买专利卖专利找龙图腾，真高效！ 查专利查商标用IPTOP,全免费！专利年费监控用IP管家,真方便！

申请/专利权人：上海威智医药科技有限公司

申请日：2009-05-26

公开（公告）日：2015-04-15

公开（公告）号：CN101899062B

专利技术分类：..硼酸的酯[2006.01]

专利摘要：本发明公开了一种通式I所示的“α-手性硼酸酯化合物”以及硼酸酯I脱去手性保护基R4和R5形成“α-手性硼酸化合物”的工艺，其中通式I“α-手性硼酸酯化合物”、“α-手性硼酸化合物”中各取代基同说明书中定义相同。本发明公开了一种通式I所示的硼酸酯化合物以及该硼酸酯化合物相对应的“硼酸化合物”，包括二肽硼酸蛋白酶抑制剂硼替佐米bortezomib的合成工艺，其特点在于应用发明所公开的工艺合成硼酸和硼酸酯化合物时路线总产率更高、成本更低、工艺条件更容易控制、产品纯度更高、副产品实现回收利用，适用于大量生产。

专利权项：一种合成通式XXVII所示的硼替佐米酸酐的工艺：所述工艺包括如下步骤：步骤1、向10升反应容器中加入异丁基硼酸428g，甲基叔丁基醚1.5kg，搅拌下加入包括644gS‑蒎烷二醇和1.5kg甲基叔丁基醚的溶液；滴加完毕后继续搅拌2小时以上TLC或GC跟踪反应，确定S‑蒎烷二醇全部反应完全；向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液200g洗涤，分液；加入200g水洗涤有机相，分液；加入200g饱和氯化钠水溶液洗涤有机相；加入200g无水硫酸钠搅拌2小时以上，过滤，得到包括S‑蒎烷二醇‑2‑甲基丙烷基‑1‑硼酸酯的母液直接用于下步反应；步骤2、步骤1所得S‑蒎烷二醇‑2‑甲基丙烷基‑1‑硼酸酯的母液加入到20升反应容器中，加入二氯甲烷1.6kg，搅拌下降温至零下60℃；控制在此温度下，向反应液滴加包括LDA 492g、正己烷2.0kg和甲基叔丁基醚1.8kg的溶液，1小时滴加完毕，反应温度控制在零下60℃继续反应1小时，得到包括硼的酸根型配合物的反应溶液，直接用于下一步反应；步骤3、反应温度控制在零下60℃，向步骤2包括硼的酸根型配合物的反应溶液加入包括氯化锌880g和四氢呋喃4.0kg的溶液，1小时滴加完；在该温度下继续搅拌0.5小时后，反应液升温至10℃，继续反应1.5小时，控制在此温度下向体系滴加10％硫酸水溶液6.0kg，滴加完毕后分液；有机相用4.0kg水洗涤，分液；有机相用5.0kg饱和氯化钠水溶液洗涤，分液；无水硫酸钠500g搅拌2小时以上，过滤得到有机相；减压旋转蒸发除去溶剂后得到1S‑S‑蒎烷二醇1‑氯‑3‑甲基丁烷基‑1‑硼酸酯980g；步骤4、将步骤3制得的1S‑S‑蒎烷二醇1‑氯‑3‑甲基丁烷基‑1‑硼酸酯980g溶解到3.0kg甲基环己烷中；控制反应温度零下20℃滴加到包括338gLiHMDS、四氢呋喃3.3kg和正己烷1.0kg的溶液中，1.0小时加完，加完后控制温度零下10℃继续搅拌1.0小时；升温到室温后，加入170g硅藻土，2.0kg甲基环己烷；减压旋转蒸发直至体系的四氢呋喃，补加3.0公斤甲基环己烷后，GC含量小于1.0％；通过硅胶过滤除去体系中的不溶固体，异丙醚3.0公斤洗涤固体，母液合并后得到包括1R‑S‑蒎烷二醇1‑双三甲基硅基胺基‑3‑甲基丁烷基‑1‑硼酸酯的溶液，直接用于步骤5；步骤5、向20升的反应容器中加入三氟乙酸900g，异丙醚4.5kg，控制温度10℃向反应体系中加入步骤4所得包括1R‑S‑蒎烷二醇1‑双三甲基硅基胺基‑3‑甲基丁烷基‑1‑硼酸酯溶液，1.0小时加完；加完后控制该温度下继续反应5.0小时以上；过滤的到白色固体，固体用1.6kg异丙醚洗涤一次，3.0kg水洗涤一次；干燥后得到白色固体1R‑S‑蒎烷二醇1‑三氟乙酸铵‑3‑甲基丁烷基‑1‑硼酸酯1120g；步骤6、向10升反应容器中加入步骤5制得的1R‑S‑蒎烷二醇1‑三氟乙酸铵‑3‑甲基丁烷基‑1‑硼酸酯303g，N‑Boc‑L‑苯丙氨酸212g，TBTU 283g，二氯甲烷3.1kg；控制温度0℃滴加二异丙基乙基胺310g，0.5小时加完，加完后继续搅拌0.5小时；TLC或者HPLC跟踪反应确认1R‑S‑蒎烷二醇1‑三氟乙酸铵‑3‑甲基丁烷基‑1‑硼酸酯转化完全；旋转蒸发除去二氯甲烷，加入乙酸乙酯1.8kg，水2.0kg洗涤一次，分液；水2.0kg再洗涤一次，分液；1％磷酸水溶液2.0kg洗涤一次，分液；2％碳酸钾水溶液2.0kg洗涤一次，分液；20％氯化钠水溶液2.0kg洗涤一次，分液；无水硫酸钠100g搅拌2.0小时以上，过滤，母液包括1S,2S,3R,5S‑蒎烷二醇N‑Boc‑L‑苯丙氨酸‑L‑亮氨硼酸酯直接用于步骤7；步骤7、步骤6所得溶液控制温度0℃，开始滴加包括150g氯化氢和650g甲基叔丁基醚溶液直至反应体系pH值1～2；之后控制温度10℃继续反应5小时以上；TLC或HPLC跟踪反应，确认1S,2S,3R,5S‑蒎烷二醇N‑Boc‑L‑苯丙氨酸‑L‑亮氨硼酸酯转换完全，向反应体系滴加正己烷1.0kg，继续搅拌2.0小时；过滤的到白色固体，正己烷500g洗涤一次，正己烷500g再洗涤一次；干燥后得白色固体1S,2S,3R,5S‑蒎烷二醇L‑苯丙氨酸‑L‑亮氨硼酸酯盐酸盐323g；步骤8、向10升反应容器中加入1S,2S,3R,5S‑蒎烷二醇L‑苯丙氨酸‑L‑亮氨硼酸酯盐酸盐269g，吡嗪‑2‑羧酸81.9g，TBTU 212g，二氯甲烷3.5kg，控制温度0℃滴加二异丙基乙基胺271g，0.5小时加完，加完后继续搅拌0.5小时；TLC或者HPLC跟踪反应确认原料1S,2S,3R,5S‑蒎烷二醇L‑苯丙氨酸‑L‑亮氨硼酸酯盐酸盐转化完全；旋转蒸发除去二氯甲烷，加入乙酸乙酯1.5kg，水1.8kg洗涤一次，分液；水1.8kg再洗涤一次，分液；1％磷酸水溶液1.8kg洗涤一次，分液；2％碳酸钾水溶液1.8kg洗涤一次，分液；20％氯化钠水溶液1.8kg洗涤一次，分液；有机相旋转蒸发除去溶剂，得到白色固体1S,2S,3R,5S‑蒎烷二醇N‑2‑吡嗪羰基‑L‑苯丙氨酸‑L‑亮氨硼酸酯311g；步骤9、向反应容器内加入步骤8得到的1S,2S,3R,5S‑蒎烷二醇N‑2‑吡嗪羰基‑L‑苯丙氨酸‑L‑亮氨硼酸酯311g，加入正庚烷1.1kg，甲醇1.3kg，异丁基硼酸98g，1摩尔每升的盐酸1.6升，室温下搅拌；8.0小时，TLC或HPLC跟踪反应，确认1S,2S,3R,5S‑蒎烷二醇N‑2‑吡嗪羰基‑L‑苯丙氨酸‑L‑亮氨硼酸酯转化完全；控制反应温度0℃继续搅拌1.0小时，过滤得到白色固体硼替佐米酸酐粗品，母液用于循环利用；控制温度40℃加入乙酸乙酯800g，加入正庚烷600g，继续搅拌2.0小时，控制温度到10℃，过滤，得到白色固体，即可。

百度查询： 上海威智医药科技有限公司 α-手性硼酸及硼酸酯的合成工艺