的结构的化合物： 或其药学上可接受的盐，其中：R1是i苯基，其被1-3个独立地选自卤素、C1-3烷基、-CONR112、-CN、-OH和C1-3烷氧基的基团任选地取代，ii具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、氧代、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，iiC3-7单环的或桥接双环的环烷基，其被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，其中所述C1-3烷基被1-3个独立地选自-OH、卤素和C1-3烷氧基的基团任选地取代，iv具有1-4个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂芳基，其中所述5-6元单环杂芳基被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代；或者vC1-6烷基，其被1-3个独立地选自卤素、C1-3烷基、-CONR112、-CN、-OH和C1-3烷氧基的基团任选地取代，R2和R3各自为H，或者R2和R3一起形成＝O；R4、R5、R6和R10各自独立地为H、卤素、C1-3烷基或C1-3烷氧基；R7为H或被1-3个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C3-7单环环烷基的基团任选地取代的C1-6烷基；R8和R9独立地为iH，iiC3-7单环环烷基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，iii具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-OH、卤素、氧代、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，ivC1-6烷基，其被1-6个独立地选自以下的基团任选地取代：a-CN，b-OH，c卤素，dC1-3烷氧基，eC3-7单环环烷基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代，以及f具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5-6元单环杂环基，其中所述5-6元单环杂环基被1-3个独立地选自-OH、卤素、氧代、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代；或者R8和R9与它们所连接的氮一起形成具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10元单环、稠合双环、桥接双环或螺环的杂环基，其中所述4-10元单环、稠合双环、桥接双环或螺环的杂环基被1-5个R12任选地取代；每个R11独立地为iH，iiC1-6烷基，其被1-6个独立地选自-CN、-OH、卤素、C1-3烷氧基和C3-7单环环烷基的基团任选地取代，iiiC3-7单环环烷基，其被1-6个独立地选自-CN、-OH、卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的基团任选地取代，其中所述C1-6烷基被1-3个独立地选自-CN、-OH、卤素和C1-3烷氧基的基团任选地取代，或者iv具有1-3个独立地选自N、O和S的杂原子的4-6元单环杂环基，其中所述4-6元单环杂环基被1-6个独立地选自-CN、-OH、卤素、氧代、C1-3烷基和C1-3烷氧基的基团任选地取代；每个R12独立地为i-CN，ii卤素，iii-OH，ivC1-6烷氧基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C3-7单环环烷基的基团任选地取代，vC1-6烷基，其被1-3个独立地选自-OH、卤素、C1-3烷氧基和C3-7单环环烷基的基团任选地取代，vi-COOH，或者vii-CONR132，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基；X为-NR11-或-O-，其中R11连同R1和它们所连接的氮一起可以形成被1-3个Rb任选地取代的4-12元杂环；L为-L1-L2-L3-L4-L5-L6-，L1、L2、L3、L4、L5和L6各自独立地为：i被1-3个Rb任选地取代的C3-12环烷基；ii被1-3个Rb任选地取代的C6-12芳基；iii被1-3个Rb任选地取代的4-12元杂环基；iv被1-3个Rb任选地取代的5-12元杂芳基；v直连键；vi被1-3个Rd任选地取代的C1-12亚烷基链；vii被1-3个Rd任选地取代的C2-12亚烯基链；viii被1-3个Rd任选地取代的C2-12亚炔基链；ix-CO-、-COO-、-O-、-NRc-、-S-、-CS-、-CS-O-、-SO2-、-SO＝N-、-SO2NH-、-CO-NRc-、-C＝N-、-O-CO-NRc-、-O-CO-O-、-CH2m-CO-或-NH-CH2m-CO-，其中m为0、1、2或3；每个Ra独立地为卤素、-CN、被1-3个Rd任选地取代的C1-3烷基、被1-3个Rd任选地取代的C3-6环烷基，或-ORc；每个Rb独立地为氢、氧代、亚氨基、亚砜亚氨基、卤素、硝基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-Rc、-CO-Rc、-COO-Rc、-CO-NRcRc、-NRcRc、-NRcCO-Rc、-NRcCOO-Rc、-NRcCONRcRc、-NRcSO2Rc、-NRcSO2NRcRc、-NRcSO2ORc、-OCORc、-OCO-NRcRc、-SiRc3、-S-Rc、-SORc、-SONHRc、-SO2Rc或-SO2NRcRc，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一个可以被1-3个Rd任选地取代；每个Rc独立地为氢或C1-6烷基；每个Rd独立地为卤素、氧代、-CN、-OH、被1-3个氟任选地取代的C1-6烷基、或C3-8环烷基、或被1-3个氟任选地取代的-O-C1-6烷基；W为-CRg-或-N-；Y为直连键、C1-4亚烷基链、-CO-、-COO-、-O-、-NRg-、-S-、-CS-、-CS-O-、-O-COO-、-CO-NRg-或-O-CO-NRg-；B环为C6-12芳基、5-12元杂芳基或4-12元杂环基，各自被1-3个Rj任选地取代；每个Rj独立地为氢、氧代、亚氨基、亚砜亚氨基、卤素、硝基、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、4-12元杂环基、-O-Rg、-CO-Rg、-COO-Rg、-CO-NRgRg、-NRgRg、-NRgCO-Rg、-NRgCOO-Rg、-NRgCONRgRg、-NRgSO2Rg、-NRgSO2NRgRg、-NRgSO2ORg、-OCORg、-OCO-NRgRg、-SiRg3、-S-Rg、-SORg、-SONHRg、-SO2Rg或-SO2NRgRg，其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-15环烷基、C1-8卤代烷基、C6-12芳基、5-12元杂芳基和4-12元杂环基中的每一个可以被1-3个Rk任选地取代；Rg为氢或C1-6烷基；以及每个Rk独立地为卤素、氧代、-CN、-OH、被1-3个氟任选地取代的C1-6烷基、或C3-8环烷基、或被1-3个氟任选地取代的-O-C1-6烷基。

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