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申请/专利权人：北京志健金瑞生物医药科技有限公司

摘要：本发明涉及药物化合物制备方法领域，具体涉及含氮多环稠环类化合物的制备方法及其中间体。本发明的制备方法可以高收率、低成本和环境友好地合成式I化合物及其中间体，为此使得式I化合物能够以工业规模生产。本发明的制备方法不使用硅胶柱层析等柱色谱分离和纯化步骤，也不采用氢气作为氢化或还原试剂，显著提高了生产效率和安全性。并且，本发明的制备方法实现了位置异构体IIIA和IIIB的高效利用，避免了弃用位置异构体IIIA对目标产物收率的不利影响。更加出人意料地，采用位置异构体IIIA的方法的总收率可达9.4％，显著高于采用位置异构体IIIB时不足4％的收率，而两种位置异构体同时应用于化合物I的制备时，收率相对于单独采用位置异构体IIIB时提高超过了3倍。

主权项：1.式I化合物的制备方法，所述制备方法包括步骤M1A：式XX化合物与Rk-CO-H反应，得到式I化合物： 其中：X1、X3相同或不同，彼此独立地选自CR1；X2为N；X4选自CR1或N；每个R1相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、CN、NH2、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基氧基；D选自H、卤素、CN、NH2、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基氧基；E选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的C1-6烷基氧基；每一个Rc相同或不同，彼此独立地选自卤素、CN、OH、氧代＝O、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-7元杂芳基、C3-6环烷基氧基、3-8元杂环基氧基；G选自无取代或任选被一个、两个或更多个Re取代的5-9元杂环基；Rk选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rg取代的下列基团：C6-10芳基、5-10元杂芳基；每一个Re相同或不同，彼此独立地选自C1-6烷基、C1-6烷基氧基；每一个Rg相同或不同，彼此独立地选自CN、OH、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷基氧基；所述制备方法还包括步骤M20：将式XIX化合物在脱去PG19的条件下反应，得到式XX化合物： PG19选自叔丁氧羰基、环丁氧基羰基、苄氧羰基、对甲氧基苄基羰基、2-联苯基-2-丙氧羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、邻苯二甲酰亚胺基、对甲苯磺酰基、三氟乙酰基、9H-芴-9-基甲氧基羰基、苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、2-三甲代甲硅烷基乙氧基羰基、金刚烷氧基羰基、甲酰基、乙酰基中的一种；所述制备方法还包括步骤M19A：将式XI化合物与式XVIII化合物反应，得到式XIX化合物： L11选自卤素、无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的下列基团：C1-6烷基磺酰基氧基、C1-6烷基苯磺酰基氧基；所述制备方法还包括步骤M11：将式X化合物与水合肼反应，得到式XI化合物： L10选自F、Cl、Br或I；所述制备方法还包括步骤M10A：将式XIII化合物与化合物R21-L13反应，得到式X化合物： L13选自无取代或被1、2、3、4、5或6个卤素取代的下列基团：C1-6烷基磺酰基氧基、C1-6烷基苯磺酰基氧基，或F、Cl、Br或I；R21选自无取代或任选被一个、两个或更多个Rc取代的C1-6烷基；所述制备方法还包括步骤M13：将式IIIB化合物在三氯氧磷的存在下反应，其中式IIIB化合物具有如下结构： PG3选自无取代或任选被1、2、3、4或5个选自C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素的取代基取代的下列基团：苄基、C1-6烷基、三C1-6烷基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、烯丙基、三苯基甲基、C1-6烷基氧基甲基、苄氧基甲基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷基羰基、苯甲酰基。

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