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申请/专利权人：大连医科大学

摘要：本发明公开一种从中药成分中筛选sEH抑制剂的方法及应用，通过构建由1个芳香环中心、2个疏水中心及2个氢键供体共5个药效特征元素组成的药效团模型对中药成分进行虚拟筛选，再经过分子对接筛选和体外sEH活性抑制实验，首次筛选出异甘草素、金合欢素、羟基红花黄色素A、洋蓟素或槲皮万寿菊素具有sEH抑制作用，其IC50范围为13.63μM~37.81μM，Ki值范围为7.612μM~28.05μM，可应用于制备sEH抑制剂。

主权项：1.一种从中药成分中虚拟筛选sEH抑制剂的方法，其特征在于按照如下步骤进行：步骤1.基于药效团模型的虚拟筛选步骤1.1选取最佳药效团模型步骤1.1.1选取训练集及预处理选取结构多样的对sEH有抑制作用的多个小分子化合物作为训练集，用InDraw软件绘制化合物2D结构并存为mol格式，导入DS2020中进行结构优化及加氢预处理；步骤1.1.2构建初始药效团模型将经过预处理的训练集导入ConmonFeaturePharmacophoreGeneration模块，根据化合物活性设定Principal和MaxOmitFeat参数：IC50＜10nM的化合物Principal参数设为2，MaxOmitFeat参数设为0；其余化合物的Principal和MaxOmitFeat参数均设为1；通过药效团特征元素聚类分析，查询训练集共同药效团特征元素；选择氢键受体、氢键供体、疏水中心、负电荷中心和芳香环中心特征元素，采用Best模式叠合，对每个小分子产生最多255个构象用以表征小分子的构象空间，保留能量值在能量阈值20kcalmol之内的构象；经过计算，产生多个初始药效团模型；步骤1.1.3选取最佳药效团模型从BindingDatabase数据库中下载以sEH为靶标的多个阳性化合物和多个阴性化合物构成测试集，分别计算各初始药效团模型的敏感度和特异性及ROC曲线下面积，选取敏感度、特异性及AUC高的初始药效团模型作为最佳药效团模型，所述最佳药效团模型由1个芳香环中心、2个疏水中心及2个氢键供体共5个药效特征元素组成；步骤1.2基于药效团模型的虚拟筛选用LigandPharmacophoreMapping模块，MaximumOmittedFeatures参数设置为1，采用柔性匹配的方式，将最佳药效团模型与数据库快速匹配，选取匹配值大于2.0的化合物；步骤2.分子对接筛选步骤2.1选择受体及预处理从PDB数据库下载人sEH晶体结构，分辨率2.94Å，导入DS2020，选择ProteinPrepare模块，进行加氢、去水及补全氨基酸片段的预处理；步骤2.2定义活性位点展开预处理后的受体，选中原配体小分子2RU，展开DefineandEditBindingSite，选择FromCurrentSelection，根据原配体小分子定义活性位点，修改活性位点半径为10.25Å，删除2RU；步骤2.3半柔性分子对接将经过药效团模型虚拟筛选得到的化合物导入CDOCKER模块，受体选择4OCZ，每个化合物随机产生10个构象，将RMSD阈值设为0.5Å；步骤2.4非键相互作用的显示与分析在工具浏览器点击LigandInteractions程序，显示氨基酸非键相互作用；点击Show2DDiagram，生成配体-蛋白相互作用二维平面图，通过观察配体-蛋白相互作用及关键的氨基酸和基团，确定多个候选的sEH靶标化合物；步骤3.体外sEH酶活性抑制实验将所获得的多个候选的sEH靶标的化合物经过体外sEH活性抑制实验，选取浓度100μmol抑制率大于50的化合物为sEH靶标化合物。

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