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申请/专利权人：山东齐都药业有限公司

摘要：本发明属于药物化学的制备技术领域，具体涉及L‑苹果酸萨米多芬及其制备方法。本发明所述的L‑苹果酸萨米多芬的制备方法，包括以下工艺路线：（1）纳曲酮与酰胺类化合物在铜盐催化下反应，制备得到中间体A；（2）中间体A与吗啉基乙腈在镍催化剂催化下反应，制备得到中间体B；（3）中间体B通过水解反应制备得到中间体C；（4）中间体C通过还原开环反应制备得到中间体D；（5）中间体D与L‑苹果酸成盐制备得到L‑苹果酸萨米多芬。本发明提供的L‑苹果酸萨米多芬的制备方法，安全无污染，生产风险小，生产成本低，对环境友好；本发明所制备的L‑苹果酸萨米多芬纯度高。

主权项：1.一种L-苹果酸萨米多芬的制备方法，其特征在于：包括以下工艺路线：（1）纳曲酮与酰胺类化合物在铜盐催化下反应，具体反应步骤为：向纳曲酮中加入反应溶剂，再加入氧化剂、酰胺类化合物、铜盐催化剂，升温至70~80℃反应，TLC检测反应液，反应完毕后，反应液经后处理，得到中间体A；所述的酰胺类化合物为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲酰胺基哌啶中的一种；（2）中间体A与吗啉基乙腈在镍催化剂催化下反应，具体反应步骤为：向中间体A中加入反应溶剂，再加入吗啉基乙腈、镍催化剂、反应配体、碱，升温至120℃~150℃反应，检测反应液，反应完毕后，反应液经后处理，得到中间体B；中间体B结构式为；中间体A与镍催化剂的摩尔比为1:（0.05~0.2）；中间体A与吗啉基乙腈的摩尔比为1:（2~3）；镍催化剂为双-1,5-环辛二烯镍、氯化镍、溴化镍中的一种；反应配体为1,1'-双二苯基膦二茂铁、三环己基膦、1,2-双二环己基磷基-乙烷中的一种，碱为碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾中的一种，反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的一种；中间体A与配体的摩尔比为1:（0.1~0.4）；中间体A与碱的摩尔比为1:（1.5~3.0）；（3）中间体B通过水解反应制备得到中间体C；中间体C结构式为；（4）中间体C通过还原开环反应制备得到中间体D；中间体D结构式为；所述的还原采用的还原剂为锌粉、铁粉中的一种；中间体C与还原剂的摩尔比为1:（10.0~20.0）；（5）中间体D与L-苹果酸成盐制备得到L-苹果酸萨米多芬。

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