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申请/专利权人：浙江华海药业股份有限公司

摘要：一种缬沙坦的合成方法，步骤包括：合成缬沙坦甲酯化物中间体，得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；将反应混合物经过盐水或水稀释后，用第一提取溶剂提取出缬沙坦甲酯化物中间体，将含缬沙坦甲酯化物中间体的有机层加入碱进行水解，分去有机层，水层再用酸调节pH至酸性后，用第一提取溶剂提取后，浓缩部分溶剂，或是蒸干溶剂再加入新溶剂；最后结晶，过滤，烘干后得到缬沙坦。本发明提供的合成方法可从工艺源头上避免叠氮化物淬灭过程产生的高毒的N‑亚硝基二甲胺NDMA、缬沙坦杂质K及缬沙坦N‑氯代物等杂质带入缬沙坦甲酯化物中间体中，进而再带入缬沙坦原料药的可能性，从而保证缬沙坦用药的安全性。

主权项：1.一种缬沙坦的合成方法，其特征在于，所制备的缬沙坦中不含有N-亚硝基二甲胺、缬沙坦杂质K及缬沙坦N-氯代物；所述方法包括以下步骤：1合成缬沙坦甲酯化物中间体，从而得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；其中，所述步骤1包括：将缬沙坦氰基化物中间体溶解于N,N-二甲基甲酰胺中，接着加入叠氮化物及第一酸，加热搅拌进行四氮唑成环反应，合成缬沙坦甲酯化物中间体，从而得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的反应混合物；所述第一酸为Lewis酸；2将所述反应混合物用盐水或水稀释，并加入第一提取溶剂，加热提取出缬沙坦甲酯化物中间体；静置分层，分出水层后得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的第一有机层；将第一有机层至少用盐水或水洗涤一次，分出水层，得到含有缬沙坦甲酯化物中间体的第二有机层；其中，将步骤2所分出的水层合并，用淬灭剂在酸性条件下对所分出水层中的叠氮化物进行淬灭处理；3向含缬沙坦甲酯化物中间体的第二有机层中加入碱溶液，搅拌进行水解，静置分层，分出有机层后，将水层用第二酸调节pH至酸性，然后向该水层中加入第二提取溶剂提取缬沙坦化合物；静置分层，得到含有缬沙坦化合物的第三有机层；通过加入干燥剂或用蒸馏除水方式控制第三有机层中的水分含量低于目标值；当第三有机层中的溶剂被部分浓缩，或蒸干第三有机层中的溶剂再加入新溶剂后，结晶，过滤，即可得到缬沙坦粗品；所述目标值为质量分数2％；4将缬沙坦粗品加入到结晶溶剂中，加热至溶解，冷却后保温结晶，过滤，滤饼再用结晶溶剂洗涤、干燥，得到缬沙坦成品；所述的缬沙坦氰基化物中间体及缬沙坦甲酯化物中间体结构分别如下式I和式II： 所述的缬沙坦杂质K，其结构式如下： 所述的缬沙坦N-氯代物，其结构式如下：

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