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摘要：本发明公开了一种能协同化疗逆转肿瘤微环境的JQ1前药纳米粒子及其制备方法和应用。所述制备方法，包括如下步骤：1PEG‑PLys的合成；2JQ1前药小分子的合成；3PEG‑PLysss‑JQ1前药聚合物的合成；4前药纳米胶束的合成。本发明通过亲疏水作用可形成稳定的前药纳米粒子，经过血液循环在肿瘤处富集，被癌细胞内吞后，在还原环境下二硫键断裂释放JQ1，进一步弥补纳米药物提前泄漏的缺点，在降低毒副作用方面具有极大的优势。

主权项：1.一种能协同化疗逆转肿瘤微环境的JQ1前药纳米粒子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1PEG-PLys的合成①将LysTFA-NCA溶液滴入mPEG-NH2溶液中，混匀，于20-30℃的油浴中搅拌反应24小时以上；反应结束后，使用乙醚进行沉淀，并反复冲洗，干燥后得到PEG-PLysTFA；②将PEG-PLysTFA溶解于无水甲醇中，再加入NaOH，于20-30℃油浴条件下搅拌反应过夜；反应结束后，将含有PEG-PLys的甲醇溶液进行透析，之后干燥，得到PEG-PLys； 2JQ1前药小分子的合成①在20-30℃条件下，JQ1在含TFA的无水DCM中反应2-6h，得到JQ1-COOH；②将JQ1-COOH溶解于无水DCM中，加入DMAP、EDCI、DIEA，在0-5℃条件下活化羧基2-4h，之后加入2-羟乙基二硫化物的THF溶液，并在20-30℃条件下搅拌反应20-25h，得到JQ1-ss-OH； 3PEG-PLysss-JQ1前药聚合物的合成①将JQ1-ss-OH溶解于无水DCM中，将BTC溶液加入到反应体系中，在0-5℃条件下反应20-30min，再加入DMAP溶液，在0-5℃条件下反应1-3h后转至20-30℃条件下继续反应1-3h，得到活化羟基反应后的JQ1-ss-OH的溶液；②将PEG-PLys溶解于无水DCM和DMF的混合溶剂中，再加入DMAP溶液，加入活化羟基反应后的JQ1-ss-OH的溶液，避光25-30℃条件下反应45-50h；反应结束后，使用乙醚进行沉淀，并反复冲洗，干燥后透析，干燥后得到PEG-PLysss-JQ1前药聚合物； 其中x+y＝n；4前药纳米胶束的合成将PEG-PLysss-JQ1前药聚合物溶解于DMSO中，得到样品溶液，再将样品溶液滴入PBS溶液内，滴入样品过程中保持0-10℃和500-800rmp搅拌，待样品完全滴入后，静置20-30min，进行透析，得到纳米胶束储备液；再使用超滤管对纳米胶束样品储备液进行超滤浓缩处理，获得纳米粒子溶液NPss-JQ1；所述mPEG-NH2中PEG的分子量为5-10kDa；步骤1中，所述mPEG-NH2与LysTFA-NCA的摩尔比为1:20-30；步骤2中，所述JQ1在含TFA的无水DCM中的摩尔浓度为0.05-0.2M；所述含TFA的无水DCM中TFA的浓度为30-50％，vv；所述JQ1-COOH在无水DCM中的摩尔浓度为0.05-0.3M；所述JQ1-COOH、DMAP、EDCI与DIEA的摩尔比为1:2:2:2-1:4:4:4；所述2-羟乙基二硫化物与JQ1-COOH摩尔比为5-15：1；所述2-羟乙基二硫化物的THF溶液的浓度为0.5-1.5M；步骤3中，所述PEG-PLys的氨基与活化羟基反应后的JQ1-ss-OH溶液中羟基的摩尔比为30-10:1。

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