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申请/专利权人：中国中医科学院中药研究所

摘要：本发明公开了多种强心效应成分整体PK‑PD模型的建立方法，采用血样采集和药效指标采集同步进行的造模方式，建立各单体成分单独静脉给药的PK‑PD模型，再利用整合药代动力学的原理，在预测值与合并静脉给药实测值之间建立拟合方程，建立多种强心效应成分整体PK‑PD模型，解决了通过各时间点的血药浓度预测药效的问题，以期揭示中药药效物质基础，帮助实现临床合理安全用药。

主权项：1.多种强心效应成分整体PK-PD模型的建立方法，其特征在于，采用血样采集和药效指标采集同步进行的造模方式，建立各强心效应成分单体单独静脉给药的PK-PD模型，再利用整合药代动力学的原理，在预测值与合并静脉给药实测值之间建立拟合方程，建立多种强心效应成分整体PK-PD模型；具体包括以下步骤：a.强心效应成分单体静脉给药的药动学和药效学研究：取正常大鼠n组，分别为n种强心效应成分单体给药组，构造心衰模型，采集大鼠造模时和给药后的各时间点的血液和药效学指标，测得各时间点的血药浓度；b.强心效应成分单体静脉给药的PK-PD模型的建立：分别选用n种强心效应成分单体各时间点的药效学指标减去造模时的药效学指标再与造模时药效指标的百分比作为拟合时的药效学指标即E，见公式，式中En为给药各强心效应成分单体后的各时间点的药效学指标，Em为造模时的药效学指标；将n种时间-血药浓度-效应相关参数值整理后输入药代动力学软件，调整相关参数按操作建立强心效应成分单体PK-PD模型；以软件中计算得到的两个值均较低的PK-PD模型为较优拟合结果，见公式，式中Emax为药物最大效应值，C为给药后某时刻血浆中药物浓度，EC50为达到最大效应值一半时的药物浓度；c.强心效应成分单体合并静脉给药的药动学和药效学研究：n种强心效应成分单体按比例混合静脉给药；采集大鼠给药后的各时间点的血液和药效学指标，测得各时间点的血药浓度；d.建立由单体静注给药到合并静注给药的整体PK-PD预测模型：采用药代动力学软件，计算药代动力学参数，将各个强心效应成分单体的AUC0-∞在总的AUC0-∞所占的比值为权重系数，然后与各时间点血药浓度相乘，得到各强心效应成分单体整合血药浓度，将其代入前期各强心效应成分单体建立真实的药效模型公式中，加和得到n种强心效应成分单体合并给药的整合预测药效，建立整合PK-PD模型，见公式，式中Ep为各时间点预测药效，E1max、EC150分别为第1种强心效应成分单体单独静脉给药时的Emax、EC50，C1r为合并给药后第1种强心效应成分单体整合血药浓度；E2max、EC250分别为第2种强心效应成分单体单独静脉给药时的Emax、EC50，C2r为合并给药后第2种强心效应成分单体整合血药浓度；Enmax、ECn50分别为第n种强心效应成分单体单独静脉给药时的Emax、EC50，Cnr为合并给药后第n种强心效应成分单体整合血药浓度；强心效应成分单体为杠柳毒苷、杠柳次苷、杠柳苷元；药效学指标为LVDP和LVSP；步骤b中软件中计算得到的两个值为赤池信息量准则AIC和贝叶斯信息量准则值BIC。

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