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摘要:本披露提供了含有6‑嘧啶‑4‑基喹啉结构的化合物,其用于选择性抑制CDK4活性的用途,以及可治疗包括癌症在内的各种疾病的、包含这些化合物的药物组合物。
主权项:1.一种具有式I的化合物: 或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其氘化的类似物、或其前药,其中:环CyA是3至8元环,所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员;所述环任选地被至少一个取代基R10取代;n是0、1、2、3、4或5;m是0或1;条件是当m=0时,该部分作为整体被H替代;R1是H、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-OR1a、-COR1a、-CO2R1a、-CONR1aR1b、-NR1aR1b、-NR1aCOR1b、-NR1aCO2R1b或-NR1aCONR1bR1c;其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基R1d取代;R1a、R1b和R1c各自独立地选自氢、-C1-8烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基R1f取代;R1d和R1f各自独立地选自氢、卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基,其中所述-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基中的每个任选地被选自由以下组成的组的至少一个取代基取代:卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-卤代C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基;R2是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-OR2a、-SO2R2a、-SO2NR2aR2b、-COR2a、-CO2R2a、-CONR2aR2b、-NR2aR2b、-NR2aCOR2b、-NR2aCO2R2b、-NR2aCONR2bR2c、或–NR2aSO2R2b;其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基R2d取代;R2a、R2b和R2c各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基R2f取代;或R2a和R2b、R2b和R2c或R2a和R2c与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环,所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员,所述环任选地被至少一个取代基R2f取代;R2d和R2f各自独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-OR2g、-SO2R2g、-SO2NR2gR2h、-COR2g、-CO2R2g、-CONR2gR2h、-NO2、-NR2gR2h、-NR2gCOR2h、-NR2gCO2R2h、-NR2gCONR2hR2i、或–NR2gSO2R2h;其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被选自由以下组成的组的至少一个取代基取代:卤素、羟基、氧代、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-卤代C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基;或两个R2d或两个R2f与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至12元环,所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员,所述环任选地被选自由以下组成的组的至少一个取代基取代:卤素、羟基、氧代、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-卤代C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基;R2g、R2h和R2i各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被选自由以下组成的组的至少一个取代基取代:卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-卤代C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基;R3A和R3B各自独立地是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基或-CN;其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基R3c取代;或R3A和R3B与它们所附接的原子一起形成酰基-C=O-或3至12元环,所述环包含独立地选自氮、氧或任选地氧化的硫的0、1或2个杂原子作为一个或多个环成员,所述环任选地被至少一个取代基R3c取代;每个R3c独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-OR3d、-SO2R3d、-SO2NR3dR3e、-COR3d、-CO2R3d、-CONR3dR3e、-NO2、-NR3dR3e、-NR3dCOR3e、-NR3dCO2R3e、-NR3dCONR3eR3f、或–NR3dSO2R3e;其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被选自由以下组成的组的至少一个取代基取代:卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-卤代C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基;R3d、R3e和R3f各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被选自由以下组成的组的至少一个取代基取代:卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-卤代C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基;R4是氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基或杂环基;其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基或杂环基中的每个任选地被至少一个取代基R4a取代;每个R4a独立地选自氢、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、氧代、-CN、-OR4b、-SO2R4b、-SO2NR4bR4c、-COR4b、-CO2R4b、-CONR4bR4c、-NO2、-NR4bR4c、-NR4bCOR4c、-NR4bCO2R4c、-NR4bCONR4cR4d或–NR4bSO2R4c;其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被选自由以下组成的组的至少一个取代基取代:卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-卤代C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基;R4b、R4c和R4d各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被选自由以下组成的组的至少一个取代基取代:卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-卤代C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基;R5、R6、R7、R8和R9各自独立地选自H、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-OR5a、-COR5a、-CO2R5a、-CONR5aR5b、-NR5aR5b、-NR5aCOR5b、-NR5aCO2R5b或-NR5aCONR5bR5c;其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基R5d取代;R5a、R5b和R5c各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基R5f取代;R5d和R5f各自独立地选自氢、卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基,其中所述-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基中的每个任选地被选自由以下组成的组的至少一个取代基取代:卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-卤代C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基;R10选自H、卤素、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-CN、-OR10a、-COR10a、-CO2R10a、-CONR10aR10b、-NR10aR10b、-NR10aCOR10b、-NR10aCO2R10b或-NR10aCONR10bR10c;其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基R10d取代;R10a、R10b和R10c各自独立地选自氢、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基,其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基中的每个任选地被至少一个取代基R10f取代;R10d和R10f各自独立地选自氢、卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基,其中所述-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基中的每个任选地被选自由以下组成的组的至少一个取代基取代:卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-卤代C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基;R11选自H、-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基;其中所述-C1-8烷基、-C2-8烯基或-C2-8炔基中的每个任选地被至少一个取代基R11a取代;R11a选自氢、卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基,其中所述-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基中的每个任选地被选自由以下组成的组的至少一个取代基取代:卤素、羟基、-C1-8烷基、-卤代C1-8烷基、-C1-8烷氧基、-卤代C1-8烷氧基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环烷基、卤代环烷基、杂环基、卤代杂环基、芳基、卤代芳基、杂芳基或卤代杂芳基。
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百度查询: 百济神州有限公司 作为周期蛋白依赖性激酶抑制剂的经取代的6-(嘧啶-4-基)喹啉化合物
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