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摘要:本公开提供了化合物及其药学上可接受的盐,以及使用它们的方法。该化合物和方法具有作为治疗、诊断和研究工具的一系列用途。特别地,主题组合物和方法可用于减少致癌蛋白的信号传导输出。
主权项:1.一种式I的化合物: 或其药学上可接受的盐或溶剂化物,其中: 选自C5-7碳环和5至7元杂环,它们中的每一者任选地被一个或多个R11取代; 不存在或者选自C3-8碳环和3至8元杂环,它们中的每一者任选地被一个或多个R11a取代;L1选自键、C1-6亚烷基和C1-6卤代亚烷基;L2选自C5-25亚烷基、C5-25亚烯基、C5-25亚炔基、5至25元亚杂烷基和5至25元亚杂烯基,它们中的每一者任选地被一个或多个R11b取代,其中L2共价地结合到W3、W4、W5、W6或W7中的一者;或者L2是-L3-D-L4-,其中L4共价地结合到W3、W4、W5、W6或W7中的一者;L3选自C1-10亚烷基、C1-10亚烯基、C1-10亚炔基、2至10元亚杂烷基和2至10元亚杂烯基,它们中的每一者任选地被一个或多个R11b取代;D不存在或者选自C3-12碳环和3至12元杂环,它们中的每一者任选地被一个或多个R11d取代;L4选自C1-10亚烷基、C1-10亚烯基、C1-10亚炔基、2至10元亚杂烷基和2至10元亚杂烯基,它们中的每一者任选地被一个或多个R11b取代;W2选自NR2b、N、CR2、CR2R2a和CO;W3选自NR3b、N、CR3、CR3R3a和CO;W4选自NR4b、N、CR4、CR4R4a和CO;W5选自NR5b、N、CR5、CR5R5a和CO;W6选自NR6b、N、CR6、CR6R6a和CO;W7选自NR7b、N、CR7、CR7R7a和CO;W8选自NR8b、N、CR8、CR8R8a和CO;W9选自N、CR9和C;W10选自N、CR10和C;R1是任选地被一个或多个R11c取代的C1-3烷基;R2、R2a、R3a、R4a、R5a、R6a、R7a、R8和R8a各自独立地选自氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环、-OR12、-SR12、-NR12R13、-COOR12、-OCONR12R13、-NR14CONR12R13、-NR14COOR15、-NR14SO2R15、-COR15、-SOR15、-OCOR15、-CONR12R13、-COCONR12R13、-NR14COR15、-SO2R15、-SO2NR12R13、-S=O=NHNR12R13、-CH2CONR12R13、-CH2NR14COR15、-CH2SO2R15和-CH2SO2NR12R13,其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个R20取代;R3、R4、R5、R6和R7各自独立地选自与L2的键、氢、卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环、-OR12、-SR12、-NR12R13、-COOR12、-OCONR12R13、-NR14CONR12R13、-NR14COOR15、-NR14SO2R15、-COR15、-SOR15、-OCOR15、-CONR12R13、-COCONR12R13、-NR14COR15、-SO2R15、-SO2NR12R13、-S=O=NHNR12R13、-CH2CONR12R13、-CH2NR14COR15、-CH2SO2R15和-CH2SO2NR12R13,其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个R20取代;R2b和R8b各自独立地选自氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环、-OR12、-SR12、-COOR12、-OCONR12R13、-COR15、-SOR15、-OCOR15、-CONR12R13、-COCONR12R13、-SO2R15、-SO2NR12R13、-S=O=NHNR12R13、-CH2CONR12R13、-CH2NR14COR15、-CH2SO2R15和-CH2SO2NR12R13,其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个R20取代;R3b、R4b、R5b、R6b和R7b各自独立地选自与L2的键、氢、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环、-OR12、-SR12、-COOR12、-OCONR12R13、-COR15、-SOR15、-OCOR15、-CONR12R13、-COCONR12R13、-SO2R15、-SO2NR12R13、-S=O=NHNR12R13、-CH2CONR12R13、-CH2NR14COR15、-CH2SO2R15和-CH2SO2NR12R13,其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个R20取代;R9和R10各自独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、-CH2-C3-10碳环、3至10元杂环和-CH2-3至10元杂环,其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、-CH2-C3-10碳环、3至10元杂环和-CH2-3至10元杂环独立地任选地被一个、两个或三个R20取代;R11、R11a和R11d在每次出现时各自独立地选自卤素、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环、-OR12、-SR12、-NR12R13、-COOR12、-OCONR12R13、-NR14CONR12R13、-NR14COOR15、-NR14SO2R15、-COR15、-SOR15、-OCOR15、-CONR12R13、-COCONR12R13、-NR14COR15、-SO2R15、-SO2NR12R13、-S=O=NHNR12R13、-CH2CONR12R13、-CH2NR14COR15、-CH2SO2R15、-CH2SO2NR12R13、-CH2NR12SO2R13和-POR17R17a,其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个R20取代;R11b在每次出现时独立地选自卤素、氧代、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、3至10元杂环、-OR12、-SR12、-NR12R13、-COOR12、-OCONR12R13、-NR14CONR12R13、-NR14COOR15、-NR14SO2R15、-COR15、-SOR15、-OCOR15、-CONR12R13、-COCONR12R13、-NR14COR15、-SO2R15、-SO2NR12R13、-S=O=NHNR12R13、-CH2CONR12R13、-CH2NR14COR15、-CH2SO2R15、-CH2SO2NR12R13、-CH2NR12SO2R13和-POR17R17a,其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个R20取代;R11c在每次出现时独立地选自卤素、-OR12和-NR12R13;R12在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环,其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个R20取代;R13在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;或者R12和R13与它们所连接的氮原子一起形成任选地被一个、两个或三个R20取代的3至10元杂环;R14在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基和C1-6卤代烷基;R15在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环,其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个R20取代;R17和R17a在每次出现时各自独立地选自C1-6烷基和C3-6环烷基,其中C1-6烷基和C3-6环烷基任选地被一个、两个或三个R20取代;或者R17和R17a与它们所连接的磷原子一起形成3至10元杂环;R20在每次出现时独立地选自卤素、氧代、=NH、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、-CH2-C3-10碳环、3至10元杂环、-CH2-3至10元杂环、-OR21、-SR21、-NR22R23、-COOR22、-CONR22R23、-COCONR22R23、-OCONR22R23、-NR24CONR22R23、-NR24COOR25、-NR24COR25、-NR24SO2R25、-COR25、-SO2R25、-SO2NR22R23、-OCH2COOR22和-OCOR25,其中C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环、-CH2-C3-10碳环、3至10元杂环和-CH2-3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代:卤素、氧代、=NH、-CN、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-OR21、-SR21、-NR22R23、-COOR22、-CONR22R23、-COCONR22R23、-OCONR22R23、-NR24CONR22R23、-NR24COOR25、-NR24COR25、-NR24SO2R25、-COR25、-SO2R25、-SO2NR22R23和-OCOR25;R21在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环,其中C3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代:卤素和C1-6烷基;R22在每次出现时独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环,其中C3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代:卤素和C1-6烷基;R23在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基;R24在每次出现时独立地选自H和C1-6烷基;R25在每次出现时独立地选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10碳环和3至10元杂环,其中C1-6烷基、C3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个、两个或三个独立地选自以下的基团取代:卤素、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-10碳环和3至10元杂环;并且 表示单键或双键,使得满足所有化合价。
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