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申请/专利权人：成都科圣原医药科技有限公司

摘要：本发明公开了一种非唑奈坦的制备方法，属于药物化学技术领域。本发明以2‑肼基‑3‑甲基吡嗪和3‑甲基‑1，2，4‑噻二唑‑5‑羰基氯为起始物，其中氨基与酰氯基发生亲核加成反应，生成中间产物1，中间产物1在过磷酸中酰胺键发生电子重排形成含三唑结构的中间产物2，对中间产物2中的进一步加氢反应得到5，6，7，8‑四氢‑8‑甲基‑3‑3‑甲基‑1，2，4‑噻二唑‑5‑基‑1，2，4‑三唑并[4，3‑a]吡嗪，上述路线，在较温和的反应条件下以及较短的时间内实现了5，6，7，8‑四氢‑8‑甲基‑3‑3‑甲基‑1，2，4‑噻二唑‑5‑基‑1，2，4‑三唑并[4，3‑a]吡嗪的制备，产品纯度高，收率高，无剧毒试剂使用，环境更加友好，是本发明路线实施的关键步骤，也是本发明的最大亮点。5，6，7，8‑四氢‑8‑甲基‑3‑3‑甲基‑1，2，4‑噻二唑‑5‑基‑1，2，4‑三唑并[4，3‑a]吡嗪经过手性拆分后与4‑氟苯甲酰氯对接反应得到非唑奈坦。

主权项：1.一种非唑奈坦的制备方法，其特征在于：具体步骤如下所述：1将2-肼基-3-甲基吡嗪和3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-羰基氯分别溶解于相同的有机溶剂中，得到2-肼基-3-甲基吡嗪溶液和3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-羰基氯溶液，将3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-羰基氯溶液滴加到2-肼基-3-甲基吡嗪溶液中进行反应，反应结束后加入与所用有机溶剂等体积的水淬灭，分液获取有机相，在有机相中加入无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂得到浓缩液，在浓缩液中加入等体积正己烷，过滤获得滤液，再结晶得到类白色粉末为中间产物1，所述中间产物1的结构为2将步骤1得到中间产物1加入超磷酸中进行加热反应，反应结束后，降温至室温，加入与超磷酸等体积水淬灭后，在低温条件下滴加氨水调节溶液pH至8-9，采用醋酸异丙酯萃取，分液，获取有机相，过滤得到滤液，滤饼用醋酸异丙酯洗涤得到洗涤液，收集洗涤液和滤液，减压蒸馏浓缩后，用与超磷酸等体积的乙醇对醋酸异丙酯进行置换，置换3次，直至醋酸异丙酯完全去除，得到含中间产物2的溶液，所述中间产物2的结构为3在步骤2得到的中间产物2的溶液中通入氢气，并加入加氢催化剂进行加氢反应，反应结束后，降温至室温，向反应后溶液中加入活性炭，过滤得到滤液和滤渣，采用无水乙醇洗涤滤渣得到洗涤液，收集滤液和洗涤液，干燥结晶得到淡黄色粉末，为5，6，7，8-四氢-8-甲基-3-3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪；4将步骤3得到的对5，6，7，8-四氢-8-甲基-3-3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪加入二甲基甲酰胺中搅拌均匀，升温后滴加手性拆分剂进行反应，反应结束后降温至析晶，过滤，滤饼用二甲基甲酰胺淋洗，得到的滤饼即为8R-5，6，7，8-四氢-8-甲基-3-3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪；5将步骤4得到的8R-5，6，7，8-四氢-8-甲基-3-3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪溶解在有机溶剂中充分溶解，加入NaHCO3饱和溶液搅拌后，滴加4-氟苯甲酰氯，滴加完后继续进行反应，反应结束后分液有机相经水洗，干燥，过滤，滤液经过浓缩，结晶，干燥得非唑奈坦，所述非唑奈坦的结构为

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