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申请/专利权人：上海市同仁医院

摘要：本发明提供了一种强粘附可注射型透明质酸双网络水凝胶及其制备方法，属于生物医学高分子材料领域。本发明的关键在于对透明质酸的交联方案设计，通过巯基化的透明质酸与马来酰亚胺化的聚乙二醇交联作为第一层透明质酸交联网络，通过多巴胺接枝的透明质酸自氧化交联作为第二层透明质酸交联网络，然后研究双网络透明质酸水凝胶的粘附性和物化性能以及对纤维环的修复效果。通过上述方法得到的双网络水凝胶具有很强的力学性能以及超强粘附性，可以有效填补和封堵纤维环缺损，并具有一定的促修复效果。由该双网络透明质酸制备的水凝胶纤维环封堵器生物相容性好能满足临床应用的需求。

主权项：1.一种强粘附可注射型透明质酸双网络水凝胶的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：S1.巯基化透明质酸HA-SH合成；S2.PEG交联剂MAL-PEG-MAL的合成；S3.多巴胺修饰透明质酸HA-DA的合成；S4.强粘附可注射型双网络透明质酸水凝胶的合成；所述的步骤S1包括以下步骤：将透明质酸溶于去离子水中，加入碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺，调整pH为酸性，反应1-3h后，加入盐酸半胱胺，反应36-72h后，加入二硫苏糖醇，将上述混合物在氮气保护下反应20-28h后，调整pH为酸性，透析，将溶液的pH调到中性，将其快速置于液氮中冷却，冷冻干燥得到白色泡沫状巯基化透明质酸HA-SH；所述的步骤S2包括以下步骤：1）N-甘氨酸基马来酰胺酸的合成：取甘氨酸和马来酸酐置于冰乙酸中，反应制备得到N-甘氨酸基马来酰胺酸；2）N-甘氨酸基马来酰亚胺的合成：取上述N-甘氨酸基马来酰胺酸置于甲苯中，加入三乙胺，回流，减压旋蒸制备得到固体N-甘氨酸基马来酰亚胺的三乙胺盐，溶于pH=2的溶液中，乙酸乙酯萃取，真空干燥制备得到N-甘氨酸基马来酰亚胺；3）线性PEG端基的马来酰亚胺改性：将N-甘氨酸基马来酰亚胺、N,N-二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶加入到PEG的二氯甲烷溶液中，反应后减压旋蒸除去二氯甲烷，将样品溶于异丙醇中，静置后收集固体，用异丙醇和乙醚对固体进行洗涤，真空干燥后得PEG交联剂MAL-PEG-MAL；所述的步骤S3包括以下步骤：将透明质酸HA溶解在MES缓冲溶液中，室温下搅拌至完全溶解，然后将碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺加入到上述溶液中，调节溶液的pH值为酸性，继续搅拌反应后，加入盐酸多巴胺，逐滴加入MES缓冲液，氮气保护下于室温搅拌过夜，pH值维持在弱酸性，然后将混合液在酸性去离子水中透析纯化除去未反应的盐酸多巴胺，最后冷冻干燥得白色絮状接枝产物，即为多巴胺修饰的透明质酸HA-DA，置于冰箱中保存；所述的步骤S4包括以下步骤：将上述MAL-PEG-MAL交联剂添加到HA-SH中，得到HAPEG组成的水凝胶HA-SH-MAL-PEG-MAL，然后将HA-DA溶液加入到上述水凝胶中，搅拌充分溶解后静置交联；所述的水凝胶以马来酰亚胺化的PEG交联巯基化的HA作为第一层透明质酸交联网络，以接枝多巴胺的透明质酸通过多巴胺的氧化自聚合交联透明质酸作为第二层透明质酸交联网络；所述的透明质酸HA的质均分子量范围是100000-300000gmol；所述的盐酸半胱胺和HA的摩尔比为10001-50001；所述的二硫苏糖醇和HA的摩尔比为100001-500001；所述的甘氨酸和马来酸酐的摩尔比为11-11.5；所述的三乙胺和N-甘氨酸基马来酰胺酸的摩尔比为31-11；所述的N-甘氨酸基马来酰亚胺、N,N-二环己基碳二亚胺、4-二甲氨基吡啶和PEG的摩尔比为2.53.00.10.25；所述的PEG的质均分子量范围是5000-15000gmol；所述的盐酸多巴胺和HA的摩尔比为5001-3001；所述的HA-SHMAL-PEG-MAL的质量比为11-101；所述的HA-SH-MAL-PEG-MALHA-DA的质量比为0.51-21。

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