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作为APOL1抑制剂的4',5'-二氢螺[哌啶-4,7'-噻吩并[2,3-C]吡喃]衍生物和其使用方法 

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摘要:本公开提供了至少一种化合物、互变异构体、氘化衍生物或药学上可接受的盐,其选自式I化合物、其互变异构体、这些化合物或互变异构体的氘化衍生物和前述中任一个的药学上可接受的盐;包括其的组合物;以及使用其的方法,包含治疗APOL1介导的疾病的用途,所述APOL1介导的疾病包含胰腺癌、局灶性节段性肾小球硬化FSGS和或非糖尿病性肾病NDKD。

主权项:1.一种由以下结构式表示的化合物: 其互变异构体、所述化合物或所述互变异构体的氘化衍生物或前述中任一个的药学上可接受的盐,其中:X1选自S和-CR2a并且X2选自S和-CR2b,其中:X1和X2之一是S;当X1是S时,则X2是-CR2b;并且当X2是S时,则X1是-CR2a;R1选自以下:氢、卤素、氰基、-OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、5至8元杂环基和苯基,其中:R1的所述C1-C6烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氰基、5至8元杂环基任选地被1至3个卤素基团取代、-OH、-NH2、-NHC1-C4烷基、-NC1-C4烷基2和C1-C4烷氧基任选地被1至3个卤素基团取代;R1的所述C1-C6烷氧基任选地被1至3个独立地选自卤素的基团取代;R1的所述C3-C6环烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氰基、-OH、-NH2、-NHC1-C4烷基、-NC1-C4烷基2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C=ONH2、-C=ONHC1-C4烷基和-C=ONC1-C4烷基2;并且R1的所述苯基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氰基、-OH、-NH2、-NHC1-C4烷基、-NC1-C4烷基2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-C=ONH2、-C=ONHC1-C4烷基和-C=ONC1-C4烷基2;R2a选自以下:氢、卤素、氰基、-OH、氧代和C1-C6烷基,其中:R2a的所述C1-C6烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氰基、-OH和C1-C4烷氧基;R2b选自以下:氢、卤素、氰基、-OH、氧代和C1-C6烷基;每个R3a独立地选自以下:卤素、氰基、-OH、C1-C6烷氧基和C1-C6烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氰基和-OH;或者两个R3a一起形成氧代基团;每个R3b独立地选自C1-C2烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氰基和-OH;或者两个R3b一起形成氧代基团;R4和R5中的一个是氢并且另一个选自以下:C1-C6烷基、-C=ONH2、-C=OOC1-C4烷基、C2-C6炔基和其中:R4或R5的所述C1-C6烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氰基、-OH、-NH2、-NHC1-C4烷基、-NC1-C4烷基2、C1-C4烷氧基、-C=ONH2、-C=ONHC1-C4烷基、-C=ONC1-C4烷基2、C3-C6环烷基、5至10元杂环基、苯基和5至10元杂芳基;环A选自以下:C3-C12环烷基、3至12元杂环基、C6和C10芳基以及5至10元杂芳基,其中环A任选地被1个、2个、3个、4个或5个Ra基团取代,其中:Ra在每次出现时独立地选自以下:卤素、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烯基、C1-C6卤代烷氧基、-C=ONRhRi、-NRhRi、-NRhC=ORk、-NRhC=OORk、-NRhC=ONRiRj、-NRhS=OpRk、-ORk、-OC=ORk、-OC=OORk、-OC=ONRhRi、-[OCH2q]rOC1-C6烷基、-S=OpRk、-S=OpNRhRi、-C=OORk、C3-C12环烷基、3至12元杂环基、C6和C10芳基以及5至10元杂芳基,其中:Ra的所述C1-C6烷基、所述C1-C6烷氧基、所述C1-C6卤代烷基和所述C2-C6烯基各自任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:C6至C10芳基任选地被1至3个Rm基团取代、5至10元杂环基任选地被1至3个Rm基团取代、5至10元杂芳基任选地被1至3个Rm基团取代、氰基、-C=ORk、-C=OORk、-C=ONRhRi、-NRhRi、-NRhC=ORk、-NRhC=OORk、-NRhC=ONRiRj、-NRhS=OpRk、-ORk、-OC=ORk、-OC=OORk、-OC=ONRhRi、-S=OpRk、-S=OpNRhRi和C3-C6环烷基任选地被1至3个Rm基团取代;Ra的所述C3-C12环烷基、所述3至12元杂环基、所述C6和C10芳基以及所述5至10元杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氰基、C1-C4烷基、-C=ONRhRi、-NRhRi、-ORk和氧代,其中:Rh、Ri和Rj在每次出现时各自独立地选自以下:氢、C1-C4烷基、C6-C10芳基和C3-C6环烷基,其中:Rh、Ri和Rj中的任一个的所述C1-C4烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氰基和-OH;Rk在每次出现时独立地选自以下:氢、C1-C4烷基、5至10元杂环基以及C3-C6碳环,其中:Rk中的任一个的所述C1-C4烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氰基和-OH;Rm在每次出现时独立地选自以下:卤素、氰基、氧代、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-S=OpRk以及-ORk,其中:Rm的所述C1-C6烷基任选地被1至3个独立地选自以下的基团取代:卤素、氰基和-OH;k是选自0、1和2的整数,其中,当R3a是氧代时,k是1;m是选自0、1和2的整数,其中,当R3b是氧代时,m是1;p在每次出现时是选自1和2的整数;并且q和r在每次出现时是独立地选自1、2、3和4的整数。

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